马来酸依那普利合成设计
1产品简介
1.1中英文名称，分子式，结构式
中文名：马来酸依那普利
别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD，Renitec 化学名：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐
英文名：EnalaprilMaleate
结构式：
1.2物化性质
物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。m.p.143~144.5（伴有分解）。pH（1%水）=2.6。pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。
化学性质：偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿
1
药或补钾制剂合用。
1.3用途
本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为30～35小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。严重肾功能不全病人（肌酐清除率低于30ml/min）可出现药物蓄积，本药能用血液透析法除去。
1.4应用前景分析
临床采用依苏与硝苯地平缓释片联合治疗中重度高血压50例，所有患者治疗前停用对血压有影响的药物，用药前连续非同日3次血压和心率的平均值做为治疗前的血压及心率，用药后每日测血压2～3次，取疗程最后3天血压的平均值作为治疗后血压。所有病人依那普利用5mg，2次／日，硝苯地平缓释片10mg，2次／日。2～3周调整药物剂量使血压达到理想水平(150／90mmHg)。4周为1疗程。治疗前后检查血、尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功能、肾功能。结果显示，本组50例，显效28例，有效20例，无效2例，总有效率96%。用药过程中其中头痛头晕3例，干咳2例，恶心1例，乏力1例，持续1～2周自行消失。本品用于治疗各期原发性高血压。肾血管性高血压。各级心力衰竭。对于症状性心衰病人，也适用于：提高生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。
2008年4月中国公布的第三次全国死因调查主要情况报告表明：脑血管病已成为我国首位死亡原因。根据中国MONICA最新发表数据：我国脑卒中仍以每年8.7%速率增长；每年因脑血管病的总支出约200亿元。
在导致脑卒中的可控制因素中，高血压和Hcy升高排在前两位，二者在导致脑卒中发生上具有协同作用。采用降压药与叶酸的复方同时对其进行干预是控制我国脑卒中最经济、有效的措施。文献表明，马来酸依那普利叶酸片：总体疗效显著优于单用降压药；总体疗效优于两个单药联合用药。所以，马来酸依那普利具有很大的发展前景。
2合成方法：
2.1合成方法(一)——催化加氢缩合法
（1）合成基本原理
用3-苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合并以Pt/C催化加氢还原合成N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸，改进了其合成工艺，避免了使用高毒的氯甲酸酯，同时用双(三氯甲基)碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化，最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，即马
CH 2OH
+
NH2CHCOOH CH 3
+
SO 3H
CH 3
OCOCHNH 2CH 3
SO 3H
COCHCHCOOC 2+
OCOCHNH 2CH 3
SO 3H
CH
3
CHNHCH 2CH 2OOCH 2
COOC 2H 5
CH 3
C H 2C H 2H N H C H C O O H
C O O C 2H 5
C H 3
B T C
C H 2C H 2C H C H C H 2O N
C O O E t
C H 3
C H O O H C H C O O H
H O O C H 2来酸依那普利。
（1）
（2）
（3）
（2）合成所需要的原料
顺丁烯二酸酐、苄醇、L-丙氨酸、对甲苯磺酸、L-脯氨酸、苯、四氢呋喃等(均为化学纯)、双(三氯甲基)碳酸酯(工业品)、乙醇、三乙胺、双(三氯甲基)碳酸酯、丙酮、
NaOH 、L-脯氨、乙二酸、盐酸、无水MgSO4、乙酸乙酯
（3）生产工艺
在1000mL 烧瓶中加入140mLTHF 和28g 氢化物(4)，滴加120mLTHF 和1716g
双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，室温搅拌1h，然后加热至5℃，反应3h，减压蒸馏THF 至完全蒸干，加入300mL丙酮，搅拌溶解。100mL水，4gNaOH，12gNa2CO3，13gL-脯氨酸，加入烧瓶中，搅拌溶解，冷至-5℃，滴加上述丙酮溶液，滴毕后反应1h，加36%的盐酸酸化至pH=415，减压蒸丙酮，再加6mol/L盐酸调至pH=4，加入300mL 乙酸乙酯，搅拌、静止、分层，收集有机相，加2g无水MgSO4干燥，减压蒸馏，产品用12g顺丁烯二酸和200mL乙酸乙酯在-5℃结晶，然后过滤，真空干燥得白色晶体，G=70%，分析:mp=142~145e，[a]:-40~-44b，含量HPLC\99%。
（4）工艺流程图
（
（1）将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z(M+1):493，确证相对分子质量为492。
(2)）红外：.IR(T，cm-1):3425(N)H)，3310(O)H)，2982(C)H，CH3)，1713(C=O)，1584，1440(芳环C-H)，特征峰明显。—NH：3425cm-1—CH：3000~2800cm-1（2982cm-1）—OH：1500~1260cm-1（3310cm-1）
参考（红外）：
-OH：1500~1260cm-1-CH：3000~2800cm-1C=O：1850~1600cm-1
（3）核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H，)OCH2CH3);1157(3H，)CH3);2105(2H，-CH2);410(1H，PhCH2CH2CH-)4126(2H，)OCH2CH3);614(2H，)CH=CH);7137(5H，-Ph)。
基团名称化学位移基团名称化学位移
NH2 6.0 OH 2.0 CH 8.38
H 3.7；3.65；6.03；3.91
CH2 3.79；3.54 C-O 3.7
（4）.元素分析:C，5816%;H，616%;N，517%，与理论值偏差在1%以内。
（5）单晶X射线衍射结构表征
蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒=0．30mill，晶体与CCD探测器距离d=45mm，管压45kV，管流0．88mA，∞与1c扫描方式。
实验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P2l，晶胞参数为a=11．229(5)，b=6．654(3)，e=17．849(8)A，p=105．579(1ly，晶胞体积V=1284．6(10)Aa，晶胞内分子数z=2，晶体密度为1．2739／cm3。最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20s"C4H4O4，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应具有旋光活性。经计算晶体结构的Flaek系数为0.1(3)，获得分子其绝对构型。该样品在结晶状态
