药食审发第1124004号文
2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导
厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜
在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。
序
1．此次变更的指导原则
(1) 仿制药生物等效性试验指导原则
(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则
(3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则
(4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则
2．以上各指导原则的执行时间
自2006年11月24日起执行。但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。
附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》
目录
第1章序言
第2章专业用语
第3章试验部分
A．口服普通制剂与肠溶制剂
I. 参比制剂与仿制制剂
II. 生物等效性试验
1．试验方法
1）试验计划
2）试验例数
3）受试者
4）给药条件
a. 给药量
b. 给药方法
①单次给药
②多次给药
5）测定
a. 体液采集
b. 采集次数与时间
c. 检测组分
d．分析方法
6）停止给药时间
2．评价方法
1）等效性评价指标
2）生物学同等性判定范围
3）统计学分析
4）同等性判定
III. 药力学试验
V. 溶出度试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
1）酸性药物制剂
2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂
3）难溶性药物制剂
4）肠溶制剂
4．溶出曲线相似性判定
VI. 生物等效性试验结果记录事项
1．试样
2．试验结果
1）目的与宗旨
2）溶出度试验结果
3）生物等效性试验结果
4）药力学试验结果
5）临床试验结果
B．口服缓（控）释制剂
I. 参比制剂与仿制制剂
II. 生物等效性试验
1．试验方法
2. 评价方法
1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析
2）等效性判定
III. 药力学试验及临床试验
IV. 溶出度试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
4．溶出曲线相似性及同等性的判定
C．非口服制剂
I. 参比制剂与仿制制剂
II. 生物等效性试验
III. 药力学试验及临床试验
IV. 溶出度替代试验及物理化学常数测定
V. 生物学同等性试验结果记录事项
D．可豁免生物等效性试验的制剂
附录
表简写参数一览表
图1 生物等效性试验实施逻辑树
图2 溶出曲线相似性判定逻辑树
图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树
【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字体，故本译文沿用了此格式。
第1章序言
本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法细则。BE试验的目的是证明仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，其常常采用对两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来实践。如BA试验难以进行，原则上可采用临床试验、通过比较临床上的主要治疗指标来评价。另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出度试验对于BE试验的成功在一定程度上具有极为重要的辅助指示作用，故本原则中专门收载了溶出度试验研究内容。
第2章专业用语
本原则中所使用到的部分专业用语含义如下：
生物利用度(BA)：未变化态的药物或者药物活性代谢产物进入到体循环的速度与数量
生物学同等性制剂：生物利用度相同的制剂。
治疗效果相同的制剂：顾名思义、不做翻译。
原研制剂：作为创新药批准的制剂或者准备作为创新药申请的制剂。
仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。
第3章试验部分
A．口服普通制剂与肠溶制剂
I 参比制剂【注解1】与试验制剂（即分别对应于“原研制剂”与“仿制制剂”）
原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中、按照本文第3章，A. V. 项下的溶出度条件进行试验（但仅做桨板法、50转条件，测定6个单位的样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解2】。
①质量标准或试验方法中已有溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。
②在第3章，A. V. 项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85％
以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。
对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果选取具有中间特性
号作为标准批号即可。
试验用仿制制剂样品最好是在今后工业化生产规模条件下生产出来的。但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可小于此规定。同时，用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后工业化生产规模的工艺相一致，这样才能保证两者具有相同的生物利用度。
参比制剂与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的差异应在5%以内。
II．生物等效性试验
1．试验方法（略）【注解3】
1）试验计划（略）
2）受试者例数
对于BE试验同等性的判定、需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。
“追加试验”的例数为本试验的一半（即10例）。本试验一般为20名受试者（10名一组），如进行“追加试验”则可得到30名受试者试验数据。当BE试验结论不依赖臵信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果进行BE试验的判定了。
3）受试者【注解4】
原则上选取健康成年志愿者。
当该药物的适应人群为某一特定人群时（如某一年龄层或某一性别），在第3章，A. V.
项下的溶出度比对试验中，两制剂间的溶出行为只要有一个条件存在显著性差别*a，就应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者【注解5】。
当该药物的适应症针对广泛人群时，如在第3章，A. V. 项下的溶出度试验结果中、两制剂间的溶出曲线在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0～6.8）存在显著性差别（又称“特异性差别”）*b，即应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
[注] a类显著性差别的含义有以下两种情况：
第一种情况：对于速释制剂、两者（制剂）间有一者平均溶出率达80％的时间点、对于
另一者平均溶出率尚未达到50%的情况。但当两制剂均存在有溶出滞后现象，其延迟时间
点（即药物溶出达5%的时间点）的均值差在10分钟以内、且两者在延迟时间点之后的15
另外，当一者的平均溶出率在15分钟时已达85%以上，而另一者的平均溶出率对于前
者平均溶出率为85%的时间点、尚在60%以下时，则认为有显著性差异。
第二种情况：两者的平均溶出率在规定时间内均未达80%，且在结束时间点两者的平均溶
