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海洋生物碱研究进展1
那广水1 2，叶亮2，奚涛，姚子伟1
，
1.国家海洋环境监测中心，辽宁大连（116023） 2. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京（210009）
E-mail：gsna@https://www.doczj.com/doc/445398661.html,
摘 要：本文概述了2000年以来海洋生物碱在抗肿瘤、抗菌、抗病毒等方面的研究进展，着重 介绍了近几年国内外海洋生物尤其是海绵和微生物中新发现的海洋生物碱及其生物学功能。 关键词：海洋生物碱，抗肿瘤，抗菌，抗病毒 生物碱是一类生物体中一种含氮化合物，它不仅存在于植物中，而且也存在于动物、微生 物和海洋生物中，人们已经发现很多的有活性的生物碱且用于抗肿瘤、抗菌、抗病毒等方面。 在许多疾病的治疗中，生物碱类药物已经受到人们的普遍关注。近些年来，海洋药物研究日益 受到专家学者关注。海洋蕴藏着丰富的药用生物资源，海洋生物由于生活在高盐、高压、低 温、缺氧等极端环境中，长期进化过程中形成了一些结构独特而又有显著药理作用的次级代谢 产物，其在抗病毒、抗炎和抗肿瘤等方面作用显著。 海洋生物碱作为海洋生物的一种次级代谢产物，同样具有以上的生物学活性，它们有很多 可能成为抗肿瘤、抗病毒和抗菌的药物先导化合物，有良好的药用前景。
1. 抗肿瘤生物碱
抗肿瘤是海洋生物碱的一个主要研究方向，其主要来自海绵，其次是海鞘、海洋微生物 等。 Aoki S等人[1]研究一种海绵中的五环胍类生物碱 crambescidin 800对慢性骨髓瘤细胞K562的 影响，发现它在细胞周期S期发挥作用，0.15-1μmol?ml-1时增加了 K562细胞血红素的量，当治 疗24小时时有p21蛋白表达，(p21蛋白是p53蛋白诱导的WAF1基因表达产物，与肿瘤增殖细胞 核抗原结合，阻抑DNA多聚酶delta的功能，从而抑制DNA复制；p21蛋白也抑制细胞周期素/细 胞周期素依赖性激酶的底物磷酸化，阻止细胞周期从G1到S期，是一种促进细胞凋亡的蛋白)， 在48小时表达量增加，而对p27蛋白表达水平无明显影响（p27蛋白是一种细胞周期蛋白依赖性 激酶抑制蛋白，在哺乳动物有丝分裂G1期转化到S期中起着重要调节作用，在恶性肿瘤中都存 在p27的降低）。 从Kuchinoerabu-jima岛附近捕获的海绵（Neopetrosia sp）中，Oku N等人提取出来一种新 的四氢异喹啉生物碱Renieramycin J，在86nmol?ml-1对3Y1细胞作用6小时发现细胞核萎缩或消 失，同时明显抑制伪足生长，当处理12小时时细胞界限模糊，细胞开始死亡，这种现象在用放 线菌素D（RNA合成抑制剂）和放线菌酮（蛋白质合成抑制剂）处理此细胞系时也观察到。另 外，Renieramycin J对宫颈癌细胞和P338癌细胞也有细胞毒作用[2]。 Warabi K等人从日本Nagashima岛采集的海绵（Dictyodendrilla verongiformis）中分离出5种 新的生物碱dictyodendrins A-E（图1），它们在50μg?ml-1时完全抑制端粒酶活性，这时首次从 海洋生物中提取的具有抑制端粒酶活性的天然产物，因为90％的癌症病人都表现为端粒酶活性
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本课题得到国家极地科学战略研究基金（2006）的资助。 -1-
合成生物学研究进展及其风险 关正君魏伟徐靖 1合成生物学研究概况 合成生物学(synthetic biology)是在现代生物学和系统科学基础上发展起来的、融入工程学思想的多学科交叉研究领域。其包括了与人类自身和社会发展相关的研究方向和内容，为解答生命科学难题和人类可持续发展所面临的重大挑战提供了新的思路、策略和手段。2004年，合成生物学被美国麻省理工学院出版的Technology Review评为“将改变世界的十大新技术之一”。2010年12月，Nature杂志盘点出2010年12件重大科学事件，Science杂志评出的科学十大突破，合成生物学分别排名第4位和第2位。为此，世界各国纷纷制定合成生物学发展战略及规划，开展合成生物学研究，以抢占合成生物学研究和发展先机，促进了合成生物学基础研究和应用研究的快速发展。同时合成生物学的巨大应用潜力，还吸引了众多公司及企业参与到该领域的研究开发，推动着合成生物学产业化的进程。 合成生物学作为后基因组时代生命科学研究的新兴领域，其研究既是生命科学和生物技术在分子生物学和基因工程水平上的自然延伸，又是在系统生物学和基因组综合工程技术层次上的整合性发展。与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造不同，合成生物学旨在将工程学的思想用于生物学研究中，以设计自然界中原本不存在的生物或对现有生物进行改造，使其能够处理信息、加工化合物、制造材料、生产能源、提供食物、处理污染等，从而增进人类的健康，改善生存的环境，以应对人类社会发展所面临的严峻挑战。 