下依那普利与马来酸分子以l：1比例存在。
(6)熔点表征
实验条件：升温速率为1℃／min。取样品适量，按2010年版中华人民共和国药典方法测定”I。测得初熔温度126．6℃，终熔温度127．4℃，熔程较短，说明甫4各得到的样品为纯晶型样品。
（6）产率计算、成本核算
该合成工艺用Pt/C催化加氢还原制备N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸，
不使用高毒氯甲酸酯，用双(三氯甲基)碳酸酯进行酰氯化，替代昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气，对环境友好，原料价格较低易得，收率好，适合工业化生产。
反应一的收率G=88%，反应二的收率G=92%，反应三的收率G=95%，依那普利与马来酸比例约为1：1，产品总收率约为77%，成本核算约为740元/1000g 。 2.2合成方法(二)——酯化法 （1）合成基本原理
由肉桂醛制得(+)a 一羟基苯丁酸，然后用溴化氢溴化、乙醇酯化．再与L 丙氨酰一L 一脯氨酸苄酯盐酸盐缩合，催化氢化，与马来酸成盐而合成马来酸依那普利，从(+)a 一羟基苯丁酸开始，总牧率为48.7%。
反应方程式，如下：
CH 3
CHCHCN OH
HC
CHCHCONH2
OH
HC
CHCHCOOH
OH
CH 2CH 2
2CHCHOOEt
L 丙氨酰一L 一脯氨酸苄酯盐酸盐
CH 2CH 2CHCHCCN
COOEt
CH 3
COOEt
2CHCHCH 2ON
COOEt
CH 3
CHOOH CHCOOH
HOOCH 2C
（2）合成原料
肉桂醛、(+)a 一羟基苯丁酸、溴化氢、乙醇、L —丙氨酰一L 一脯氨酸苄酯盐酸
盐、马来酸
（3）合成工艺
将15.0g(0.083mo1)的(+)a一羟基苯丁酸溶于60mlN,N一二甲基甲酰胺中，50℃通氯化氢气体5小时减压蒸击DMF，加入50ml二氯甲烷，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入50ml无水乙醇及2ml浓硫酸，回流4小时，蒸击乙醇．加入60ml二氯甲烷，多次水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，减压蒸馏收集bpl22一l24℃／2mmHg的馏分即（+)a一溴苯丁酸乙酯16.9g，收率75%。4.1g(0．0l5mo1)的(+)a一羟基苯丁酸，与4.7g(0.015mol)L?Ala?LPro —OBZL。HCI溶于25mlDMF中，加入4.2ml(0.03mo1)三乙胺．70℃搅拌40小时待反应液冷至室温，过滤析出的白色结晶，滤液减压蒸去DMF，1N—HCL调PH2，石油醚提取三次。水相用5%Na2CO3aq调PH4.2，用乙醚一乙酸乙酯提取三次．向无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩加入150ml无水乙醇，500mgl0%Pd/c常温常压催化氢化。滤去催化剂后加入1.74g（0.015mol)马来酸。浓缩得白色固体取乙腈重结晶得精品48g，收率65%。
（4）工艺流程图
（1）将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z(M+1):493，确
证相对分子质量为492。
（2）红外：.IR(T，cm-1):3425(N)H)，3310(O)H)，2982(C)H，CH3)，1713(C=O)，
1584，
1440(芳环C-H)，特征峰明显。
参考（红外）：
-OH：1500~1260cm-1
CH：3000~2800cm-1
C=O：1850~1600cm-1
（3）核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H，)OCH2CH3);1157(3H，)CH3);2105(2H，-CH2);410(1H，PhCH2CH2CH-)4126(2H，)OCH2CH3);614(2H，)CH=CH);7137(5H，-Ph)。
基团名称化学位移基团名称化学位移
NH2 6.0 OH 2.0 CH 8.38
H 3.7；3.65；6.03；3.91
CH2 3.79；3.54 C-O 3.7
（4）.元素分析:C，5816%;H，616%;N，517%，与理论值偏差在1%以内。
（5）单晶X射线衍射结构表征
蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒=0．30mill，晶体与CCD探测器距离d=45mm，管压45kV，管流0．88mA，∞与1c扫描方式。实验结果分析表明，该
晶体属单斜晶系，空间群为P2l，晶胞参数为a=11．229(5)，b=6．654(3)，e=17．849(8)A，
p=105．579(1l)，晶胞体积V=1284．6(10)Aa，晶胞内分子数z=2，晶体密度为1．2739cm3。最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20s"C4H4O4，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应具有旋光活性。经计算晶体结构的Flaek系数为0.1(3)，获得分子其绝对构型。该样品在结晶状态
下依那普利与马来酸分子以l：1比例存在。
(6)熔点表征
实验条件：升温速率为1℃／min。取样品适量，按2010年版中华人民共和国药典方法测定”I。测得初熔温度126．6℃，终熔温度127．4℃，熔程较短，说明甫4各得到的样品为纯晶型样品。
（6）产率计算、成本核算
反应步骤较复杂，能耗大，不利于生产经济性，生产工艺需要进一步改进。反应一的收率G=78%，反应二的收率G=75%，反应三的收率G=65%再加上有效反应物质的质量分数，产品总收率约为48.7%，成本核算约为890元/1000g。
2.3 合成方法(三)——酰化法
（1）合成基本原理：
A：L一丙氨酸（18）和氯甲酸叔丁酯作用得N一叔丁氧羰基丙氨酸(19)，再与L一脯氨酸苄酯缩合，得t一Boc—L—Ala—L—Pro—OBz(20)，用酸处理脱去叔丁氧羰基得L一丙氨酰一L一脯氨酸苄酯(21)”，再与苯甲酰丙烯酸乙酯(14)作用，得N-[N一(1一乙氧羰基一3一氧代一3一苯基丙基)—L一丙氨酰]-L-脯氨酸苄酯(17)，在含钯的醋酸中氢化及脱苄基后与马来酸成盐。
B：L一丙氨酰-L-脯氨酸苄酯(2l)经钯碳催化氢解脱苄基得L一丙氨酰一L一脯
氨酸二肽(22)，再与a一溴苯丁酸乙酯缩合，得5后与马来酸成盐。
（2）合成所需要的原料：
A：L一丙氨酸、氯甲酸叔丁酯、L一脯氨酸苄酯、苯甲酰丙烯酸乙酯、含钯的醋酸、马来酸
B：L一丙氨酰-L-脯氨酸苄酯、钯碳、a一溴苯丁酸乙酯、马来酸
（3）生产工艺：
A ：L 一丙氨酸（18
）和氯甲酸叔丁酯作用得N 一叔丁氧羰基丙氨酸(19)，再与L 一脯氨酸苄酯缩合，得t 一Boc —L —Ala —L —Pro —OBz(20)，用酸处理脱去叔丁氧羰基得L 一丙氨酰一L 一脯氨酸苄酯(21)”，再与苯甲酰丙烯酸乙酯(14)作用，得N-[N 一(1一乙氧羰基一3一氧代一3一苯基丙基)—L 一丙氨酰]-L-脯氨酸苄酯(17)，在含钯的醋酸中氢化及脱苄基后与马来酸成盐。
B ：L 一丙氨酰-L-脯氨酸苄酯(2l)经钯碳催化氢解脱苄基得L
一丙氨酰一L
一脯氨酸二肽(22)，再与a 一溴苯丁酸乙酯缩合，得5后与马来酸成盐。 （4）工艺流程图
（5）表征方法：
（1）将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z(M+1):493，确证相对分子质量为492。