出率差在60％以上的情况。但如两者在规定时间内均达不到20%时，由于无法进行适宜的
比较，即可看作两者间无显著性差别。
b类显著性差别的含义：在pH6.8溶出介质条件下两制剂间存在显著性差别（对于碱性药物则
是pH3.0～6.8）、而在其他溶出介质条件下均未有显著性差别；此时又称“特异性差别”。但
当其他溶出介质条件下亦有显著性差别、甚至差别更甚时，就不能称之为“特异性差别”了！
对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能地避免选用健康人群，而选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。对于半衰期长的药物，由于其在体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。【注解6】
试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。
4）给药条件（略）
5）测定
a. 体液采集：原则上采集血液，不过有时也会采集尿液。
b. 采集次数与时间：当将血液作为体液采集对象时，对于Cmax、AUC等评价指标，需
要一定数量的采集数据：即将给药前1个点、达峰时1个点、Cmax附近2个点，清除过程中3个点，合并至少7个点的采集。血样的采集、原则上当AUCt达到AUC∞的80％以上时进行（相当于经历了tmax的3倍以上时间）。对于未变化物质或者活性代谢产物的半衰期非常长的药物，应至少进行72小时的血样采集。
当将尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。
6）停止给药时间（略）
2．评价方法（略）
III．药力学试验
本试验采用人体药理学指标来证明同等性。当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。对于药力学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外评价指标。
IV 临床试验
本试验采用临床疗效的某些指标来证明治疗效果上的同等性。当BE试验和药力学试验实施均困难或对于实际情况均不适应时，即可采用临床试验予以验证。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
V．溶出度试验
本试验的分析测定方法均应经过方法学验证。
1．样品数量
对于1个溶出度试验条件，各制剂均应采用至少12个单位样品。
2．试验时间
pH1.2溶出介质2小时；其他各pH值溶出介质6小时。但当参比制剂的平均溶出率达85%以上时，试验则可结束【注解7】。
3．试验条件按照以下进行：
装臵：桨板法【注解8】
溶出介质体积：原则上900ml【注解9】。
试验温度：37±0.5℃
溶出介质的配制：pH1.2和6.8介质参照日本药典第15版附录“溶出度试验法”。对于其他pH值介质，可采用McIlvaine缓冲液（用0.05mol/L磷酸氢二钠溶液和0.025mol/L枸橼酸溶液进行勾对配制）。如在以上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内的平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则可换用其他pH值介质【注解10】。
1）酸性药物制剂
转速(rpm) 溶出介质pH值
50 ① 1.2
② 5.5~6.5 a)
③ 6.8~7.5 a)
④水
100 ①、②、③介质中的某一个a)
a) 选择依据：参比制剂在规定时间内平均溶出率可达85％以上的介质中【注解11】，选取溶出速率
最慢的介质。参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85％时，则选取溶出速率最快的介质。
2）中性或碱性药物、包衣制剂
转速(rpm) 溶出介质pH值
50 ① 1.2
② 3.0~5.0 a)
③ 6.8
④水
100 ①、②、③介质中的某一个a)
a) 选择依据：于参比制剂在规定时间内平均溶出率可达85％以上的溶出介质中【注解12】，选取溶出速
率最慢的介质。参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85％时，则选取溶出速率最快的介质。
3）难溶性药物制剂
所谓难溶性药物制剂，是指在每分钟50转、溶出介质中不加表面活性剂的条件下，在上述1）和2）中所罗列的任何一个溶出介质中，参比制剂的平均溶出率在规定的时间内均达不到85％的制剂。
转速(rpm) 溶出介质pH值表面活性剂
50 ① 1.2
② 4.0
③ 6.8
④水
⑤ 1.2
⑥ 4.0
⑦ 6.8 不添加
不添加
不添加
不添加
添加吐温-80 a)添加吐温-80 添加吐温-80
100 ⑤、⑥、⑦中的某一个b)添加吐温-80 c)
a) 吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和1.0%(w/v)依次递增。增加时、只要在⑤、⑥和⑦
任何一个介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则设定该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验用最低浓度。而如果递增至最高浓度时，参比制剂在规定时间内平均溶出率均仍达不到85％，则设定溶出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验用浓度。
b) 选取依据：在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达85％以上的溶出介质中，选取溶出速率
最慢的介质。如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的介质。
c) 同50转方法设定。
4）肠溶制剂
转速(rpm) 溶出介质pH值
50 ① 1.2
② 6.0
③ 6.8
100 ②
对于难溶性药物肠溶制剂，需增加每分钟50转、在上述②和③介质中或每分钟100转、在上述②介质中添加表面活性剂吐温-80的研究。其中，吐温-80浓度的设定依据参照上述3）项下进行。
4．溶出曲线相似性的判定
溶出曲线相似性的判定即是将试验制剂的平均溶出率与参比制剂的平均溶出率进行比较研究。当参比制剂的溶出有滞后现象时，应采用延迟时间对溶出曲线予以校正（详见附件2）。下列①～③的评判标准，适用于延迟时间后的溶出曲线评价。另，如采用f2因子进行评价时，溶出曲线的取样时间点详见附件-1(2)。
对于所有溶出度试验，只要满足于下列任何一个评判标准，都被认为溶出曲线是相似的。但至少在其中的一个溶出介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上。且当参比制剂的溶出有滞后现象时，试验制剂与参比制剂的平均延迟时间差应在10分钟以内。但需注意的是：通过本试验证明溶出曲线相似并不意味着两者就生物等效【注解14】。
①参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上时试验制剂在15分钟以内平均溶出率
也达85%以上；或是15分钟时，仿制制剂与参比制剂（以下简称“两者”）平均溶出率的差在±15%范围内【注解15】。
②参比制剂在15～30分钟平均溶出率达85%以上时对应于参比制剂平均溶出率分别为
60％和85％两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或f2因子大于42【注解16】。
③参比制剂在30分钟内平均溶出率未达85%时但只要满足以下任何一个条件，仍可判定
溶出曲线相似。
a. 参比制剂的平均溶出率在规定时间内达85%以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别
为40％和85％两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或f2因子大于42。
b. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达85%时，对应于最终时间点和
参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±12%范围内；或f2因子大于46。