作为一个新的基础科学研究领域，合成生物学综合生物化学、生物物理和生物信息技术与知识，涵盖利用基因和基因组的基本要素及其组合，设计、改造、重建或制造生物分子、生物体部、生物反应系统、代谢途径与过程，乃至整个生物活动的细胞和生物个体。合成生物学使人们可以利用与物理学方法类似的模块构建和组装形成新的生命有机体，从而人工设计新的高效生命系统。中科院《2013年高技术发展报告》指出，DNA测序技术、DNA合成技术和计算机建模是支撑合成生物学发展的关键技术。近年来，大量物种的全基因组测序，为合成生物学家构建功能组件的底盘生物体系提供了丰富的遗传信息。快速、廉价的测序技术也促进了新的系统和物种的识别和解析。 2 合成生物学应用研究进展 2.1 合成生物学在医药工业领域的应用 2.1.1 天然药物合成生物学 天然药物合成生物学是在基因组学研究的基础上，对天然药物生物合成相关元器件进行发掘和表征，借助工程学原理对其进行设计和标准化，通过在底盘细胞中装配与集成，重建生物合成途径和代谢网络，从而实现药用活性成分定向、高效的异源合成，以解决天然药物
石松类生物碱成分研究的新进展＊ 陈业高刘怡君蒋金和刘波 【摘要】摘要:石松生物碱结构多变且具有复杂的多环骨架,该类生物碱奇特的多环结构使其成为化学和生物合成研究的热点之一。我国科学家从民间草药蛇足石杉中分得具有强效、低毒、高选择性抑制乙酰胆碱酯酶活性的石杉碱甲,引起世界各国科学家的广泛注意。最近的关于石松生物碱的综述是由M a和Gang于2004年报道的,文章对1994到2004年间石松生物碱的研究进行了概括。其后又有从17种石松类植物中分离到84个新的石松生物碱报道,其中16个是骨架新颖的新生物碱。由此,文章对这些新生物碱的结构分类和生物活性进行了综述。 【期刊名称】云南师范大学学报（自然科学版） 【年(卷),期】2010(030)006 【总页数】13 【关键词】关键词:石松;生物碱;结构分类;生物活性;石杉碱甲 石松类生物碱(Lycopodium alkaloids)是从蕨类植物石松(Lycopodium japonicum)和其近缘植物中分得的结构类似,具有相同生源的一类结构奇特且骨架变化多样的生物碱[1-3]。石松类植物主要是石松科(Lycopodiaceae)和石杉科(Huperziaceae)的蕨类植物。其中,石松科植物共9属,全球广布,我国有6属,为石松属(Lycopod ium)、小石松属(Lycopodiella)、拟小石松属(Pseudo lycopodiella)、垂穗石松属(Palhinhaea)、扁枝石松属(Diphasiastrum)和藤石松属(Lycopodiastrum);石杉科植物共2属,为石杉属(Huperzia)和马尾杉属(Ph legmariurus),广布于热带和亚热带,在我国主产西南、华南、东北、西北和华东
生物碱是一类含氮有机化合物，广泛存在于毛茛科、芸香科、豆科等科植物的根、果中。它们能引起摄食者轻微的肝损伤，但中毒的第一反应是恶心、腹痛、腹泻甚至腹水，连续食用生物碱食品2周甚至2年才有可能出现死亡。由于生物碱大都具有苦涩性，容易使动物产生拒食，所以引起人体生物碱中毒的主要食物源有：①谷物等农作物被含生物碱的杂草污染，进入面粉及相关食品中；②食用含生物碱植物的动物所产的奶和蜂蜜等食品；③特殊食疗食品、个别调味料和特殊提取物饮料等[1-2]。一些嗜好植物（如咖啡、可可、烟草、槟榔、茶、罂粟等）含有咖啡碱、可可碱、尼古丁等生物碱成分。大多数辛香料也含生物碱成分（如辣椒中的辣椒碱），有毒植物则有不少种类含有有毒生物碱[3]。 1生物碱对人体的生理学作用 生物碱对机体的作用具有特异性，且与摄入量有关。适量对人体具有止痛、欣快、催眠等功效，过量或反复摄入，将导致成瘾。毒品就是一大类特殊生物碱品种[4-9]。 2食品中常见生物碱及其利用价值 2.1罂粟壳中的阿片生物碱 许多食品中都包含对人体有害的有毒生物碱，对这些生物碱的分析将有助于防止生物碱滥用或中毒[10]。罂粟壳中含有大量吗啡碱，易成瘾，不宜常服[11]。近年来，发现有不少在食品中违法添加罂粟壳，损害消费者健康的案例。通过测定食品中阿片生物碱，可判断是否掺入罂粟壳，其测定方法主要有薄层扫描法、高效液相法、快速ELISA检测法、气相色谱法等[12-17]。 2.2番茄中的生物碱 番茄中青果生物碱含量较高，具有抑菌抑虫、抗炎、降低胆固醇、调节机体免疫功能等作用。作为天然食品防腐剂具有良好开发前景[18]。 2.3绿茶中的生物碱 茶叶中咖啡碱含量较高，在一定浓度范围内，对人体具有强心、利尿、解毒等作用。可取代部分添加剂和药物，有巨大开发潜力[19-20]。茶梗和纤维废料作为燃料使用没有经济价值，但是在特定条件下提取咖啡因将带来巨大的经济效益并且环保[21]。 2.4荷叶中的生物碱 荷叶总碱具显著降血脂和降胆固醇活性，在减肥降脂产品中应用越来越广泛。