（2）红外：.IR(T，cm-1):3425(N)H)，3310(O)H)，2982(C)H，CH3)，1713(C=O)，1584，
1440(芳环C-H)，特征峰明显。
参考（红外）：
-OH：1500~1260cm-1-CH：3000~2800cm-1C=O：1850~1600cm-1
（3）核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H，)OCH2CH3);1157(3H，)CH3);2105(2H，-CH2);410(1H，PhCH2CH2CH-)4126(2H，)OCH2CH3);614(2H，)CH=CH);7137(5H，-Ph)。
基团名称化学位移基团名称化学位移
NH2 6.0 OH 2.0 CH 8.38
H 3.7；3.65；6.03；3.91
CH2 3.79；3.54 C-O 3.7
（4）.元素分析:C，5816%;H，616%;N，517%，与理论值偏差在1%以内。
（5）单晶X射线衍射结构表征
蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒=0.30mm，晶体与CCD探测器距离d=45mm，管压45kV，管流0．88mA，∞与1c扫描方式。
实验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P2l，晶胞参数为a=11．229(5)，b=6.654(3)，e=17.849(8)A，p=105.579(1l)，晶胞体积V=1284.6(10)Aa，晶胞内分子数z=2，晶体密度为 1.2739／cm3。最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20s"C4H404，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应具有旋光活性。经计算晶体结构的Flaek系数为0.1(3)，获得分子其绝对构型。该样品在结晶状态
下依那普利与马来酸分子以l：1比例存在。
(6)熔点表征
实验条件：升温速率为1℃／min。取样品适量，按2010年版中华人民共和国药典方法测定”I。测得初熔温度126．6℃，终熔温度127．4℃，熔程较短，说明甫4各得到的样品为纯晶型样品。
（6）产率计算、成本核算
方法一的收率G=45.3%，成本核算约为780元/1000g反应二的收率G=56%，成本核算约为850元/1000g反应三的收率G=65%，成本核算约为800元/1000g反应四的收率约为48.7%，成本核算约为900元/1000g。
3 合成方法评价
方法一：该法不使用高毒氯甲酸酯，用双(三氯甲基)碳酸酯进行酰氯化，替代昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气，对环境友好，原料易得，收率好，产品总收率约为77%，适合工业化生产。
方法二：反应一的收率G=78%，反应二的收率G=75%，反应三的收率G=65%，产品总收率约为48.7%。反应步骤较复杂，能耗大，不利于生产经济性，生产工艺需要进一步改进。
方法三：这一方法收率均不如第一种方法收率高，过程中涉及部分有毒物质，因此这类方法有待于进一步研究。
有机合成工艺设计
综上所述，合成马来酸依那普利最好的方法是第一种方法，因其反应条件温和，易操作，对环境友好，原料易得，收率好，且成本低，适合工业生产，故是目前使用最多的方法。
4 参考文献
[1]周后元.中国医药工业杂志[ J ] ，1997，28(2)59~64
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[4]时惠麟，吴珉，陈光远，等.CN85105258，1986-12-31
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[6]王健祥.化学世界[ M ]，2003，44(10):531~534
马来酸依那普利片 【药品名称】 通用名称：马来酸依那普利片 英文名称：Enalapril 【成份】 马来酸依那普利片 【适应症】 用于治疗原发性高血压。 【用法用量】 口服。开始剂量为一日5～10mg，分1～2次服，肾功能严重受损病人(肌酐清除率低于30ml/min)为一日2.5mg。根据血压水平，可逐渐增加剂量，一般有效剂量为一日10～20mg，一日最大剂量一般不宜超过40mg，本品可与其它降压药特别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。 【不良反应】 已证明一般情况下马来酸依那普利耐受性良好。在临床研究中.马来酸依那普利副作用的总发生率与安慰剂相似。大多数副作用均性质轻微而短暂。不须终止治疗。 下述副作用与应用马来酸依那普利片有关： 1.晕眩和头痛是较常见的副作用。2%～3%的病人报告感觉疲乏和虚弱。少于2%的病人报告发生其它副作用，包括低血压、直立性低血压、晕厥、恶心、腹泻、肌肉痉挛、皮疹和咳嗽、肾功能障碍.肾衰和少尿罕见。 2.过敏/血管神经性水肿 有报道在面部、四肢、唇、舌、声门和，或喉部发生血管神经性水肿.但罕见(参阅注意事项)。
3.在临床对照试验中或药物上市后发生的极罕见副作用有： 3.1心血管系统 心肌梗塞或脑血管意外，可能继发于高危病人的血压过低(参阅注意事项)。 胸痛;心悸;心律失常;心绞痛;雷诺现象。 3.2胃肠道系统 肠梗阻：胰腺炎：肝功能衰竭;肝炎一肝细胞性或胆汁郁积性：黄疸：腹痛：呕吐;消化不良：便秘;厌食;胃炎。 3.3神经系统/精神方面 抑郁：精神错乱：嗜睡;失眠;神经过敏：感觉异常：眩晕;异常梦。 3.4呼吸系统 肺浸润：支气管痉挛/哮喘：呼吸困难;流涕;咽痛和声嘶。 3.5皮肤 多汗;多形性红斑;剥脱性皮炎;Steven-Johnson综合症;毒性表皮坏死松懈;天疱疮;瘙痒;荨麻疹;秃发。 3.6其它 阳痿;潮红;味觉改变;耳鸣：舌炎;视觉模糊。 曾报道一种具有部分或全部以下症状的症候群：发热、浆膜炎、血管炎、肌痛/肌炎、关节痛/关节炎、抗核抗体阳性、血沉增快、嗜酸性粒细胞增多和白细胞增多，也可出现皮疹.光过敏及其它皮肤病的表现。 4.实验室检查 临床上实验室标准参数的重要改变极少与服用马来酸依那普利相关，但有血尿素和血清肌酐升高，各种肝的酶类和/或血清胆红质增高。这些常在停用后恢复。也曾发生过高血钾和低
马来酸依那普利片说明书 【药品名称】 通用名称：马来酸依那普利片 英文名称：Enalapril Maleate Tablets 汉语拼音：Malaisuan Yinapuli Pian 【成份】 本品主要成分为：马来酸依那普利。 其化学名称为N-[（S ）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z ）-2-丁烯二酸盐。 化学结构式为： 分子式：C 20H 28N 2O 5 .C 4H 4O 4 分子量：492.52 【性状】 本品为白色或类白色片。 【适应症】 用于治疗： 1. 各期原发性高血压 2. 肾血管性高血压 3. 各级心力衰竭 对于症状性心衰病人，本品也适用于：提高生存率,延缓心衰的进展， 减少因心衰而导致的住院。 4. 预防症状性心衰 对于无症状性左心室功能不全病人，适用于：延缓症状性心衰的进展，减少因心衰而导致的住院。 5. 预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。 【规格】 10mg 【用法用量】 本品的吸收不受食物的影响，因此餐前、餐中或餐后服用均可。 原发性高血压 根据高血压的严重程度，起始剂量为10毫克至20毫克，每日1次。对轻度高血压，建议起始剂量为每日10毫克。治疗其它程度的高血压，起始剂量为每日20毫克。常用维持剂量为每日20毫克。根据病人的需要，可调整至最大剂量每日40毫克。