c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最
终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±9%范围内；或f2因子大于53。
【注解17】
IV. 生物等效性试验结果记录事项
1．试样
1）试验制剂的商品名、批号以及该批号的生产规模【注解18】等；参比制剂的商品名及批号。
2）剂型种类【注解19】。
3）主成分名称。
4）含量规格。
5）试验制剂与参比制剂的含量或效价。
6）药物的溶解度、即在各溶出介质（包括水）中的溶解度【注解20】。
7）对于难溶性药物制剂，其原料药的粒度分布或者比表面积的测定方法与测定结果【注解21】。8）具有多晶型的药物、其晶型种类与各晶型的溶解性【注解22】。
9）其他事项（如pKa值、物理化学常数、在各溶出介质中的溶液稳定性等信息）【注解23】
2．试验结果
1）目的与宗旨
2）溶出度试验结果
a. 试验参数一览表：装臵、转速、溶出介质的种类与体积。
b. 测定法：测定过程的详细描述；分析方法的验证概述。
c. 溶出度比对试验验证概述。
d. 测定结果
①选取参比制剂标准批号的试验结果
表：各试验条件下每个制剂的溶出率、各批号溶出速率的均值与标准差。
图：各试验条件下各批号溶出曲线汇总图。
②溶出介质筛选试验结果
③参比制剂与试验制剂比较结果
表：各试验条件下每个制剂的溶出率，试验制剂与参比制剂的均值和标准差。
图：各试验条件下试验制剂与参比制剂溶出曲线汇总图。
3）生物等效性试验结果（略）
4）药力学试验结果
遵照生物等效性试验
5）临床试验
遵照生物等效性试验
【注解24】
B．口服缓（控）释制剂
I．参比制剂与试验制剂（即分别对应于“原研制剂”与“仿制制剂”）
原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中，按照本文第3章，B.IV.项下的溶出度条件进行试验（但仅做桨板法、50转条件，测定6个单位的样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解2】。
①质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。
②在第3章，B. IV 项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85％
以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。
对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果选取具有中间特性的批号作为标准批号。
仿制制剂的试验样品，应在大小、形状、密度、释放机理等特性上与原研制剂没有明显区别【注解25】。对于试验制剂生产规模、含量或效价的规定，则与“A．口服普通制剂与肠溶制剂”项下相同。
试验制剂的溶出行为必须与参比制剂一致。其一致性的判定遵循第3章，B. IV. 4. 项下的规定。
II．生物等效性试验（略）
III．药力学试验与临床试验
当BE试验实施困难的时候，可采用药力学试验或临床试验来评价同等性。试验的进行遵循“A．口服普通制剂与肠溶制剂”项下。
IV．溶出度试验
1．样品数量
对于1个溶出度条件，各制剂均应至少采用12个单位样品。
2．试验时间
pH1.2溶出介质2小时；其他各pH值介质24小时。但是，参比制剂的平均溶出率达到85%以上时，试验则可结束【注解7】。
装臵：桨板法、转篮法，甚至是崩解试验装臵均可，但要详细说明选择理由。
溶出介质的体积、温度以及配制法均同“A．口服普通制剂与肠溶制剂”项下。
装臵转速(rpm) 溶出介质其他
桨板法50 ① 1.2
② 3.0～5.0 a)
③ 6.8～7.5 a)
④水
③添加1.0%(w/v)吐温-80
100 ③
200 ③
转篮法100 ③
200 ③
崩解试验30 b)③不加挡板
30 b)③加挡板
a) 选择依据：于参比制剂在24小时内平均溶出率可达85％以上的溶出介质中【注解11,12】，选取溶出
速率最慢的介质。参比制剂在24小时内平均溶出率均达不到85％时，则选取溶出速率最快的
介质。
b) 指一分钟上下往返次数。
4．溶出曲线相似性与同等性的判定
对于所有溶出度试验，只要满足下列1)中任何一个评判标准，即可判定两者的溶出曲线具有“相似性”；但至少在其中的一个溶出介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达80％以上。
对于所有溶出度试验，只要满足下列2)中的任何一个评判标准，即可判定两者的溶出曲线具有“同等性”。
另，如采用f2因子进行评价时，溶出曲线的取样时间点详见附件-1(2)。
但需注意的是：通过本试验证明溶出曲线“相似”或是“同等”，并不意味着两者就生物等效【注解14】。
1）相似性
a. 参比制剂在规定时间内平均溶出率达80%以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别为
30％、50％和80％三个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或f2因子大于42。
b. 参比制剂在规定时间内平均溶出率达50%以上但未达到80%时，对应于最终时间点和
参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±12%范围内；或是f因子大于46。
c. 参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终
时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±9%范围内；
或是f2因子大于53。
2）同等性
a. 参比制剂在规定的时间内平均溶出率达80%以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别为
30％、50％和80％三个时间点，两者平均溶出率的差均在±10%范围内；或是f2因子大于50。
b. 参比制剂在规定时间内平均溶出率达50%以上但未达到80%时，对应于最终时间点和参
比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±8%范围内；或是f2因子大于55。
c. 参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终
时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±6%范围内；或是f2因子大于61。
【注解26】
V. 生物等效性试验结果记录事项
应有仿制制剂的比重、大小、形状和释放机理与原研制剂均没有显著性差异的表述。其他事项均同“A．口服普通制剂与肠溶制剂”项下。
C．非口服制剂
关于局部皮肤用药制剂，参照2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”文件。其他非口服制剂，参照以下执行。
I．参比制剂与仿制制剂
取原研制剂3批，根据该剂型特点，采用某溶出度替代试验或通过物理化学常数的测定，选取具有中间特性的批号作为标准批号。
仿制制剂的生产规模、主药含量或效价，均遵循口服制剂标准。
II．生物等效性试验
遵循“A．口服普通制剂与肠溶制剂”项下规定。但对于生物等效性的判定，就不能采用溶
III．药力学试验及临床试验
遵照口服制剂进行。对于药力学试验，应尽可能地选用具有时间推移性的药理学指标。作为局部（如皮肤等）用药制剂，例如止血剂、杀菌剂〃消毒剂、创伤治愈剂等，为验证其功效，证明药物通过皮肤角质层（或真皮层）的评价是十分必要的；此时则可选用适当的动物试验来进行。外用杀菌制剂，则可采用适当的体外试验来进行。
IV．溶出度替代试验及物理化学常数测定
针对参比制剂和仿制制剂的比较，可根据制剂特性，采用其他试验或物理化学试验来替代溶出度试验。
V. 生物等效性试验结果记录事项
遵循“A．口服普通制剂与肠溶制剂”项下规定。
D．可豁免生物等效性试验的制剂
临床使用时，为水溶液的静脉注射用制剂。
附件1 f 2因子计算公式与溶出度试验取样时间点的选择【注解27】
(1) f 2因子计算公式：
?????
?
??
????
?????