研究其富集和分离方法、制定质量标准是非常必要的[22]。在离子液体中用微波辅助萃取，已从荷叶中成功提取了3种生物碱[23]。 2.5莲子心中的生物碱 莲子心含有莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱等生物碱。具有降压、抗心律失常、体外抗氧化活动、抗心律失常等药理作用[24]。 2.6槟榔中的生物碱 槟榔中主要含有的生物碱为槟榔碱、槟榔次碱、去甲基槟榔次碱等，均与鞣酸结合存在[25]。槟榔碱具有免疫抑制、肝毒性、致突变和畸形作用，在大鼠体内可能干扰某些内分泌器官[26]。2.7魔芋中的生物碱 魔芋生物碱影响昆虫生长、发育和繁殖，且有较强毒杀作用，用于绿色蔬菜生产，还可减少环境污染问题[27]。 2.8辣椒中的生物碱 辣椒碱是辣椒中引起辛辣的主要化学物质。其低纯度形式，如辣椒精、辣素等已作为添加剂广泛应用于食品工业中。与 食物中常见生物碱研究进展 吴丹1，巩江2，高昂1，曹梦晔1，陈晔丹1，赵婷1，路锋1，李易非1，倪士峰1*１．西部资源生物与现代生物技术教育部重点实验室／西北大学生命科学学院，陕西西安７１００６９； ２．西藏民族学院医学院，陕西咸阳７１２０８２ 摘要：检索大量文献基础上，对食物中常见生物碱的种类、主要活性及利用价值等方面进行了概述，为相关研究和开发提供科学资料。 关键词：生物碱；生物活性；利用价值 中图分类号：Q946.88文献标识码：A文章编号：1002-204X（2011）03-0063-02 Recent Developments of Common Alkaloids in Food WU Dan et al（Key Laboratory of Resource Biology&Biotechnology in Western China of Ministry of Education/College of Life Sciences，Northwest University，Xi’an，Shaanxi710069） Abstract Based on the vast literature retrieval，relevant materials for the research and development information on main activity and utilization value etc of common alkloids in food have were summarized，in order to provide basis information for its further development. Key words Alkaloid；Bioactivity；Use value 项目基金：西部资源生物与现代生物技术实验室教育部重点实验室基 金（KH09030）；西藏自治区科技厅重大科技专项基金（20091012）；陕西 省教育厅科学研究项目计划（2010JK862）资助。 作者简介：吴丹（1988-），女，陕西西安人，硕士研究生，研究方向：中 药生物工程。*通讯作者，博士后，副研究员，从事中药化学、中药资源 学、中药现代化与中医学研究。 收稿日期：2011-01-27 宁夏农林科技，Ningxia Journal of Agri.and Fores.Sci.&Tech.2011，52（03）：63-64，6663
苦豆子生物碱的研究进展 发表时间：2014-01-14T11:36:51.670Z 来源：《医药前沿》2013年11月第33期供稿作者：韩玉刚张浩 [导读] 此外，苦参碱还试用于治疗病毒性肝炎、病毒性心肌炎。 韩玉刚张浩（解放军第206医院临床药学科吉林通化 134000） 苦豆子（sophora alopecuroides L）是豆科槐属植物，别名苦豆根、苦甘草、西豆根、苦豆草、欧苦参等，我国西北省区及中亚细亚一带均有分布。药用根、根茎、全草及种子，味苦性寒，有清热解毒、祛风燥热、止痛杀虫等作用。近年来的研究发现，其还有抗癌、抗炎、抗菌的作用。关于化学成分的研究的研究已有报道，为了更好的开发利用该资源，我们对其种子中生物碱成分的研究和药理作用的研究。已有报道鉴定的生物碱有氧化苦参碱（oxymatrine OMT）、氧化槐果碱（oxysophocarpine OSC）、苦参碱（matrine MT）、槐果碱（sophocarpine SC）、槐定碱（sophoridine SRI）和槐胺碱（sophoramine SA）、莱曼碱（lehmannine LEH）、苦豆碱（aloperine ALC）。现将近几年苦豆子类生物碱在抗炎方面的资料进行综述如下。 杨志伟等发现苦参总碱、苦豆总碱具有明显而独特的抗柯萨基B3组病毒（CVB3）的作用，通过对（CVB3）与各个药物在37℃作用2小时，然后测定病毒的TCID50。结果提示苦参总碱和苦豆总碱能有效的抑制CVB3繁殖，两总碱主要效应可能是直接灭活游离病毒以及进入细胞内发挥抗病毒作用。