肾血管性高血压 因这类病人的血压和肾功能对血管紧张素转换酶抑制剂可能特别敏感，应从较小的剂量（如5毫克或以下）开始治疗。然后根据病人的需要再对剂量加以调整。对于多数病人，服用20毫克本品，每日一次可收到预期的疗效。对近期使用利尿药治疗的高血压病人，建议慎用此药（见下一节）。 与利尿剂联用治疗高血压 开始服用本品后，可能发生症状性低血压，对于近期用利尿剂治疗的病人这种可能性更大。因这些病人可能有血容量不足或失盐，因此建议慎用。在开始服用2～3天前，应停用利尿剂治疗。如不可能，应从小剂量（5毫克或以下）开始，以确定其对血压的起始效应，然后根据病人的需要对剂量加以调整。 肾功能不全的用量 *请参阅注意事项，血液透析的病人 **依那普利是可透析的，非透析期中的剂量应根据血压反应的情况来调整。 心力衰竭/无症状性左心室功能不全 有症状的心衰或无症状的左心室功能不全病人，起始剂量为2.5毫克，并应在密切的医疗监护下服用，以确定其对血压的起始效应。本品通常与利尿剂（如合适的话，与洋地黄）合用治疗症状性心衰。在使用本品治疗心衰开始后，如果没有发生症状性低血压或症状性低血压已得到有效的处理，应根据病人的耐受情况将剂量逐渐增加到常用的20毫克的维持量，一次或分两次服用。这一剂量调整，可经过2～4周的时间完成，若仍存在部分的心衰体征和症状，剂量递增过程还可以加快。对于有症状的心衰病人，这种剂量方案可有效地减少死亡的发生。 因曾有发生低血压和随后导致肾衰（更罕见）的报道，所以，在开始本品治疗的前后均应密切监测血压和肾功能（见注意事项）。对用利尿剂治疗的病人，应在开始用本品治疗前尽可能减少利尿剂的剂量。开始用本品后出现低血压，并不表示在本品的长期治疗中将再发生低血压，也不妨碍此药的继续使用。血清钾也应予以监测（参见药物的相互作用）。 【不良反应】 已证明一般情况下马来酸依那普利耐受性良好。在临床研究中，马来酸依那
编号：P-TS-T-043-3 马来酸氯苯那敏片生产 工艺规程 -------药业
目录 1、品名、代码、剂型、规格 2、批准文号 3、处方与依据 4、产品概述及历史沿革 5、生产工艺流程及环境区域划分示意图 6、本品在生产与贮藏期间的要求 7、生产用物料质量标准；半成品、成品控质量标准；成品法定质量标准 8、操作过程及工艺条件 9、物料平衡的计算及其平衡限度 10、产品质量控制要点、项目、检查频次 11、包装材料名称、代码、质量标准及编号 12、原辅料、包装材料消耗定额 13、设备一览表 14、劳动组织、岗位定员与生产周期 15、技术安全与劳动保护 16、工艺卫生 17、动力消耗定额、综合利用与三废处理 18、附页
药业GMP管理文件 工艺规程 目的：建立马来酸氯苯那敏片生产工艺规程，明确马来酸氯苯那敏片生产过程的要求和容，规马来酸氯苯那敏片生产和质量管理，保证马来酸氯苯那敏片产品的质量。 围：马来酸氯苯那敏片生产的工艺过程。 责任人：公司生产和质量管理人员，车间管理人员。 1、品名、代码、剂型、规格 1.1品名：马来酸氯苯那敏片 1.2代码：CG068 1.3剂型：片剂 1.4规格：4mg
2、批准文号 国药准字H41025423 3、处方与依据 3.1处方 3.2处方依据 中国药典2010年版二部 4、产品概述及历史沿革 4.1产品概述 本品每片含马来酸氯苯那敏 4毫克。辅料为：淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。 4.1.1 性状：本品为白色片。 4.1.2 适应症：本品适用于皮肤过敏症；荨麻疹、湿疹、皮炎，药疹，皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏。 4.1.3 用法用量：口服。成人一次1片，一日3次。 4.1.4 包装：口服固体药用高密度聚乙烯瓶装，100片/瓶，1000片/瓶；聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔，24片×1板/盒。
依那普利片说明书 马来酸依那普利片适合用于治疗各期原发性高血压;各级心力衰竭，对于症状性心衰病人，也适用于提高生存率、延缓症状性心衰的进展、减少因心衰而导致的住院！本文是品才网小编精心收集的依那普利片相关介绍，仅供参考！ 产品品名马来酸依那普利片(彼压洛)主要原料马来酸依那普利。主要作用用于治疗原发性高血压。产品规格10mg*20s 用法用量口服。开始剂量为一日5～10mg(1/2～1片)，分1～2次服，肾功能严重受损病人，一日最大剂量一般不宜超过40mg，本品可与其它降压药特别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。生产企业广东彼迪药业有限公司依那普利片说明书【药品名称】 通用名称：马来酸依那普利片 商品名称：马来酸依那普利片(彼压洛) 英文名称：Enalapril Maleate Tablets 【主要成份】马来酸依那普利。 【成份】 化学名：N--L-丙氨酰-L-脯氨酸和(Z)-2-丁烯二酸盐 分子式： 分子量： 【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症/功能主治】用于治疗原发性高血压。 【规格型号】10mg*20s 【用法用量】口服。开始剂量为一日5～10mg(1/2～1片)，分1～2次服，肾功能严重受损病人(肌酐清除率低于30ml/min)为一日(1/4片)。根据血压水平，可逐渐增加剂量，一般有效剂量为一日10～20mg(1～2片)，一日最大剂量一般不宜超过40mg(4片)，本品可与其它降压药特别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。 【不良反应】可有头昏、头痛、嗜睡、口干、疲劳、上腹不适，恶心、胸闷、咳嗽、皮疹、面红和蛋白尿等。必要时减量。如出现白细胞减少，需停药。 【禁忌】对本品过敏者或双侧性肾动脉狭窄患者忌用。儿童、孕妇、哺乳期妇女、肾功能严重受损者慎用。 【注意事项】 1.个别病人，尤其是在应用利尿剂或血容量减少者，可能会引起血压过度下降，故首次剂量宜从开始。 2.定期作白细胞计数、肾功能及血钾测定。 【儿童用药】儿童慎用。 【老年患者用药】尚不明确。 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女慎用。 【药物相互作用】本品可与其它降压药特别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。 【药物过量】有关人类用此药过量的资料很有限。到目
1．氯苯那敏相关物合成的研究 氯苯那敏为抗组胺药，主要作用与苯海拉明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯海拉明小。主要用于各种过敏性疾病，如虫咬、药物过敏等。还可以与其它中、西药结合，治疗感冒等。 马来酸氯苯那敏大概的合成工艺如下 工艺过程中会产生以下四种杂质： 其中杂质A是第一步反应未进行直接和氯代胺缩合的副产物；杂质B是2-溴吡啶在碱性条件下的自身缩合产物；杂质C是氯苯那敏的去甲基降解产物；杂质D是工艺最后一步未脱氰基的原料。 考虑各方面因素初步合成顺序及步骤如下：杂质B是较为常见的中间体可以直接购买到；杂质D是氯苯那敏正常工艺条件下的中间产物，所以首先按照上述工艺路线对杂质D进行合成；最后再合成杂质A和C。 具体合成过程如下： 杂质D的合成 反应方程式： 操作步骤： 冰浴条件下反应瓶中加入等摩尔数的对氯苯乙腈和2-溴吡啶，用甲苯作溶剂，分批加入氨基钠，加入完毕后待体系稳定后撤去冰浴，慢慢恢复到室温。整个过程用薄层色谱监测。 后处理： 反应完毕后将反应液慢慢倒入到冰水中，除去氨基钠，分离出甲苯层，旋去