?-+=∑=n Ri)(T i 110050log n
1
i 2
2
f
其中，T i 和R i 分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的平均溶出率，n 为取样时间点的个数。
(2) 溶出度试验取样时间点的选择
① 参比制剂在15～30分钟内平均溶出率达85%以上时
比较15、30和45分钟三个时间点。
② 参比制剂在30分钟后、但在规定的时间内平均溶出率达85%以上时（缓控释制剂
80％以上）
以参比制剂平均溶出率达85%（缓控释制剂为80％）的时间点为Ta ，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta 四个时间点的两者平均溶出率。
③ 参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到85%时（缓控释制剂达不到80％）
以参比制剂在规定结束时间点平均溶出率的85%的时间点作为Ta ，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta 四个时间点【注解28】。
附件2 当溶出有滞后现象时、应采用延迟时间对溶出曲线予以校正后再行比
较【注解29】
当药物溶出有滞后现象时，通常将溶出率达标示量的5%时所需的时间称为“延迟时间”。延迟时间可根据各自的溶出数据、采用内差法求得。
当参比制剂的溶出有滞后现象时，应分别对参比制剂与仿制制剂的每条溶出曲线，扣除延迟时间后求得各自的平均溶出曲线，再进行溶出曲线相似性的比较。
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(a) 口服固体普通制剂与肠溶制剂的生物等效性试验
图1 (c)
1）碱性药物时为pH3.0～6.8。 2）肠溶制剂时、按“No ”进行。
3）当BE 试验最好勿用健康人作为受试者时，请选
用该药物的适应症人群作为受试者。
4）对于半衰期长的药物，请选用清除率快的受试
者进行试验。 5）
(b)
图1 (c)
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(c) 生物等效性试验的判定（略）
此处不作翻译、请详见”注解3”项下的参考文献[1] 中国药典二部2005年版附录XIX B 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则。
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仿制药一致性评价 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估
◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大
附件1 生物等效性研究的统计学指导原则 一、概述 生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。 目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。 本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。 二、研究设计 （一）总体设计考虑 生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。 —1 —
1.交叉设计 生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。 两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。 表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计 序列 周期 1 2 1 T R 2 R T 如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。 表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计 序列 周期 1 2 3 1 T R R 2 R T R 3 R R T —2 —
为了避免大家在生物等效性试验备案的过程中少走弯路，帮助大家更顺利的通过，今天就为大家详细的讲解一下生物等效性试验备案的流程吧： （一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验研究合同。 （二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。 提前30天申请，但未明确说30天未收到异议即可开展BE研究，这点很重大！ （三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。 此条对讨论稿中的“合法原料”做了终版解释，无“合法原料”说法，所以可解读为新3+5，老3+6都是可以备案的啦。 （四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。 （五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。 （六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。注册申请人根据变更情况，向国家食品药品监督管理总局提交备案变更资料，生成新的备案号后重新开展BE试验。 这条写的很好，BE试验过程中的终止与变更必须引起大家的关注，BE试验在国外的一次性通过几率有多少？偷偷做人体预试验这个事儿，靠谱不？ （七）注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内，在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明。 （八）注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此基础上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、规范。 BE结束后，才是正式的“药品注册申请”啦，在此之前都是企业自行验证药品质量的过程。而真实性的关注将化作永恒。 （九）未按本公告规定备案而开展的BE试验，国家食品药品监督管理总局不受理其注册申请。
仿制药一致性评价 （部分答疑） 1.原研为片剂，仿制药为胶囊，如何做一致性评价？ 答：对于该问题还在研究中。（对于这种小改剂型的没有给出明确的答复） 2.参比制剂批间批内差异过大，各点溶出差异变异系数超过相应要求怎么办？ 答：如果排除操作及设备原因，则说明该参比制剂存在问题，不适合，需重新更换参比制剂。（估计是更换欧美日被认可可做为参比制剂的仿制药） 3.如溶出曲线与参比不能完全一致，但BE一致，是否认可？答：一般情况下是可以认可的，但需要建立有区分度的溶出度方法，保证产品的质量稳定（后期所有溶出曲线必须保持与申报时一致）。 4.仿制药一致性评价时的生产验证及动态的样品是否可以销售？ 答：没有规定说不能销售。理论上只要质量合格应该是可以的。 5.参比制剂一定需要随行稳定性研究吗？溶出曲线多1条还是4条？一批还是三批？ 答：参比制剂随行稳定性研究不是必须。仅对于样品稳定性存在担忧的产品，故溶出曲线批次与溶出条件自行判断（如