而且具有免疫调节功能。此外，苦参碱还试用于治疗病毒性肝炎、病毒性心肌炎。 李凡等的研究发现苦豆碱对多种致炎剂所引起的急性炎症和Ⅲ，Ⅳ型变态反应有显著的抑制作用。从免疫的角度对其进行研究。苦豆碱有抑制巨噬细胞产生包细胞介毒1（IL-2）的作用（p<0.01），并能直接抑制小鼠脾细胞增殖反应，同时能抑制脾细胞对豆蛋白A（CorA）诱导的T细胞增殖反应（p<0.01），对多种致炎剂诱发的动物炎症有拮抗作用。魏立民等指出氧化苦参碱对大鼠急性胰腺炎具有良好的治疗效果，其机制可能与其抑制料性细胞因素的产生有关，有学者的系列报道提出，苦参碱是一种新的有希望的眼炎药物，能够对抗晶状体蛋白诱发的家兔虹膜炎、睫状体炎，但是它不通过影响花生四烯酸链，而可能是一种全新的抗炎机制，何丽华等在临床采用苦参碱制成阴道栓剂治疗慢性宫颈炎。有效率达95.9%，治愈率为49.78%，治疗宫颈糜烂有效率为97.33%，并无腹痛、出血、感染、复发等副作用，可弥补物理治疗的不足。另外它对滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎等亦有一定的治疗作用。氧化苦参碱iv和im治疗各型湿疹皮炎，取得明显效果，有效率为84.8%，氧化苦参碱对大鼠变异性接触性皮炎具有一定的疗效。苦豆子碱片（每片重0sg，含生物碱30mg）通过临床证明可治疗细菌性痢疾、肠炎。 黄秀梅等对四种苦豆子生物碱抗炎的考察，通过用LPS刺激体外培养的小鼠腹腔巨噬细胞，使之剂理依赖性地产生肿瘤坏死因子，观察对巨噬细胞产生肿瘤坏死因子的影响。结果这四种苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱和槐果碱都能显著抑制小鼠腹腔巨噬细胞有LPS诱导产生地TNFa，并有明显地剂量反应关系，进一步证实了此类生物碱的抗炎作用与其直接抑制TNFa的分泌有关。 给大鼠灌胃苦豆碱可明显抑制组胺、PGE25-HT和角叉莱胶引起的组肿胀，苦豆碱还能抑制霉菌素引起的足肿胀，对大鼠PCA反应、Arthus反应、可逆性被动Arthus反应以及结核菌素引起的大鼠迟发型皮肤超敏反应也有显著抑制作用，并能抑制组胺引起的毛细血管通透性增加和白细胞游走于体外，对红细胞膜也有明显稳定作用。以上表明，苦豆碱抗炎与免疫抑制作用主要与其抑制白细胞游走，稳定溶酶体膜，抑制PG、组胺等炎症介质的合成释放有关。 甘乐文等的氧化苦参碱对大鼠肝纤维化的影响的研究发现苦参碱能显著减轻大鼠肝细胞变形坏死和纤维组织增生，降低升高的ALT、HA。氧化苦参碱对四氯化碳引起的小鼠肝损伤、氨基个乳糖所致小鼠肝损伤有保护作用、可抑制肝组织内炎症活动度，下调血清TNFa水平，且在大剂量治疗组抑制的效果更好，下调幅度更大。 陈伟忠等对苦参碱对大鼠试验性肝纤维化的影响研究发现降低乐血清中ALT，降低血清HA的含量。降低Hyp的含量，能显著减少大鼠肝细胞变性坏死和纤维组织增生。病理结果显示治疗肝细胞变性坏死较模型组轻，结缔组织形成减少，说明苦参碱有抗纤维化作用，推测苦参碱可能通过保护肝细胞，抑制单核-巨噬细胞、枯否细胞分泌细胞因子而达到防治肝纤维化的作用。 苦豆子生物碱在抗炎，抗过敏有着很好的疗效，特别是在肝炎，肝硬化这些疑难杂症，博尔泰力就是用苦豆子生物碱做的制剂，治疗肝炎效果显著，得开发。豆子生物碱在妇科炎症也有广阔天地。为了更好的开发中药的苦豆子，对苦豆子生物碱的药理作用考察是很重要的。特别是抗病毒方面，有待于基础研究和临床应用进一步密切合作。 参考文献 [1].杨志伟，周娅，曹秀琴等。苦豆总碱、苦参总碱体外抗柯萨B3病毒的作用，宁夏医学杂志，2002,24（12）：707-710. [2].魏立民，张兴荣，马述春等。生长抑素及氧化苦参碱治疗大鼠急性胰腺炎的试验研究。第二军医大学学报，1999,20（9）：633-635. [3].黄秀梅，李波，沈连忠等。四种苦豆子生物碱对巨噬细胞产生肿瘤坏死因子a的影响。中药药理与临床，2001,17（3）：12-14. [4].韩春雷，陈学荣，马俊江等。氧化苦参碱对大鼠变应性接触性皮炎药效学作用。北京医科大学学报，1996.28（1）：59-61. [5].何丽华，刘世连，杨丽楠等。中药苦豆子治疗宫颈糜烂75例。中国民间疗法，2000,8,（10）：32. [6].彭建华，于华等。博尔泰力治疗慢性乙型肝炎的临床疗效观察。中国城乡企业卫生，2001,6,（3）：30. [7].陈伟忠，张俊平，许青等。苦参碱对大鼠实验性肝纤维化的影响。第二军医大学学报，1996,17（5）：424-426. [8].周清荣，张园梅，申悦平等。苦参素治疗慢性乙型肝炎32例。中西医结合肝病杂志，2003,13（3）：174-176. [9].李凡，石艳春，黄红兰等。苦豆碱对小鼠免疫细胞功能的影响。白求恩医科大学学报，1997,23（6）：603-605. [10].甘乐文，王国俊，李玉莉等。氧化苦参碱对大鼠肝纤维化的影响。第二军医大学学报，1999120（7）：445-448.