甲苯，用水和乙酸乙酯提取，对乙酸乙酯层干燥，然后柱层析得到目标产物。反应方程式： 操作步骤： 向反应瓶中加入等摩尔的上步产物和氯代胺盐酸盐，用甲苯作溶剂，室温下加入两倍量的氨基钠，逐步升温至80℃，整个过程用薄层色谱监测。 后处理： 反应完毕后反应液慢慢冷却至室温。处理过程同上步。 杂质C的合成 最初设计的合成路线如下： 第一步同杂质D一样反应较单一，但从第二步开始反应就较复杂，薄层检测，杂点较多。接着又考虑到了第二条路线 但是此路线较长我们又从原料药出发提出了第三条路线：
马来酸依那普利片 说明书
马来酸依那普利片说明书 【药品名称】 通用名称：马来酸依那普利片 英文名称：Enalapril Maleate Tablets 汉语拼音：Malaisuan Yinapuli Pian 【成份】本品主要成分为：马来酸依那普利。 其化学名称为N-[（S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z）-2-丁烯二酸盐。 化学结构式为： 分子式：C20H28N2O5 .C4H4O4 分子量：492.52 【性状】本品为白色或类白色片。 【适应症】用于治疗： 1.各期原发性高血压 2.肾血管性高血压 3.各级心力衰竭 对于症状性心衰病人，本品也适用于：提高生存率,延缓心衰的进展，减少因心衰而导致的住院。 4.预防症状性心衰对于无症状性左心室功能不全病人，适 用于：延缓症状性心衰的进展，减少因心衰而导致的住
院。 5.预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于： 减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的 住院。 【规格】10mg 【用法用量】 本品的吸收不受食物的影响，因此餐前、餐中或餐后服用均可。 原发性高血压 根据高血压的严重程度，起始剂量为10毫克至20毫克，每日1次。对轻度高血压，建议起始剂量为每日10毫克。治疗其它程度的高血压，起始剂量为每日20毫克。常见维持剂量为每日20毫克。根据病人的需要，可调整至最大剂量每日40毫克。 肾血管性高血压 因这类病人的血压和肾功能对血管紧张素转换酶抑制剂可能特别敏感，应从较小的剂量（如5毫克或以下）开始治疗。然后根据病人的需要再对剂量加以调整。对于多数病人，服用20毫克本品，每日一次可收到预期的疗效。对近期使用利尿药治疗的高血压病人，建议慎用此药（见下一节）。 与利尿剂联用治疗高血压 开始服用本品后，可能发生症状性低血压，对于近期用利尿剂治疗的病人这种可能性更大。因这些病人可能有血容量不足或
马来酸依那普利合成设计 1产品简介 1.1中英文名称，分子式，结构式 中文名：马来酸依那普利 别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD ，Renitec 化学名：N -[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐 英文名：EnalaprilMaleate 分子式：202825444C H N O C H O · 结构式： 1.2物化性质 物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL 中含10mg 的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。m.p.143~144.5（伴有分解）。pH （1%水）=2.6。pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。 化学性质：偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿
药或补钾制剂合用。 1.3用途 本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为30～35小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。严重肾功能不全病人（肌酐清除率低于30ml/min）可出现药物蓄积，本药能用血液透析法除去。 1.4应用前景分析 临床采用依苏与硝苯地平缓释片联合治疗中重度高血压50例，所有患者治疗前停用对血压有影响的药物，用药前连续非同日3次血压和心率的平均值做为治疗前的血压及心率，用药后每日测血压2～3次，取疗程最后3天血压的平均值作为治疗后血压。所有病人依那普利用5mg，2次／日，硝苯地平缓释片10mg，2次／日。2～3周调整药物剂量使血压达到理想水平(150／90mmHg)。4周为1疗程。治疗前后检查血、尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功能、肾功能。结果显示，本组50例，显效28例，有效20例，无效2例，总有效率96%。用药过程中其中头痛头晕3例，干咳2例，恶心1例，乏力1例，持续1～2周自行消失。本品用于治疗各期原发性高血压。肾血管性高血压。各级心力衰竭。对于症状性心衰病人，也适用于：提高生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。
word完美格式 马来酸依那普利合成设计 1产品简介 1.1中英文名称，分子式，结构式 中文名：马来酸依那普利 别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD，Renitec 化学名：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐英文名：EnalaprilMaleate 结构式： 1.2物化性质 物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。m.p.143~144.5（伴有分解）。pH（1%水）=2.6。pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。 化学性质：偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。 精心整理学习帮手
1.3用途 本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为30～35小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。严重肾功能不全病人（肌酐清除率低于30ml/min）可出现药物蓄积，本药能用血液透析法除去。 1.4应用前景分析 临床采用依苏与硝苯地平缓释片联合治疗中重度高血压50例，所有患者治疗前停用对血压有影响的药物，用药前连续非同日3次血压和心率的平均值做为治疗前的血压及心率，用药后每日测血压2～3次，取疗程最后3天血压的平均值作为治疗后血压。所有病人依那普利用5mg，2次／日，硝苯地平缓释片10mg，2次／日。2～3周调整药物剂量使血压达到理想水平(150／90mmHg)。4周为1疗程。治疗前后检查血、尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功能、肾功能。结果显示，本组50例，显效28例，有效20例，无效2例，总有效率96%。用药过程中其中头痛头晕3例，干咳2例，恶心1例，乏力1例，持续1～2周自行消失。本品用于治疗各期原发性高血压。肾血管性高血压。各级心力衰竭。对于症状性心衰病人，也适用于：提高生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。