对于参比批间差异小的，可以进行一批即可；溶出曲线可以仅进行具有区分度的溶出条件）。 6.参比制剂备案及审核时间太长，可否减少相关流程？ 答：目前好多品种参比制剂还不明确，需要专家仔细评估，故需要一定时间。同时也表示，如以后国家已公布了参比制剂的品种，则后期可不用备案（CFDA后期会制定我国的orange book)。 7.一致性评价目前仅针对口服固体制剂，对于其它剂型会不会要求？ 答：口服制剂占化药大半，且具有一个吸收过程；故先进行该剂型的一致性评价，后期会对其它剂型进行要求。 8.对于溶出方法开发时，有听说需要进行不同溶出仪的考察？ 答：有条件的可以在系统适用性中考察，没条件的不强制。 9.药物在某条件下不稳定，是否需与参比制剂进行比较？答：需比较；不管稳定与否，都需保持与参比制剂一致。10.对于生物等效性要求，Tmax有什么具体要求？ 答：生物等效性目前更多要求AUC、Cmax相似；对于药效与时间存在关系的，则需要关注Tmax。 11.生物等效性试验的预试验是否可以不用备案，直接进不？答：不可以； 12.对于无参比制剂的产品，是否无需药学研究，直接申请进
生物等效性实验生物样品处理注意事项(严)
生物等效性实验生物样品处理注意事项一、样品采集后的的处理和贮存 鉴于生物样本的特点，为了避免样品中被测药物发生分解或产生其他化学变化，取样后最好立即进行分析测定，但实际工作中几乎无法做到，常需将收集到的样品冷藏、冰冻，临用前再融化并放至室温后使用。在样本冷冻贮藏前，需及时进行处理。 1.1血液样本处理注意事项 1.1.1. 在肌肉注射或静脉输含有葡萄糖或电解质(含钾、钠、氯离子)的液体时，建议3小时以后采集静脉血样本进行这些项目的检验，以防止上述检验项目因输液引起的假性升高。 1.1.2保定非麻醉状态的动物时应尽量避免用力挤压动物头颈和胸腹，以免引起血液淤滞，局部组织缺氧，造成血液某些成分的改变，特别是测定乳酸，血液含氧量等指标时。 1.1.3血液中红细胞内外成分有很大差异，溶血可造成红细胞内的物质向细胞外转移，如K+、Mg2＋和某些酶类(LD、AST、ALT、ACP)；另外，溶血还可干扰某些化学项目(TBil、DBil、TC等)的测定，严重影响结果的准确性，血样本应防止溶血。引起溶血的原因有：注射器采血时抽吸力太大；血液与抗凝剂比例失调；混匀样本时过度振荡；注射器或采血容器带水或容器污染；全血放置时间长或突然受冷或受热；注射器中的血沫注入采血容器；真空采血时如未
采满至相应刻度，残存负压造成红细胞破裂；不拔针头直接注入采血容器；样本离心时离心力过大等。为避免溶血，取血时应注意： ①、抽拉注射器时应尽量避免注射器内产生大量真空； ②、添加抗凝剂后的容器在除必要干燥流程后应及时密封； ③、混匀样本时避免用力过度，切勿产生泡沫； ④、避免重复使用注射器、针头、采血管、毛细玻璃管等一次性用品，手术刀片和剪刀等器材取材时尽量洗去残留血液； ⑤、采血时的室温应控制在22℃至25℃，采取的血液容器在需要放入冰盒时，切勿紧贴冰袋，冰水； ⑥、当注射器内因吸入空气产生血沫时，注意弃掉血沫，在将血液注入采血容器时勿将血沫一并注入； ⑦、使用真空采血管需抽取负压时切勿过量； ⑧、将血液注入采血容器时要除去针头，轻柔推入； ⑨、离心带有血细胞的血样时，按照规格设定离心参数； 1.1.4. 正确选择采集管。通常情况下多采用血清为样本(不抗凝)，部分检测项目需注意样本属性为血清或血浆，两者不可替代。一些特殊检验项目需要使用抗凝剂时，应注意选择合适的抗凝剂并注意抗凝剂与血液的比例，以防止样本凝血或红细胞形态的改变；抗凝血样本采集后立即轻轻摇匀至少上下颠倒8次，以防凝血发生。 1.1.5. 多项化验采血顺序：血培养瓶(厌氧瓶优先)→蓝帽管→黑帽管→红/黄帽管→绿帽管→紫帽管→灰帽管→其他。
作为仿制药生产大国，在我国已有批号的18.9万个药品中，仿制药占到95%以上。但由于标准低或操作不规范，多数仿制药的生物等效性与原研药有着较大差距。为提高仿制药质量，国家食品药品监督管理局于2013年初发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》（国食药监注【2013】34号，以下简称《通知》），2015年11月18日又发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》（2015年第231号，以下简称《意见》）。《意见》明确指出，2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，必须在2018年底前完成一致性评价，否则将注销批准文号。其它仿制药则是自首家品种通过一致性评价后，其余相同品种在三年内仍未通过评价的，也将被注销批准文号。此次发布的《意见》具有强制性、可操作性、针对性，且有明确的时间节点要求，业内外对此高度关注。 一、开展仿制药一致性评价具有重要意义 （一）提高我国仿制药整体水平所谓仿制药，是相对原研药而言的。原研药即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市，通常需花费15年左右的研发时间和数亿美元费用，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。在我国，“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药物。仿制药则是指复制了原研药主要分子成分的药物。国产仿制药的质量与疗效与原研药存在明显差异是一个不争的事实，也是阻碍我国仿制药发展的关键因素。患者买药偏向于原研药，治疗过程中医生也倾向于推荐使用原研药。随着《意见》的正式实施，我国仿制药评价工作将实现质的飞跃。为通过一致性评价，所有仿制药生产企业将不得不提高研发和生产标准，进而提高我国仿制药行业的整体水平，实现仿制药质量和疗效与原研药在真正意义上的一致。 （二）推动医药工业创新仿制药一致性评价要求仿制药需与原研药在药学等效性（PE）、生物等效性（BE）和治疗等效性（TE）等方面达到一致，因此，以往仿制药企业那种简单的复制发展模式将不再行得通，而必须投入大量人力、物力和财力，反复进行等效性实验，进一步加强对原研药各项指标以及技术与工艺的再研究。此举对提升我国医药工业的整体创新能力具有重要意义。一方面，部分仿制药企业考虑到仿制药研发成本增加，会转移战略方向，将研发重心转向创新药。另一方面，围绕仿制药一致性评价开展的技术、工艺、疗效等方面的再研究，也有助于提升企业的消化吸收和再创新能力。 （三）提高行业集中度目前，我国医药产业存在多、小、散、乱的现象，仿制药企业数量占到了全部药品生产企业的90%以上。新政颁布实施后，一些中小企业很可能会因为通过一次性评价成本较高而放弃文号甚至放弃生产，进而出现中小企业关闭或被大企业兼并的局面。可见，新政的实施有利于淘汰落后产能，提高行业集中度，完善企业组织结构。（四）推动仿制药走向国际市场我国仿制药市场主要集中在国内，质量不高成为出口的制约性因素，通过世界卫生组织PQ认证、美国cGMP认证、欧盟GMP认证、澳大利亚TGA认证和英国MHRA认证等国际认证的企业目前还较少。例如，在2009年的WHO采购目录中，我国进入目录的品种是6个，而另一仿制药大国印度进入目录的品种则多达194个。通过强制性开展仿制药一致性评价，有助于提高我国仿制药的整体质量与疗效水平，提升国际竞争力，推动国产仿制药的出口。 二、新政实施需关注的三个问题 （一）仿制药格局调整将带来药品供给变化一是大量文号将消失。在仿制药一致性评价新政中，明确要求2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，否则将注销药品批准文号。实际上，我国95%的仿制药上市许可证都是2007年之前批准的，而且，口服固体制剂包括药片、胶囊、颗粒、滴丸、膜剂等剂型，占到了所有化学仿制药的70%以上。这些因素客观上决定了几乎大部分仿制药都要在2018年底前完成一致性评价，否则会被注销文号。企业要通
化学药品分类第XXXXXX类（未上市品种） 批准文号国药准字XXXXXX（已上市品种） 注：以上批准文号根据项目实际情况确定后，删除不适用内容。 研究药物名称: XXXXXX 临床研究名称: XXXXXX 研究单位名称： 地址： 主要研究者： 联系人： 联系电话/ E-mail： 检测单位名称： 地址： 实验室负责人： 联系人： 联系电话/ E-mail： 药品注册申请单位： 地址： 项目负责人： 联系人： 联系电话/传真： 原始资料保存处： CRO: 统计分析单位：