第３２卷第２期２０１３年４月 中国海洋药物 ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＡＲＩＮＥ ＤＲＵＧＳ Ｖｏｌ．３２ Ｎｏ．２ Ａｐｒｉｌ，２０１３ Ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ类生物碱的研究进展△＊ 汤枝鹏，朱天骄，顾谦群，李德海＊ （海洋药物教育部重点实验室，中国海洋大学医药学院，山东青岛２６６００３） 摘 要：Ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ是由真菌生产的一类结构复杂生物碱化合物，这类化合物来源于组氨酸和色氨酸，包含由吲哚吡咯二酮哌嗪骈合而成的四环母核，吲哚环的３位有异戊烯基取代，咪唑基通过单双键与四环母核相连。此类化合物具有抗革兰氏阳性细菌和抗肿瘤活性。本文主要从化合物的发现，生物活性，生物合成途径以及化学合成这几个方面对这类化合物的研究作全面的回顾。 关键词：Ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ；次级代谢产物；真菌 中图分类号：Ｒ９３１．６ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－３４６１（２０１３）０２－０７６－０９ 真菌次级代谢产物是天然产物非常重要的来源之一，它们具有丰富的结构类型和良好的生物活性，如抗菌，免疫抑制，促进生长等，是药物先导化合物的重要来源；同时某些次级代谢产物会对人和动物的健康造成损害，被称为真菌毒素［１］。Ｒｏｑｕｅｆｏｒ－ｔｉｎｅ类生物碱都是从来源于各种环境下的真菌中分离得到的，ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ Ｃ在高浓度时具有神经毒性，是１种常见的真菌毒素。该类化合物的结构特征是包含由吲哚吡咯二酮哌嗪骈合而成的四环母核，吲哚环的３位有异戊烯基取代，咪唑基通过单键或双键与四环母核相连。其复杂的结构特征引起了化学家的广泛兴趣，对于化合物的化学合成和生物合成研究工作正在广泛开展。 １ Ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ类化合物的发现 Ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ Ｃ（１）是第一个被分离得到具有吲哚吡咯二酮哌嗪骈合而成的四环母核结构的ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ类化合物。１９７５年日本的Ｏｈｍｏｍｏ等人在１株Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉ中分离得到３个生物碱类化合物，分别命名ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ Ａ－Ｃ。其中只有ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ Ｃ的结构符合本文论述的结构类型。１９７６年法国的Ｓｃｏｔｔ等人在１株青霉中再次分到了化合物（１），并阐明了其化学结构，至此以后ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ Ｃ多次被不同的课题组重 复分离［２－５］。１９７８年Ｏｈｍｏｎｏ再次从上述真菌中分离得到了化合物（２）［６］，它是化合物（１）的３位和１２位双键被还原的产物，被认为是ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉ－ｎｅ Ｃ生物合成的前体。１９９４年Ｍｕｓｕｋ等从来源于木薯的１株Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ ｖａｒ．ｃｙ－ｃｌｏｐｉｕｍ中分离得到化合物（３），它是化合物（１）６位Ｎ的甲醛基取代物［７］。化合物（４）是Ｋｏ－ｚｌｏｖｓｋｙ等于１９９６年分离得到的，它是化合物（１）１４位Ｎ的乙基化衍生物［８］。２００３年Ｋｏｚｌｏｖｓｋｙ等从来源于俄罗斯冻土的Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ａｕｒｅｏｖｉ－ｒｅｎｓ中分离到了化合物（５），它是化合物（２）１６Ｎ的羧乙基衍生物［９］。化合物（６）是２００５年由ＢｅｎＣｌａｒｋ等人从澳大利亚土壤中的Ｇｙｍｎｏａｓｃｕｓｒｅｅｓｓｉｉ中分离得到，它是该类化合物中唯一从非青霉属的真菌中分离得到的天然产物［１０］，它是化合物（１）１７位Ｃ上发生异戊烯基化的产物。２００９年Ｄｕ等从１株深海来源的青霉属真菌Ｆ２３－２中分离得到了４个化合物（７～１０）［１１－１２］，其中１６位Ｎ上来源于乙酸甲羟戊酸途径的侧链取代以及１１ａ位的甲氧基取代都是首次报道，也是首次从深海来源样品中发现该类化合物。化合物（１１）不是天然产物，而是化合物１在酸碱作用或紫外线照射的条件下发生双键异构化生成，其双键构型是Ｚ式［１３］。 ＊△基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（２０１００１３２１２００２６）；山东省优秀中青年科学家科研奖励基金计划（ＢＳ２０１０ＨＺ０２７）； 中国海洋大学“青年英才工程”科研支持经费资助 作者简介：汤枝鹏（１９８７－），男，硕士研究生，主要从事海洋微生物活性次级代谢产物研究。 ＊通讯作者：李德海，男，副教授Ｔｅｌ．：００８６－５３２－８２０３１６１９；ｆａｘ：００８６－５３２－８２０３３０５４；Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｅｈａｉｌｉ＠ｏｕｃ．ｅｄｕ．ｃｎ 收稿日期：２０１２－０９－１８ DOI:10.13400/https://www.doczj.com/doc/445398661.html,ki.cjmd.2013.02.013