彼压洛(马来酸依那普利片) 【药品名称】 商品名称：彼压洛 通用名称：马来酸依那普利片 英文名称：Enalapril 【成份】 马来酸依那普利。 【适应症】 用于治疗原发性高血压。 【用法用量】 口服。开始剂量为一日5～10mg，分1～2次服，肾功能严重受损病人(肌酐清除率低于30ml/min)为一日2.5mg。根据血压水平，可逐渐增加剂量，一般有效剂量为一日10～20mg，一日最大剂量一般不宜超过40mg，本品可与其它降压药特别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。 【不良反应】 可有头昏、头痛、嗜睡、口干、疲劳、上腹不适、恶心、心悸、胸闷、咳嗽、面红、皮疹和蛋白尿等。必要时减量。如出现白细胞减少，需停药。 【禁忌】 对本品过敏者或双侧性肾动脉狭窄患者忌用。肾功能严重受损者慎用。 【注意事项】 1.个别病人，尤其是在应用利尿剂或血容量减少者，可能会引起血压过度下降，故首次剂量宜从 2.5mg开始。2.定期作白细胞计数和肾功能测定。
【特殊人群用药】 儿童注意事项： 尚未对儿童使用本品进行过研究。 妊娠与哺乳期注意事项： 妊娠 1.妊娠期内不主张使用此药。如果查明已怀孕，除非它是挽救母亲生命所必需的.否则应立即停止使用本品。 2.在妊娠的中三个月和末三个月期间使用的血管紧张素转换酶抑制剂可引起胎儿和新生儿的发病和死亡。在这期间使用血管紧张素转换酶抑制剂，与胎儿和新生儿的各种损伤(包括低血压、肾功能衰竭、高钾血症.和/或新生儿的头颅发育不全)有关。曾出现母体羊水过少(推测为胎儿肾功能降低的表现)并可导致肢体痉挛、颅面畸形和肺发育不良.如果病人使用本品.则应向病人说明其对胎儿的潜在危害。 3.在妊娠前三个月用药而使子宫接触这种血管紧张素转换酶抑制剂.并不会使胚胎和胎儿发生上述的不良反应。 4.那些在妊娠期必须使用血管紧张素转换酶抑制剂的罕见病例.应进行一系列的超声检查来评价羊膜内的情况.如果发现羊水过少.应停止使用本品.除非它是挽救母亲生命所必需的。病人和医生都应意识到，当出现羊水过少时,胎儿已遭受到不可逆的损伤。 5.应对使用过本品的母亲所生的婴儿进行密切的观察.以查明是否有低血压、少尿和高钾血症。依那普利可通过胎盘.腹膜透析可将其从胎儿的血液循环中清这在临床上是有益的.在理论上.可通过换血将其清除。 哺乳 母亲依那普利和依那普利拉(依那普利的水解产物)在人乳中有少量分泌。哺乳母亲使用本品
马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压临床观察 摘要目的探讨马来酸依那普利叶酸片在治疗H型高血压的临床效果。方法98例H型高血压患者，随机分为实验组和对照组，各49例。对照组给予马来酸依那普利片治疗，实验组给予马来酸依那普利叶酸片治疗。两组均治疗4周为1个疗程。比较两组患者临床治疗效果、治疗前后血压变化及血浆中同型半胱氨酸（Hcy）水平的变化。结果治疗后，实验组临床总有效率明显高于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；实验组血压及Hcy水平均较治疗前和对照组明显下降，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论对H型高血压患者给予马来酸依那普利叶酸片治疗取得显著性疗效，在降低血压的同时降低了血浆中Hcy水平，且不良反应少，安全性高，值得临床推广使用。 关键词马来酸依那普利叶酸片；H型高血压；同型半胱氨酸；临床疗效 目前，临床上将在原发性高血压基础上出现高同型半胱氨酸血症者，称之为H型高血压。当高血压患者出现同型半胱氨酸血症时，会加速患者出现脑卒中和心血管疾病的发生[1]。积极有效的治疗H型高血压是延缓心脑血管疾病发生的关键。对于H型高血压治疗，除了积极控制血压外，同时还要控制高同型半胱氨酸血症，目前对降低同型半胱氨酸最有效、有安全的方法是补充叶酸[2]。马来酸依那普利叶酸片是两种药物的合成剂，是用于治疗伴有血浆同型半胱氨酸血症的原发性高血压的首选药物。本院应用马来酸依那普利叶酸片治疗H 型高血压取得了显著性疗效，现报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选取2012年9月～2014年9月间来本院就诊的98例H型高血压患者作为本次研究对象。随机分为实验组和对照组，各49例。实验组男31例，女18例，年龄34～78岁，平均年龄（56.00±13.13）岁，病程2～32年，平均病程（17.00±9.09）年；对照组男26例，女23例，年龄32～75岁，平均年龄（53.50±1 2.84）岁，病程3～35年，平均病程（19.00±9.67）年。两组患者年龄、性别、病程等方面比较差异性无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1. 2 治疗方法对照组患者给予马来酸依那普利片（亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H14023578）10.0 mg/次，2次/d，口服；实验组给予马来酸依那普利叶酸片（深圳奥萨制药有限公司，国药准字H20103723）10.0 mg/0.8 mg/次，1次/d，口服。4周为1个疗程，疗程结束后对比两组患者临床疗效、治疗前后血压变化以及血浆中Hcy水平的变化。 1. 3 疗效判定标准显效：收缩压较治疗前下降≥20 mm Hg （1mm Hg=0.133 kPa）或舒张压下降>10 mm Hg，并降到正常范围。有效：收缩压下降10～19 mm Hg，舒张压下降幅度虽未达到10 mm Hg，但下降5～6 mm Hg或降至正常。无效：血压未见明显下降或根本无任何变化。总有效率=（显效+有效）/总例数
马来酸氯苯那敏的检测方法-机电论文 马来酸氯苯那敏的检测方法 李建定王沛 （河南省医药学校，河南开封475001） 【摘要】本文综述了紫外、红外及共振光散射光谱法、非水酸碱滴定法、色谱法（HPLC）、化学发光法等分析方法在马来酸氯苯那敏含量测定中的应用，展望了马来酸氯苯那敏检测方法的发展方向。 关键词马来酸氯苯那敏；检测方法；共振光散射光谱法 马来酸氯苯那敏(Chlorphenamine)，化学名2-[对-氯-α-[2-(二甲氨基)乙基]苯基]吡啶马来酸盐，又名扑尔敏，组织胺Hl受体拮抗剂，能对抗过敏反应所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息，该品种抗组胺作用较持久，也具有明显的中枢抑制作用，能增加麻醉药、镇痛药、催眠药和局麻药的作用。主要在肝脏代谢。其临床上适用于皮肤过敏症，如荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、目光性皮炎。也可用于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、药物及食物过敏[1-4]。 临床应用中马来酸氯苯那敏主要不良反应为嗜睡、疲劳、乏力、口鼻咽喉干燥、痰液粘稠等；使用过量，可能出现心悸、皮肤瘀斑、出血倾向[5-6]。因此，对乙马来酸氯苯那敏检测方法的研究，对其制剂特别是复方制剂含量的稳定性和均匀性，具有重要的意义。本文综述了马来酸氯苯那敏的检测方法。 1 光谱法 1.1 紫外-可见分光光度法（UV法） 杨婷等利用紫外-可见吸收光谱法可测定药物品种广泛的优势，结合光纤传感
技术，将光纤化学传感药物分析装置的石英光纤探头浸入待测马来酸氯苯那敏溶液中，氘灯光源发出的光通过光纤传输到探头，由探头感受经溶液吸收的光信号，并再次通过光纤反馈到检测器，通过计算机即时显示紫外-可见吸收光谱；将马来酸氯苯那敏片的光纤紫外吸收光谱中264nm波长处的吸光度与对照品标准图谱比较，建立了马来酸氯苯那敏片含量原位快速检测方法[7]。 1.2 近红外光谱法 赵吉平等建立了快速测定咳特灵胶囊中马来酸氯苯那敏含量的方法。利用MATRIX-F型近红外光谱仪(外接1.5m固体光纤探头，OPUS工作站，Quant2定量分析软件)，直接将光纤探头透过市售咳特灵铝塑和胶囊壳（探头与样品间略有压迫感），在7316～5415cm-1；4979～4300cm-1波段范围内，采集样品近红外光谱，通过OPUS定量分析软件对光谱范围和预处理方法进行自动计算，检测马来酸氯苯那敏含量[8]。 1.3 共振光散射光谱法 时惠敏等研究了HAc-NaAc缓冲溶液(pH4.3)、荧光桃红、马来酸氯苯那敏依次序混合体系的共振光散射光谱，讨论了体系共振光散射增强的可能原因，发现增强的共振光散射强度与马来酸氯苯那敏的浓度在0.2~12.0μg/mL范围内呈良好线性关系，检出限为0.0447μg/mL [9]。 2 非水酸碱滴定法 《中国药典》采用非水酸碱法测定马来酸氯苯那敏含量[10]。取约0.15g药品，精密称定，加冰醋酸10ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L)相当于19.54mg的马来酸氯苯那敏。