保密声明 本文所含信息均属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有。本方案提供有关信息的目的在于为药物临床试验机构提供XXXXXX（研究药物名称）生物等效性临床试验方案。研究者可以在符合下列条件的基础上将方案中的内容透露给试验的参加人员或研究者机构审查委员、伦理委员会或药事管理委员会。本方案的内容不能用在其他临床试验中，也不能在事先未经XXXXXX（申办方）书面许可的情况下擅自将本方案内容透露给其他任何个人或集体。另外，对本方案进行增补的任何信息也属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有，其保密原则同方案内容。 本方案仅用于经XXXXXX（申办方）授权的事项，未经事先书面许可不得向任何他人公开。若事先未获得授权而持有本方案，请及时与XXXXXX（申办方）联系，并将方案和其复印件交还XXXXXX（申办方）。 注：括号斜体显示为需填写内容，具体根据项目信息确认后删除。
本研究方案版本信息及修订记录 注：括号斜体显示信息根据实际情况进行填写，若未发生，需删除。
申请单位方案签名页 申请单位项目负责人声明： 我和研究者共同制定，并仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX日），并且同意按照该方案来执行。我将根据《药物临床试验质量管理规范》（GCP）规定，负责发起、申请、组织、资助、监查和稽查本项临床研究，任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行，特别对临床研究中发生与研究相关的损害的受试者提供治疗的经济补偿，向研究者提供法律上与经济上的担保。 我向研究者提供具有易于识别、贴有特殊标签的受试制剂和参比制剂，并保证提供的试验用药质量合格。试验药品按试验方案的需要进行适当包装。 申请单位： 项目负责人：（签名）签名日期：年月日
附件3 以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等
效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。 临床研究： 当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。 体外研究： 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。 二、基本要求 （一）研究总体设计 根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。 对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。 口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。 进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。 一、生物样品分析方法的基本要求 生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。 1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。 2．标准曲线与线性范围根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法获得标准曲线。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。 必须用至少6个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 3．精密度与准确度要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择接近定量下限（LLOQ），在LLOQ的3倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选一个浓度。每一浓度至少测定5个样品。 精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，RSD一般应小于15%，在LLOQ附近RSD应小于20%。 准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，一般应在85%～115%范围内，在LLOQ附近应在80%～120%范围内。
USP<1090>体内生物等效性试验指南第一部分 背景 该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。 该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》(https://www.doczj.com/doc/4217592117.html,/;请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》(http://who.int/en/;请以文件名检索)。FDA 的指导原则主要适合于在美国境内使用；各国家/地区药物制剂监督机构可以使用WHO、FDA和其他由国家/地区的指南。一旦获得批准，药物制剂质量控制可以在一定程度上由内部或公开标准进行，包括性能检查。USP提供了以下通则，描述了这些检查及实施步骤：《崩解度》<701>、《溶出度》<711>、《药物释放》<724>，《药物制剂的体内及体外评价》<1088>以及《溶出度实验方法的建立和验证》（1092）。 该章节提供了生物等效性（BE）研究以及溶出曲线对比实施的通用信息，BE研究作为体内药物制剂特性检查的替代方法，溶出曲线对比作为体外药物制剂特性检查的方法。该章节还讨论了针对特定药物制剂的体内BE豁免条件，并且叙述了如何应用生物药剂学分类系统（BCS）进行药物制剂性能的预测。该章节的附件定义了关键科学术语，并提供了FDA及WHO药物制剂释义评估的对比。 生物利用度，生物等效性以及溶出度 生物利用度（BA）研究主要是测定药物从口服制剂中释放并到达作用部位的过程及速度（参见FDA指导原则《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidancefor Industry—Bioavailability and
生物等效性试验方法及规程 生物等效性主要包括临床应用得安全性与有效性。仿制药得研究开发与临床药品应用得替换，其基本要求都就是不同制剂间具有生物等效性。所以，生物等效性试验有着非常重要得地位与作用。但就是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单得介绍一下吧 生物等效性试验方法一般包括体内与体外两种方法，下面就为大家简单得介绍一下： 1、药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其她生物样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系；体外法：此种方法具有已确立好得体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度得相关数据． 2、人体体内法：测量尿样样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系。 3、药效法：测量药物得活性成份，或其代谢产物得即时药效与时间得关系。 4、临床试验法：通过设计良好得临床比较试验以综合得疗效终点指标来确立生物等效性。 5、体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。 6、FDA认可得任何其它用于测量生物利用度与生物等效性得方法。 以上就是我为大家介绍得一些方法，现在就来简单得介绍一下实验前应准备那些： 1、材料 1、1药政部门同意进行生物等效性试验得批文，同一批号得药检部门得检验报告书。 1、2同类制剂得临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学得内容。 1、3受试药得临床前药理与毒理试验得报告及生物等效性试验得计划。 1、4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。 2、受试者 为了减少个体误差并保障受试者得安全，应注意以下几点:
