急性肾损伤早期诊断标志物的研究进展
急性肾损伤是由各种原因引起的短时间内肾功能急剧下降而出现的临床综合征，其概念是由急性肾衰发展而来。由于传统的AKI诊断标准缺乏特异性以及敏感性，因此，近年来许多新型AKI早期标志物引起研究者的重视。文章就几种新型标志物的生物学功能、研究现状及前景进行综述。
Abstract：Acute kidney injury is a clinical syndrome that is caused by a sharp drop in renal function within a short period of time due to various causes.The concept is developed from acute renal failure.Due to the lack of specificity and sensitivity of traditional AKI diagnostic criteria，many new AKI early markers have attracted researchers’ attention in recent years.This article reviews the biological functions，research status and prospects of several new markers.
Key words：Acute kidney injury；Biomarkers；Diagnostic criteria
急性腎损伤（acute kidney injury，AKI）是指在多种病因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征，包括尚无肾衰竭和已有肾衰竭的不同损伤阶段，其诊断标准为：肾功能在48 h内突然降低，至少两次血清肌酐（SCr）升高的绝对值≥0.3 mg/dl；或Scr较前一次升高50%；或持续6 h以上尿量<0.5ml/（kg·h）。近年来，AKI的发病率、病死率均有所升高[1]。且一旦发生AKI，患者于ICU的停留时间及住院时间均显著延长[2]。有研究认为，AKI患者较高的死亡率与早期缺乏有效干预措施有关[3]。因此，早期诊断、早期治疗对于降低AKI病死率具有重要意义。而传统实验室检查方法如：肌酐、GFR、钠排泄分数、尿液检查等在早期诊断AKI方面均具有局限性，会不同程度受到如：肌肉损伤、心功不全、肝功不全、利尿剂及尿中大分子物质的影响[4-6]。影响AKI早期诊断的主要障碍之一是缺乏监测肾脏早期损伤的敏感特异性指标。因此探寻稳定可靠，具有诊断价值的生物学标志物已成为国内外AKI研究的热点。本文就近年来发现具有前景的AKI早期诊断生物学标志物进行综述。
1肾损伤因子-1（KIM-1）
KIM-1是一种1型跨膜糖蛋白，由334个氨基酸残基组成。其表达具有高度组织特异性。在正常成人肾、肝、脾中可有极少量表达，而在缺血或肾毒性损伤后的近端肾小管上皮细胞中高度表达。既往研究已经证实，KIM-1在缺血性与肾前性氮质血症鉴别方面具有一定的价值，大鼠肾缺血-再灌注动物模型中发现：当术后24 h时，尿中KIM-1已超出基线水平数倍，而此时BUN、SCr等检测指标尚无明显改变[7]。大量研究证实，在AKI患者尿液及肾组织中可检测到KIM-1显著升高，其中因缺血所导致AKI的KIM-1表达水平最高[8]，故尿KIM-1有助于诊断因缺血所致的AKI。此外有研究表明，AKI1期、2期、3期相比，KIM-1的表达水平具有显著差异[9]，提示肾损伤的严重程度与KIM-1的表达水平呈正相关。Szeto等研究提示肾移植受者术后肾功能下降与与尿KIM-1表达显著相关，提示尿KIM-1可提供肾移植术后恢复及预后情况[10]。综上所述，KIM-1在早期
《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》要点 尽管近年来医学科技已有了“飞跃式”的发展，但直到今天医生们所面临的多数疾病，如肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病等都是无法彻底治愈的，即使最常见的支气管哮喘和慢阻肺也往往需要终生不间断治疗。感染性疾病与上述疾病截然不同，其中大多数只要诊断准确，治疗恰当，都可望在相对较短时间内彻底治愈。感染可发生在临床各科，人体任一部位，因此，与感染有关的诊断技术和治疗手段是所有临床医生均应掌握的基本功之一。 感染性疾病的诊断如只靠症状、体征及影像学表现有时会遇到困难，如某些老年性肺炎，可以无发热，或仅有轻微发热，也可缺少呼吸道症状，可能只表现为意识的某些改变，在这种情况下如没有实验室相关检测指标的帮助就可能发生误诊。某些非感染性疾病也可有一些酷似感染的临床表现，如血液病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病（GVHD）及隐源性机化性肺炎（COP）等，此时感染相关生物标志物的检测对鉴别诊断的参考意义更大。除感染性疾病的诊断外，某些生物标志物对判定患者的预后与确定抗感染疗程也有较大帮助，甚至也能在一定程度上帮助区别引起感染的致病原（细菌、真菌、结核、病毒）。 基于以上原因，中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）决定编写此共识，争取尽量系统、客观、全面地向临床医生介绍常用的和即将在临床推广的与感染相关的重要生物标志物，以供大家在临床实践中参考。