丹梦(马来酸依那普利片) 【药品名称】 商品名称：丹梦 通用名称：马来酸依那普利片 英文名称：Enalapril 【成份】 马来酸依那普利 【适应症】 各期原发性高血压；肾血管性高血压；各级心力衰竭，对于症状性心衰病人，本品也适用于提高生存率、延缓症状性心衰的进展、减少因心衰而导致的住院；预防症状性心衰，对于无症状性左心室功能不全病人，预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，本品适用于减少心肌梗塞的发生率，减少不稳定型心绞痛所导致的住院。 【用法用量】 本药的吸收不受食物的影响，因此餐前、餐中或餐后服用均可。原发性高血压根据高血压的严重程度，起始剂量为10-20 mg，每日1次。对轻度高血压，建议起始剂量为每日10 mg。治疗其他程度的高血压，起始剂量为每日20 mg。常用维持量为20 mg/日，根据病人的需要，可调整至最大剂量每日40 mg。肾血管性高血压因这类病人的血压和肾功能对血管紧张素转换酶抑制剂可能特别敏感，应从较小剂量，如5 mg/日或以下开始治疗，然后根据病人的需要再对剂量进行调整，对于多数病人，服用20 mg，每日1次可收到预期的疗效。对近期使用利尿药治疗的高血压病人，建议慎用此药。与利尿剂联用治疗高血压开始服用本品后可能发生症状性低血压，对于近期使用利尿药治疗的病人这种可能性更大，因这些病人可能有血容量不足或失盐，因此建议慎用。在开始使用本药2-3天前，应停用利尿剂治
疗。如不可能，本药应从小剂量（5 mg/日或以下）开始，以确定其对血压的起始效应，然后根据病人的需要对剂量加以调整。肾功能不全的用量一般来说，应延长依那普利的服药间隔时间和/或减少其服用剂量。轻度损害(肌酐清除率30-80 mL/分) ：起始剂量5-10 mg/日；中度损害(肌酐清除率10-30 mL/分) ：起始剂量2.5-5 mg/日；重度损害(肌酐清除率 【不良反应】 已证明一般情况下本品耐受性良好。在临床研究中，本品不良反应的总发生率与安慰剂相似。大多数不良反应均性质轻微而短暂，不须终止治疗。下述不良反应与应用本品有关：眩晕和头痛是较常报告的不良反应。2-3%的病人报告感觉疲乏和虚弱。少于2%的病人报告发生其它不良反应，包括低血压、直立性低血压、晕厥、恶心、腹泻、肌肉痉挛、皮疹和咳嗽。肾功能障碍、肾衰和少尿罕见。过敏/血管神经性水肿：有报道在面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉部发生血管神经性水肿，但罕见。在临床对照试验中或药物上市后发生的极罕见不良反应有：心血管系统：心肌梗死或脑血管意外，可能继发于高危病人的血压过低。胸痛、心悸、心律失常、心绞痛，雷诺现象。胃肠道系统：肠梗阻、胰腺炎、肝功能衰竭、肝细胞性或胆汁郁积性肝炎、黄疸、腹痛、呕吐、消化不良、便秘、厌食、胃炎。神经系统/精神：抑郁、精神错乱、嗜睡、失眠、神经过敏、感觉异常、眩晕、异常梦。呼吸系统：肺浸润物、支气管痉挛/哮喘、呼吸困难、流涕、咽痛和声嘶。皮肤：多汗、多形性红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死松解、天疱疮、瘙痒、荨麻疹、秃发。其它：阳痿、潮红、味觉改变、耳鸣、舌炎、视觉模糊。曾报道用药后可出现一种具有部分或全部以下症状的症候群：发热、浆膜炎、血管炎、肌痛/肌炎、关节痛/关节炎、抗核抗体阳性、血沉增快、嗜酸性粒细胞和白细胞增多，也可出现皮疹、光过敏及其它皮肤病的表现。实验室检查：临床上实验室标准参数的重要改变极少与服用本品有关。但有血
马来酸依那普利叶酸片治疗老年慢性心力衰竭的价值评估 发表时间：2018-07-17T15:39:16.227Z 来源：《心理医生》2018年17期作者：宋岳涵 [导读] 老年慢性心力衰竭（CHF）是老年人常见的心血管疾病，表现为心室充盈或心射血能力下降，由此引发的各种症状。（保定市第二医院河北保定 071000） 【摘要】目的：探讨马来酸依那普利叶酸片治疗老年慢性心力衰竭的价值评估。方法：将2016年11月—2017年11月在我院心内科治疗的120例老年慢性心力衰竭患者随机分为两组，对照组采用马来酸依那普利，观察组采用马来酸依那普利叶酸片治疗，比较两组患者的临床疗效、NT-proBNP及Hcy水平。结果：观察组治疗有效率为95%，明显高于对照组的80%，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后 NT-proBNP及Hcy水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：马来酸依那普利叶酸片治疗老年慢性心力衰竭的临床价值显著，能有效减轻心肌损伤，改善心功能，具有积极的临床意义。 【关键词】老年慢性心力衰竭；马来酸依那普利叶酸片；价值评估 【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）17-0160-02 老年慢性心力衰竭（CHF）是老年人常见的心血管疾病，表现为心室充盈或心射血能力下降，由此引发的各种症状。本病多由各种原发性心脏疾病引起，高血压是常见的致病因素，血管紧张素-醛固酮系统的激活，使血压长期升高，是本病发病的重要机制之一。马来酸依那普利叶酸片属于复方制剂，由ACEI类药物依那普利和叶酸复合而成，对降低血清Hcy水平有明显效果，也有有效缓解CHF症状[1]。本研究进一步分析马来酸依那普利叶酸片治疗老年CHF的价值，现具体汇报如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 将2016年11月—2017年11月在我院心内科治疗的120例老年CHF患者随机分为两组。观察组60例，男33例，女27例，年龄62～83岁，平均年龄（71.2±9.4）岁，病程6个月～6年；对照组60例，男34例，女26例，年龄61～85岁，平均年龄（72.4±9.8）岁，病程6个月～8年；所有患者均符合CHF诊断标准，经心电图及心超检查确诊，心功能分级在Ⅱ～Ⅳ级，年龄在60岁以上；排除合并严重肝肾功能障碍者、药物过敏者；比较两组患者的年龄、性别、心功能分级等无明显差异，具有可比性。 1.2 方法 对照组采用常规西医治疗，给予强心、利尿、扩张血管、抗凝、降脂等治疗，并服用马来酸依那普利（湖南千金湘江药业股份有限公司生产，国药准字H20066383）10mg/次，1次/d。在此基础上，观察组服用马来酸依那普利叶酸片（深圳奥萨制药有限公司生产，国药准字H20103723）10mg/次，1次/d[2],代替马来酸依那普利片,。连续治疗8周后评价疗效。 1.3 疗效判定标准 显效：心衰症状及体征明显改善，心功能提高超过2级；有效：心衰症状及体征有所好转，心功能提高1级；无效：心衰症状及体征无明显改善，心功能无提高[3]。 1.4 观察指标 治疗前后检测NT-proBNP及Hcy水平，评价心肌损伤程度。 1.5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行数据统计，用均数±标准差（x-±s）表示，计数资料采用以率（%）表示，行χ2检验，计量资料采用t检验，以P＜0.05表示有统计学差异。 