微生物药物合成生物学研究进展 武临专, 洪斌* (中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所, 卫生部抗生素生物工程重点实验室, 北京100050) 摘要: 微生物次级代谢产物结构复杂多样, 具有抗细菌、抗真菌、抗肿瘤、抗病毒和免疫抑制等多种生物活性, 是微生物药物开发的源泉。当前, 微生物药物研究面临一些挑战: 快速发现结构新颖、生物活性突出的化合物; 理性化提高产生菌的发酵效价; 以及以微生物为新宿主, 实现一些重要天然药物的工业生产。合成生物学是在系统生物学和代谢工程等基础上发展起来的一门学科。本文对合成生物学在发现微生物新次级代谢产物、提高现有微生物药物合成水平和创制微生物次级代谢产物方面的研究进展进行了阐述。 关键词: 微生物药物; 合成生物学; 次级代谢产物; 生物合成 中图分类号: Q939.9; Q81; R914.5 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2013) 02-0155-06 Synthetic biology toward microbial secondary metabolites and pharmaceuticals WU Lin-zhuan, HONG Bin* (Key Laboratory of Biotechnology of Antibiotics of Ministry of Health, Institute of Medicinal Biotechnology, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China) Abstract: Microbial secondary metabolites are one of the major sources of anti-bacterial, anti-fungal, anti- tumor, anti-virus and immunosuppressive agents for clinical use. Present challenges in microbial pharmaceutical development are the discovery of novel secondary metabolites with significant biological activities, improving the fermentation titers of industrial microbial strains, and production of natural product drugs by re-establishing their biosynthetic pathways in suitable microbial hosts. Synthetic biology, which is developed from systematic biology and metabolic engineering, provides a significant driving force for microbial pharmaceutical development. The review describes the major applications of synthetic biology in novel microbial secondary metabolite discovery, improved production of known secondary metabolites and the production of some natural drugs in genetically modified or reconstructed model microorganisms. Key words: microbial pharmaceuticals; synthetic biology; secondary metabolites; biosynthesis 来源于微生物的药物称为微生物药物(microbial medicine, microbial pharmaceuticals), 主要包括来源于微生物(特别是放线菌和真菌) 次级代谢产物的药物。 收稿日期: 2012-09-25; 修回日期: 2012-11-01. 基金项目: 国家“重大新药创制”科技重大专项资助项目(2012ZX09301002-001-016); 国家自然科学基金资助项目 (31170042, 81172964). *通讯作者 Tel: 86-10-63028003, E-mail: binhong69@https://www.doczj.com/doc/445398661.html,, hongbin@https://www.doczj.com/doc/445398661.html, 微生物药物例如抗生素, 在控制感染、免疫调节和治疗癌症等方面发挥了重要作用。目前, 已经从放线菌和真菌中发现了2万多种具有生物活性的次级代谢产物, 其中百余种成为微生物药物。随着对放线菌和真菌的持续开发利用, 直接从放线菌和真菌研制微生物新药难度越来越大, 主要原因在于: ①化合物排重难度很大(从微生物已经发现了25 000多种化合物); ②新微生物资源的分离培养工作没有突破性进展, 获得大量的、具有产生新次级代谢产物能 ·专题报道·
荷叶生物碱药理作用的研究进展 肖桂青,卢向阳,田 云,易 克,莫 瑾,谭 洁 (湖南农业大学生化与发酵工程实验室,湖南长沙 410128) 摘 要:概述了荷叶中生物碱的化学成分及其降脂减肥、抑菌、抗病毒等药理活性的研究进展,以期为荷叶生物碱功能成分的合理开发与利用提供参考。 关键词:荷叶;生物碱;化学成分;药理活性 中图分类号:S682.321 文献标识码:A 文章编号:1006-060X(2006)02-0080-02 R esarch on Chemical Components and the Pharmacological Activities in Alkaloids From Lotus Leaf XI AO Gui-Qing,LU X iang-,TI AN Y un,Y I K e,MO Jia,T AN Jie (Laboratory o f Biochemistry&Fermentation Engineering,H NAU,Changsha410128,PRC) Abstract:Alkaloids is one of the m ost important active components of lotus leaf.The research advance of alkaloids extracted from lotus leaf is summarized in this paper:including the chemical components and pharmacological activities such as improving blood lipid dis order,anti-obesity,antimicrobial and antiviral effect and s o on for comprehensive utilization. K ey w ords:lotus leaf;alkaloids;chemical components;pharmacological activities 荷叶(Nelumbo nucifera)系睡莲科莲属植物莲Nelumbo nucifera G aertn的干燥叶[1],主产于湖南、湖北、浙江、江苏等地[2]。