2、1选男性青年：年龄相差不超过10岁。身长以160一180cm为宜。体重应在标准体重土10%范围内。我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0、7火(身高cm一8得。特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。 2、2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史与既往用药史。注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。受试2wk前未用其她药物。 2、3列表报告：体重、身长、心率、血压、ALT、BUN、Cr及用药顺序(TOR或ROT)。 2、4知情同意书：有每人病史、体检、化验结果及签名，伦理委员会总批件。 2、5例数：国内规定12一24例，FDA18一24例。例数少难合格，误差大者例数应多一 些。 2、6管理：用药前禁食12h，用药后禁食4h，统一上午7时(或8时)用药，以温开水200ml送服。实验期间统一饮食，用膳时间应一致，以免影响药峰时间。不吃茶、酒、高脂食物，不作剧烈运动或整日卧床，否则误差增大。 2、7取血点：FDA规定16-20个点，我国9-16个点。至少3个半衰期或最低药浓小于峰值药浓得1/10，建议根据文献或先以较密间距实测1-2人，以上升段、峰值段各3-4点，下降段4-6点为宜。最后一点至少已有3个半衰期或药浓小于峰值药浓得1/10-1/20。 2、8清洗期通常取1wk，说明间隔几个半衰期，就是否已达到清洗目得。 3、药物 3、1供试药及参比药均应报告药名、制剂、规格、厂商、批号、 3、2参比药应说明选用理由宜用已上市得同样产品。化学上就是同一物质，处方、生产工艺、制剂及剂量基本一致。特殊情况下可用不同规格、剂量或剂型，应充分说明理由。 3、3检测应报告仪器、试剂、内标物得规格、来源、详细检测条件(色谱柱、流动相、流速、波长、灵敏度、温度)及血药浓度检测方法。报告标准曲线(R>0，98)、回归方程、线性范围。 最低检出浓度。列出标准品、血浆及含药血浆得图谱以说明专属性及干扰情况。理论塔板数不得小于1000。回收率作3个浓度各5次重复，绝对回收率>70%，RSD<10%-15%。精密试验作3个浓度各5次重复得日间、日内差异，RSD(15%-20%)。 4、药代动力学
药食审发第1124004号文 2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导 厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜 在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。 序 1．此次变更的指导原则 (1) 仿制药生物等效性试验指导原则 (2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则 (3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则 (4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则 2．以上各指导原则的执行时间 自2006年11月24日起执行。但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。
附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》 目录 第1章序言 第2章专业用语 第3章试验部分 A．口服普通制剂与肠溶制剂 I. 参比制剂与仿制制剂 II. 生物等效性试验 1．试验方法 1）试验计划 2）试验例数 3）受试者 4）给药条件 a. 给药量 b. 给药方法 ①单次给药 ②多次给药 5）测定 a. 体液采集 b. 采集次数与时间 c. 检测组分 d．分析方法 6）停止给药时间 2．评价方法 1）等效性评价指标 2）生物学同等性判定范围 3）统计学分析 4）同等性判定 III. 药力学试验
发布日期20110509 栏目化药药物评价>>综合评价 标题餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑 作者王凌张玉琥 部门化药药学二部 正文内容 食物极有可能影响制剂的体内溶出和/或药物吸收，从而改变药物的生物利用度。同一药物的不同制剂之间由于处方工艺不同，食物对其释药及吸收 的影响很有可能不同。 食物可通过多种方式改变药物的生物利用度，包括： ?延缓胃排空 由于食物能降低胃排空速率，增加药物在胃内的停留时间，可使对酸不稳定 的药物分解破坏增加。但对于某些溶出较慢的药物，由于食物延长了药物在 胃中停留时间，可能有利于该类药物的吸收。此外，食物的存在可吸附水分， 增加肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，如地高辛、奎尼丁、 地西泮、西咪替丁、格列苯脲等，均受此影响导致吸收的减慢和减少[1,2]。 ?刺激胆汁流量 食物(尤其是高脂肪饮食)可促进胆汁的分泌，胆汁中胆酸盐是具有表面活性的物质，能增加难溶性药物的溶出速度和溶解度，从而提高此类药物的吸 收[3]。 ?改变胃肠道（GI）pH 空腹时胃液的pH值为1.4~2.1，进食后pH值可增加至3.0~5.0；相对而言，食物对于肠液pH影响较小。这些部位pH的改变都极有可能会改变药物 的溶解度和溶出度，从而影响药物的吸收[4]。 ?增加内脏血流量 餐后内脏血流量增加，从而可以提高一些肝提取率较高药物的生物利用度，如普萘洛尔、美托洛尔和肼屈嗪等[3]。
?改变药物的肠腔代谢 近年来有关食物影响药物代谢的研究报道越来越多，如葡萄柚汁能显著抑制CYP3A4的活性，因此大多数CYP3A4的底物都会因为同服葡萄柚汁后，该酶活性被抑制而使药物生物利用度增加。此外，烟草中的烟碱、酒中的乙醇可以诱导肝微粒体氧化酶，已经证实烟碱对安替比林、茶碱、普萘洛尔、氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、地西泮等药物都有酶促作用，从而影响药物的生物利用度[5]。 ?与药物发生化学相互作用 食物可以对药物分子产生吸附或螯合的作用，如四环素类、异烟肼等可与食物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等形成难吸收的络合物，不仅可导致吸收程度的降低，同时也影响药物疗效。另外，有些药物与食物中蛋白质共存时，可被氧化成二硫化物，使其生物利用度降低，如尼卡地平、氨苄西林、阿莫西林和头孢菌素类等。 对于快速溶出的高溶解性、高渗透性药物（BCS分类I的药物）而言[6,7]，因为此类药物的吸收大多与酸碱度和吸收部位无关，对溶出差异不敏感，因此食物对其生物利用度的影响不会太显著。然而，对于其他普通制剂（BCS II 类、III类和IV类药品）以及所有的缓释制剂，其体内溶出和/或药物吸收更易受到食物的影响，造成生物利用度的改变。不同制剂之间由于处方工艺的不同，食物对其生物利用度的影响亦可能不同，如果没有开展餐后生物等效性研究，则很难预测食物对制剂生物利用度影响的相对趋势和程度，以及对生物等效性证据的影响。因此，餐后生物等效性研究不应该被忽视。 除空腹状态下的生物等效性研究外，所有缓释口服固体制剂都应该开展餐后生物等效性研究。此外，也建议在饱腹状态下对所有口服给药普通制剂开展生物等效性研究，但是下列情况除外： 所含药物本身具有高溶解性和高渗透性（BCS中I类药物），受试制剂和参比制剂均能迅速溶出且溶出情况相似；或者在参比制剂说明书的用法用量内容中陈述该产品只在空腹情况下服用；或者在参比制剂说明书中未说明食物对吸收的影响。除上述几种情况外，一般均应在空腹生物等效性研究的基础上与原研制剂进行餐后生物等效性试验。 餐后生物等效性研究设计可参考以下总体思路[8]。 A. 总体设计 无论是普通或者缓释制剂，在研究食物对生物利用度的影响时，推荐开展