2.结果 2.1 两组患者临床疗效比较，见表1。观察组治疗有效率为95%，明显高于对照组的80%，差异有统计学意义（P＜0.05）。 3.讨论 CHF的发病是一个长期缓慢的过程，其发病时心室壁增厚，心室壁张力增加，容量负荷增大，使得心肌细胞受损严重，而NT-proBNP 是心室肌细胞合成并分泌的一种神经激素，对反映心肌受损程度有较高敏感性。Hcy是蛋氨酸代谢的重要中间产物，可通过损伤血管内皮细胞及激发应激蛋白、氧自由基、炎性递质等作用促进CHF的发生发展。因此，研究这两项指标对评估疗效和预后有一定作用。 依那普利叶酸片兼具降压及降Hcy作用，能提供外源性NO，舒张血管，增加心肌供血供氧，降低心室前后负荷，增强心肌收缩力，增加心输出量，改善心功能，有助于提升CHF的治疗效果[4]。本研究结果显示，观察组治疗有效率为95%，明显高于对照组的80%，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后NT-proBNP及Hcy水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。充分证明马来酸依那普利叶酸片治疗老年CHF的临床疗效确切，能有效减轻心肌损害，抑制心功能进一步恶化，值得在临床推广使用。
马来酸依那普利叶酸片对于轻、中度高血压患者降压、降HCY的临 床效果与安全性 摘要目的研究探讨马来酸依那普利叶酸片对于轻、中度高血压患者血压及同型半胱氨酸（HCY）的影响及安全性。方法100例轻、中度高血压患者，随机分为观察组与对照组，各50例。对照组在接受常规治疗基础上应用依那普利片。观察组患者接受常规治疗基础上应用马来酸依那普利叶酸片。对比两组患者治疗后血压、同型半胱氨酸含量及不良反应发生情况。结果观察组患者治疗后舒张压为（80.15±4.55）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），收缩压为（131.75±6.35）mm Hg；对照组舒张压为（81.24± 4.65）mm Hg，收缩压为（132.94±6.45）mm Hg；比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者治疗后血浆同型半胱氨酸含量为（8.35±4.25）μmol/L，对照组患者治疗后血浆同型半胱氨酸含量为（17.24±4.15）μmol/L。比较差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者不良反应发生率为12.0%，对照组为10.0%，比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论马来酸依那普利叶酸片能在不增加药物应用不良反应的情况下，有效降低血压及同型半胱氨酸血水平，值得推广应用。 关键词马来酸依那普利叶酸片；轻、中度高血压；同型半胱氨酸 高血压易与高同型半胱氨酸血症协同发生，增加脑卒中等疾病发生率[1-3]。降压与降同型半胱氨酸同样重要[4，5]。现研究马来酸依那普利叶酸片对于轻、中度高血压患者血压及同型半胱氨酸的影响及安全性，报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选择2014年7月～2015年7月本院治疗的轻、中度高血压患者100例。男66例，女34例。患者年龄40～69岁，平均年龄（56.45±5.35）岁。排除标准：①年龄>69岁者；②药物过敏者；③不能配合实验者；④患有其他系统严重疾病者；⑤妊娠患者；⑥治疗期间还需服用叶酸拮抗剂者。将100例患者随机分为观察组与对照组，各50例。两组患者年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1. 2 治疗方法对照组患者接受常规治疗基础上应用依那普利片。每日晨服，10 mg/次。持续治疗6个月。观察组患者接受常规治疗基础上应用马来酸依那普利叶酸片。每日晨服，10.8 mg/次。其规格为10 mg马来酸依那普利以及0.8 mg 葉酸。持续治疗6个月。 1. 3 观察指标将两组患者治疗后舒张压、收缩压、血浆同型半胱氨酸含量及不良反应发生情况进行对比。 1. 4 统计学方法采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用
马来酸依那普利片说明书 药品名称】 通用名称：马来酸依那普利片 英文名称：Enalapril Maleate Tablets 汉语拼音：Malaisuan Yinapuli Pian 成份】本品主要成分为：马来酸依那普利。 其化学名称为N-[ （ S ） -1-（乙氧羰基）-3-苯丙基卜L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z ） -2- 丁烯二酸盐。 化学结构式为： 分子量：492.52 性状】本品为白色或类白色片。 适应症】用于治疗： 1. 各期原发性高血压 2. 肾血管性高血压 3. 各级心力衰竭 对于症状性心衰病人，本品也适用于：提高生存率，延缓心衰的进 展，减 少因心衰而导致的住院。 4. 预防症状性心衰 对于无症状性左心室功能不全病人，适用于：延缓 症状性心衰的进展，减少因心衰而导致的住院。 5. 预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞 的发 生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。 规格】10mg 用法用量】 本品的吸收不受食物的影响，因此餐前、餐中或餐后服用均可。 原发性高血压 根据高血压的严重程度，起始剂量为10毫克至20毫克，每日1次。对轻 度咼血压，建议起始剂量为每日10毫克。治疗其它程度的咼血压，起始剂量为 每日20毫克。常用维持剂量为每日20毫克。根据病人的需要，可调整至最大 剂量每日40 毫 分子式：C 20H 28N 2O 5 .C 4H 4O 4
克。 肾血管性高血压 因这类病人的血压和肾功能对血管紧张素转换酶抑制剂可能特别敏感，应从较小的剂量（如5毫克或以下）开始治疗。然后根据病人的需要再对剂量加以调整。对于多数病人，服用20毫克本品，每日一次可收到预期的疗效。对近期使用利尿药治疗的高血压病人，建议慎用此药（见下一节）。 与利尿剂联用治疗高血压 开始服用本品后，可能发生症状性低血压，对于近期用利尿剂治疗的病人这种可能性更大。因这些病人可能有血容量不足或失盐，因此建议慎用。在开始服用2?3天前，应停用利尿剂治疗。如不可能，应从小剂量（5毫克或以下）开始，以确定其对血压的起始效应，然后根据病人的需要对剂量加以调整。 肾功能不全的用量 般来说，应延长马来酸依那普利的服药间隔时间和/或减少其服用剂量 请参阅注意事项，血液透析的病人 **依那普利是可透析的，非透析期中的剂量应根据血压反应的情况来调整。 心力衰竭/无症状性左心室功能不全 有症状的心衰或无症状的左心室功能不全病人，起始剂量为2.5毫克，并应在密切的医疗监护下服用，以确定其对血压的起始效应。本品通常与利尿剂（如合适的话，与洋地黄）合用治疗症状性心衰。在使用本品治疗心衰开始后，如果没有发生症状性低血压或症状性低血压已得到有效的处理，应根据病 人的耐受情况将剂量逐渐增加到常用的20毫克的维持量，一次或分两次服用。这一剂量调整，可经过2?4周的时间完成，若仍存在部分的心衰体征和症状，剂量递增过程还可以加快。对于有症状的心衰病人，这种剂量方案可有效地减少死亡的发生。 因曾有发生低血压和随后导致肾衰（更罕见）的报道，所以，在开始本品治疗的前后均应密切监测血压和肾功能（见注意事项）。对用利尿剂治疗的病人，应在开始用本品治疗前尽可能减少利尿剂的剂量。开始用本品后出现低血 压，并不表示在本品的长期治疗中将再发生低血压，也不妨碍此药的继续使 用。血清钾也应予以监测(参见药物的相互作用)。 不良反应】