传统医学认为荷叶性味苦寒,具有清暑利湿、升发清阳、清心去热、止血利水的活性。2002年3月,中华人民共和国卫生部卫法监发(2002)第51号文件中,荷叶被列为“既是食品又是药品”的物品名单中,其在食用及药用两方面均有较广泛的应用[3]。因荷叶使用价值大且来源广泛,近年来人们加大了其活性成分———生物碱的化学成分和药理作用方面的研究,进一步明确其所含化学成分与药效之间的关系[4]。本文主要概述国内外关于荷叶中主要的生物碱成分及其药理活性研究的进展。 1 荷叶生物碱主要化学成分 荷叶中生物碱的研究起始于19世纪,自日本学者福田真雄等[5]从荷叶中分离出荷叶碱(Nucifer- 收稿日期:2006-03-02 基金项目:湖南省教育厅优秀青年基金资助项目(05B026);湖南农业大学后备人才创新团队建设基金项目(04T D04) 作者简介:肖桂青(1978-),女,湖南株洲市人,在读硕士生,研究方向:天然产物开发与利用。ine)、莲碱(R oemerine)及O-去甲基荷叶碱(O-Nornuciferine)3个单体成分以来,至今已从荷叶中分离出众多生物碱类化合物。根据母核结构的不同,可将荷叶生物碱主要分为以下几类(表1)。 表1 荷叶生物碱的类别 类 别生物碱参考文献 单苄基异 喹啉类 亚美(杏黄)罂粟碱(Armepavine)[6] 衡州乌药碱(C oclaurine)[7] N-甲基异衡州乌药碱(N-Methylis ococlaurine)[8] N-甲基衡州乌药碱(N-M ethylcoclaurine)[9] O-去甲基衡州乌药碱(O-N orcolaurine)[7]阿朴啡类 荷叶碱(Nuciferine)[9-10] N-去甲基荷叶碱(N-N ornuciferine)[9-10] O-去甲基荷叶碱(O-N ornuciferine)[6,10] 莲碱(R oemerine)[10] 番荔枝碱(Anonaine)[8] N-去甲基亚美罂粟碱(N-N orarmepavine)[9] 2-羟基-1-甲氧基阿朴啡 (2-hydroxy-1-methoxyaporphine) [6] 去氢阿朴啡类 去氢荷叶碱(Dehydronuciferine)[8] 去氢莲碱(Dehydroroemerine)[8] 氧化阿朴啡类鹅掌揪碱(Lirioderine)[9] 2 荷叶生物碱主要药理活性 2.1 降脂减肥作用 湖南农业科学 2006,(2):80～81,88 Hunan Agricultural Sciences
荷叶成分及功能的研究进展 The perspective of the function and compositions of lotus leaf 钟先锋黄桂东 ZHONG Xian-feng HUANG Gui-dong （河南科技大学食品与生物工程学院，河南洛阳471003）（Food Bioengineering College of Henan University of Science and Technology,Luoyang，Henan471003，China） 摘要：分析了荷叶中活性成分及其生理功能，并对其未来研究方向、产业化发展趋势进行了阐述。 关键词：荷叶；黄酮；生物碱； Abstract:This article has analyzed the active components and physiological functions of Lotus leaf,and elaborated its research direction and the industrial development tendency. Keywords:Lotus leaf；Flavone；Alkaloids； 荷叶属睡莲科植物(Nelumbo nuxifera Gaerth)[1]的叶片,荷叶分布于我国大部分地区，主产于湖南、湖北、浙江、江苏等地，荷叶苦，平，归肝、脾、胃经，具有解暑清热、生发清阳、散瘀止血等功效。在1991年11月中华人民共和国卫生部的卫监发（1991）第45号文件中，荷叶被列入第2批“既是食品又是药品”的名单之中。荷叶在食用及药用两方面均有较广泛的应用。 荷叶除了含有普通植物所共有的碳水化合物、脂质、蛋白质、单宁等常规化学成分外，还富含多种活性成分，如：β-胡萝卜素、黄酮、挥发油、皂类、甾体、维生素C等[2]。同时它也含有多种生物碱：荷叶碱、N-去甲荷叶碱、O-去甲荷叶碱、牛心果碱、绕袂碱、亚美帕碱、N-甲基衡州乌药碱、原荷叶碱、鹅掌楸碱及去氧绕袂碱。另外，荷叶中还含荷叶苷、槲皮素、异槲皮苷以及酒石酸、枸橼酸、苹果酸、草酸、琥珀鞣质及含有抗有丝分裂作用的碱性成分[3,4]。喻泽—————————— 基金项目：江西省教育厅资助项目（赣教技字[2003]22号） 作者简介：钟先锋（1981-），男，河南科技大学食品科学与生物工程学院讲师。 E-mail：zhongxf81@https://www.doczj.com/doc/445398661.html, 收稿日期：2006-03-11
海洋真菌研究进展综述 引言: 海洋是生命的起源地, 占地球表面积的71%, 它具有十分独特的生态环境, 尤其是深海，具有高温（低温）、高压、低光照、寡营养等特点。海洋环境的多样性和特殊性共同造就了海洋微生物种类的多样性和特殊性。海洋真菌作为海洋微生物的重要组成部分，在药物合成、石油降解、环境修复等方面具有重要作用。海洋真菌既具有真核生物典型的蛋白修饰性能，又具有微生物操作上简便、快速的优点，作为新的真核生物表达系统具有巨大的潜能和广阔的应用前景。 本文主要从海洋真菌的研究现状，海洋真菌在药物合成、石油降解、环境修复中的作用等方面分析其重要性，并详述目前已解决的问题和尚存的问题，预测今后的发展趋势，希望能便于他人了解该课题的研究，助于其尽快找到切入点。 正文： 一、海洋真菌研究现状 自1929年发现青霉素G 来．陆栖真菌已成为主要的医药产品 的来源。但是对海洋真菌研究相对很少。直到1991年，只对321种海洋真菌进行了相关研究。相比较，同期研究过的陆栖真菌已达69 000种。在这一领域最早期的研究报道是由一种木素色子囊菌Leptosphaeria oraemaris培养物中分到的一个小内脂Leptosphaerin，