*********人体生物等效性临床试验知情同意书 一、研究概况：*******是由********研制生产的化学药品*类，本项目由*******申办，现根据国家食品药品监督管理局*****号药物临床研究批件进行本项研究。*****化学名：******* 药理作用：**************。不良反应：*****************。 二、研究目的：本试验的目的是****************提供的************为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与国内上市*********有限公司生产的*******（商品名：****，参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性（临床批件号：*******）。 三、入选标准：1健康志愿受试者，年龄18～40周岁，同一批受试者年龄不应相差10岁以上；2体重指数（BMI）应在19～24[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]范围内，同一批受试者体重应相近；3无心、肝、肺、肾等重要脏器等疾病，无消化系统、呼吸系统、神经系统以及精神异常；4无循环系统、血液系统及内分泌系统异常；5经体格检查血压、心电图、呼吸状况及肝、肾功能、血尿常规均无异常（或经临床医师判断无临床意义）；6试验开始前两周内未服过任何其他药物；7无体位性低血压史；8自愿签署知情同意书；9无吸毒史。 如果您不符合任意上述条件，您将不能作为受试者入选。 四、排除标准：如果您有以下任何一种情况，您将不能参加此项临床研究：1在过去的一年中，有酗酒史、嗜烟或药物滥用史；2入选前三个月内，参加过另一药物研究；3试验前三个月内使用过本试验药物；4临床上有显著的变态反应史，特别是药物过敏史，尤其任何对盐酸氨溴索及辅料中任何成分过敏者；5在研究前三个月内献过血，或打算在研究期间或研究结束后三个月内献血或血液成分。 五、试验方法：如果您同意参加这项试验，您需要在参加之前进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查，胸透检查以及全面的体格检查，检验的目的是为了确定您是否符合本试验入选标准。如您符合试验要求，请于试验前一天晚7时进入**********医院I期病房，应保证试验前禁食10小时以上。本试验采用自身交叉对照的方法设计，男性受试者18～24人，随机分为两组（A组，B组）在不同试验周期分别按以下方式服用受试制剂***（药物总剂量** mg）或参比制剂***（药物总剂量** m g）。您将按下表参与试验： 试验前1-7天全面体格检查 试验前1天报到入住I期临床试验病房 第1天空腹服药，分别于给药前及给药后***********************采集静脉 血5 ml（普通避光） 服药后2小时可 饮水，4小时、10 小时统一进餐 第2天于给药后*******小时取静脉血5 ml（普通避光） 第一周期服药后的一周为清洗期。清洗期后交叉给药。第二周期给药、采血方式同第一周期。给药2小时后可饮水，4小时、10小时后统一进食清淡餐。您在服药后应避免剧烈活动，亦不得长时间卧床。在试验期间，您的饮食和作息时间统一安排。禁服任何含酒精和黄嘌呤的食品和饮料：巧克力、茶、咖啡及可乐等，并禁止吸烟，禁止饮用西柚汁。您应遵守试验方案，不服用任何药物。除非在治疗突发疾病时必须用药。并应及时告知研究者。您需在试验结束后进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查。以保证您的安全。 六、受试者的受益和风险：任何药物都有可能带来不适，临床应用中曾观察到的不良反应有：************。研究过程中医护人员将对您进行相关检查，对发生的任何不良反应采取及时、合理、必要的治疗措施，以确保您的安全。您将免费接受试验药物及全面的体格检查，并在试验结束时获得一定的补偿。 七、试验安全性及保障：本项试验研究已获得国家食品药品监督管理局批准，并通过*********************医院医学伦理委员会的审查，符合人体试验伦理标准。试验期间，您将由经验丰富且经药物临床试验机构（GCP）培训的临床医生、护士全程监护，试验病房内备有相应的应急设备和抢救措施。
USP<1090>体生物等效性试验指南第一部分 背景 该章节提出进行药物制剂性能体及体外评估的有关建议。该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。品种正文包括产 品定义；包装，储存条件；以及质量标准容。质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。满足USP-NF的标准，在全球围均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物 制剂获批的必要要求。多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体及/或体外试验特性标准，以确 认具有治疗等效性及可替代性。在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体利用度可以获得理想的疗效。该章节讨论了决定 药物制剂特性的体及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。 该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》(https://www.doczj.com/doc/4217592117.html,/;请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》 (who.int/en/;请以文件名检索)。FDA 的指导原则主要适合于在美国境使用；各国家/地区药物制剂监督机构可以使用WHO、FDA和其他由国家/地区的指南。一旦获得批准，药物制剂质量控制可以在一定程度上由部或公开标准进行，包括性能检查。USP提供了以下通则，描述了这些检查及实施步骤：《崩解度》<701>、《溶出度》<711>、《药物释放》<724>，《药物制剂的体及 体外评价》<1088>以及《溶出度实验方法的建立和验证》（1092）。 该章节提供了生物等效性（BE）研究以及溶出曲线对比实施的通用信息，BE研究作为体药物制剂特性检查的替代方法，溶出曲线对比作为体外药物制剂特性检查的方法。该章节还讨论了针对特定药物制剂的体BE豁免条件， 并且叙述了如何应用生物药剂学分类系统（BCS）进行药物制剂性能的预测。该章节的附件定义了关键科学术语， 并提供了FDA及WHO药物制剂释义评估的对比。 生物利用度，生物等效性以及溶出度