该菌常见栖息在水淹的木头表面。为比较同一环境组种间的化学相似性．Stragnman 1987年比较了l21株木素色子囊菌的抗真菌活力，发现所有的27株菌除了产Obioninene和Oreamann外，都产倍半萜二元醇大镰刀孢菌素，另外其中4株苗还产生抑制性物质。 1991年Pooh 等从以前未进行过研究的Kirschstemothelia 中分离到一系列化学结构上类似的萘醌，二聚体Kirsehsteinin和两种新的氯化的二苯酯。二聚体Kirschsteinin的两个不对张单体之间通过亚乙基桥连结，这类化合物对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌有抑制作用，并对几种肿瘤细胞系细胞有毒性。1991年，日本Sugano 报道从海洋动物中分离了一批能产生新化合物的真菌。这类化台物具有细胞毒性，并显示对神经生长因子的刺激作用。 除了从海洋真菌培养物中分离新的医药品和代谢产物之外，近几年来，对海洋真菌所产酶类的分离与克隆已有所报道，如Burtseva 报道从海洋丝状真菌Chaetomrum indicum液体培养物中分离到多种糖苷酶和葡聚糖酶。 鉴于海洋真菌重要性，中国科学院海洋研究所和山东大学微生物技术国家重点实验事近年来已开展海洋真菌的研究工作。对海洋真菌的分离、培养及其代谢产物的筛选等研究工作目前正在进行，已从深海海底沉积物样品中分离到若干株海洋真菌，目前正在对菌株的生长特性与低温水解酶酶学性质等进行研究，进一步分离具生物活性的次级代谢产物的工作正在进行中【1】。 二、海洋真菌在药物合成方面的作用
喜树碱全合成的研究进展 喜树碱全合成的研究进展喜树碱是一种植物抗癌药物，最初由美国科学家Wall等人从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。20世纪70年代的研究发现喜树碱对胃癌、结肠癌、慢性粒细胞性血友病等多重恶性肿瘤均有一定疗效，从而引起人们的广泛关注。通过历来学者的研究，喜树碱的合成方法已经有了很大的突破，但是，喜树碱的天然资源分布极其有限，加上现在大多数合成方法制备为消旋产物异构体才有生物活性，无法适应大批量生产而用于临床。因此，喜树碱的合成方法很值得探讨。 1966年美国的Monroe E. Wall 首次从喜树茎的提出物中分离出喜树碱（Camptothecine CPT)。尤其具抗癌活性被证实后, 引起了一些合成化学家的兴趣, 并对其合成进行了研究且近两年日趋活跃. 近几年，喜树碱在合成上面已经取得了很大的进展，但是仍然存在合成路线长、收率低等不足，还有很大改进余地。课题研究的目的对我来说就是初步了解和掌握喜树碱及其相关衍生物的合成路线，就现阶段关于喜树碱的研究成果进行整合，然后对这些合成路线的优缺点有一定的了解，对每种喜树碱类药物对治疗疾病的效果有初步的认识。只有这样，才能不断地进行合成路线改进，提高收率，降低成本，从而使喜树碱类的药物更好的发挥作用，因此，喜树碱的合成的改良，对于抗肿瘤药物的研发起到重要作用。 最早报道 CP T 手性合成的是 Corey 等 [ 8 ] 。尽管该方法产率很低 ,但极有创意 ,通过手性的假酸氯代物 ( 环 E) 与三环二胺 ( 环 A ,B ,C) 反应 ,经中间体 r2醛2t2胺环化形成环 D 。环 E 中 3 ,42二取代呋喃α2羟酸 ( 6) 的拆分经非对映异构体喹啉盐和内酯中季羟基的保护形成有光学活性的 7 ,光照氧化 ,DM F 中经 SOCl2 处理得 8 ,再经三环胺 ( 9) 缩合即可到到 ( S) 2CP T 。
生物碱类药物在医学领域的应用 (Application of alkaloid drugs in medicine) 王尚乾 河南工业大学化学化工学院化学工程与工艺1302 摘要生物碱为生物体内一类蛋白质、肽类、氨基酸及维生素B以外含氮化合物的总称，是结构复杂具有生理活性的植物碱。生物碱是科学家研究得最早的，具有生物活性的一类天然有机化合物，它们大多具有生物活性，往往是许多药用植物，包括许多中草药的有效成分。天然碱是天然有机化合物中最大一类化合物，各类生物碱的结构千差万别，变幻无穷，科学家在阐明化学结构的同时亦研究它们的结构与疗效的关系，同时进行结构的改造，寻找疗效更高，结构更简单并且可以大量生产的新型化合物。例如人们对吗咖的研究导致了镇痛药度冷丁的发现，对可卡因的研究发展导致了局部麻醉药普鲁卡因的产生，由此可见对生物碱的研究大大促进了天然有机化学与药物化学的发展。 关键词：生物碱类药物医学领域应用 前言 生物碱的理化性质：生物碱具有具有环状结构，难溶于水，与酸可以生成盐，具有一定的旋光性和吸收光谱，大多数有苦味。呈无色结晶状，少数为液体。生物碱有几千种，由不同的氨基酸和其衍生物合成而来，是次级代谢产物之一，对生物体有毒性或强烈的生理作用。生物碱有多种生物活性，在植物体内有良好的分布和较强的输导能力，是高效、低毒、无污染、对人畜安全的天然产物在医药和农药领域有
着广泛的的应用前景。 1生物碱的分类 1.1有机胺类生物碱 在植物体内来源于苯丙氨酸和酪氨酸代谢的衍生物，但其化学结构的特点是氮原子不在环内的生物碱。主要有麻黄碱类、秋水仙碱、益母草碱。例如L—麻黄碱它是毒品之一，具有兴奋中枢神经、升高血压、扩大支气管作用、可治哮喘病，有镇痛和抗菌的。秋水仙碱对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用。益母草碱是唇型科益母草属植物中含有的生物碱，具有活血化瘀、利水消肿的作用，是中医妇科良药。 1.2吡咯烷衍生物类生物碱 由吡咯及四氢吡咯衍生物的生物碱，包括简单吡咯烷类和双稠吡咯烷类。最简单的生物碱如古豆碱，是从古柯叶中分出的液体生物碱，沸点195℃。从一叶萩的叶与根中分离出的一叶秋碱，有兴奋中枢神经作用，临床可用于治疗脊髓灰白质炎及某些植物神经系统紊乱所引起的头晕的病症。 1.3吡啶衍生物类生物碱 由吡啶衍生出的生物碱，该类生物碱源于植物体内赖氨酸衍生物。代表性化合物有苦参碱、金雀花奥豆碱、羽扇豆碱、烟碱和石松碱。槐属植物羽扇豆类植物碱具有抗癌、抗微生物、抗溃疡、升高白细胞等多方面的药理作用。苦参碱和氧化苦碱具有抗炎、镇痛、抗癌、抗心律失常等药理作用。