需要指出的是，没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的，不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病，只有结合、参照患者的临床表现与其他实验室检查结果，才能做出正确的判断。 一、传统细菌感染生物标志物 1. 外周血白细胞总数及分类：白细胞升高合并中性粒细胞比例升高常提示急性细菌性感染，特别是革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等）感染。少数病毒感染，如流行性乙型脑炎和流行性出血热也可有上述表现。此外，血液与实体肿瘤、血管炎、成人Still病及肾上腺皮质激素的使用等多种非感染原因，也可引起白细胞及中性粒细胞升高。其生理性增高见于新生儿、月经期、妊娠、分娩及情绪变化等。 白细胞总数升高合并淋巴细胞比例升高常提示急性病毒感染，如传染性单核细胞增多症，若长期持续升高，需注意与血液系统疾病，如白血病等进行鉴别。 白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例升高常提示寄生虫感染，也可见于结核、变态反应、肿瘤及药物等原因。 病毒、非典型病原体（如支原体、衣原体、立克次体等）及某些原虫（如疟原虫、黑热病原虫）感染可致白细胞减少，在细菌感染中白细胞减少常见于沙门菌感染、结核和布鲁菌病；白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降常提示沙门菌感染。应当注意的是，除上述情况外，某些细菌引起的严重感染（如脓毒症）时，白细胞总数也可显著减少，常提示病
麻醉、重症监护和大手术的急性肾损伤的生物标志物： 从临床研究到临床实践 摘要 急性肾损伤（AKI）常见于大手术和约36%的ICU患者，它增加死亡率、治疗费用和延长ICU住院时间，目前虽然正努力发展预防或减轻AKI的治疗措施，但收效甚微。其中主要原因是缺乏早期诊断AKI的措施。传统的AKI生物标志物（肌酐和尿素氮）不能早期诊断损伤。所以，急需寻找可靠、可早期预示AKI的生物标志物。创新技术如功能基因组学和蛋白组学已帮着发现了几种有前景的，可早期提示AKI的生物标志物，如人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CyC）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、白介素48（IL-18）和肾损伤分子1（KIM-1）。这些生物标志物在麻醉科和ICU中有很多潜在的应用。它们可用于评估新技术和治疗在肾功能上的影响，监测中毒程度和治疗效果。比如，NGAL和CyC已经用于一心脏手术期间羟乙基淀粉治疗安全监测试验以及早期预测AKI。临床应用将很快推广。 关键词：肾衰竭肌酐尿素氮生物学标志物脂质运载蛋白半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 脂肪酸结合蛋白白介素18 急性肾损伤常见于重大手术和危重症 急性肾损伤（AKI）是一个共识性名称，目前用于描述以前叫急性肾衰竭的连续性过程。AKI 被报道发生于约36%重症患者和常见于如开放性心脏手术等大手术后患者，它按FIFLE标准分级（首字母缩写于风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）。虽然急性肾损伤网络（AKIN）标准是基于RIFLE分级系统正被更多应用及可提高诊断AKI的敏感性，但无法改善预后的能力。RIFLE标准在几个人群累积研究超过250000课题中已广泛应用并有效分级肾功能。并且，近期研究发现RIFLE比AKIN在诊断入ICU后前48小时发生AKI更有效。所以，我们更喜欢用RIFLE急性肾损伤分级系统。 急性肾损伤与死亡风险增加和延长住院时间有关。需昂贵治疗的严重病例将导致长时间肾功能紊乱，增加监护人力和成本。所以，尽早诊断AKI有助于发展或实现保护性治疗。 为什么治疗效果不佳 发展预防或减轻AKI治疗的努力显示无法持续保护作用。利尿剂的应用并没有证明有效。Fenoldopam(非诺多泮)，血管扩张剂，在特定人群中有作用，而其他人群则无。利钠尿肽在大手术中可能有作用，在其他情况则无。预防造影剂引发的AKI的乙酰半胱胺酸的作用被证明不确定，在心脏手术患者中围手术期的静注碳酸氢钠的益处也未被确定。目前广泛预防或治疗AKI的措施（虽然未被对照试验证明）依然是及时补充液体恢复血循环的复苏以及适度应用强心剂/血管加压素以维持充足的心输出量和灌注压。除了这些措施外，高钾血症，代谢性酸中毒或液体负荷过重的病例对液体复苏无反应，此时多需接受肾脏替代治疗/透析。 至于为什么没有可再生的持续性的有效的对AKI的治疗有这么几个原因。第一，急性肾损伤可由多因素诱发并可存在于疾病过程中。即使某些治疗可能对部分亚组有益，由于疾病的多样性致使特定的治疗方案不可能适用于所有类型的AKI。第二，目前对AKI的发病机制的认识仍是有限的。它将导致预防或治疗上的困难重重。第三，介入治疗实施迟疑。由于我们依赖传统生物标志物（肌酐，尿素氮，尿量）来诊断AKI才出现治疗上耽搁。这些生物标志物既不能及时提示损伤，而且多在损伤后好几小时才出现异常（肌酐，尿素氮），也缺乏特异性（尿量）。比较下急性心肌梗塞的治疗，大家能想象如果缺乏心肌肌钙蛋白，
急性肾损伤（AKI）诊疗规范 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）即既往所称的急性肾衰竭（acute renal failure，ARF），是临床常见危重病之一，发病率逐年增高，在普通住院患者中发病率为3%~5%，而在ICU中则高达30％～50％，在每1000例出院患者中有大约23.8人次发生AKI，其年增长率约为11％。远期预后研究发现，与未发生AKI的患者相比，发生AKI的患者快速进展为CKD及ESRD的风险度明显增高。 一直以来，急性肾损伤的诊断及治疗都存在较大争议，2003年国际专家联合发起急性透析质量倡议（Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI）活动，成立AKI网络（acute kidney injury newwork，AKIN），公布了AKI严重度分级定义，也称AKI的RIFLE（risk，injury, failure, loss and end-stage renal disease）诊断标准。AKIN又于2005年正式确定由AKI取代传统的ARF疾病名称，并重新制定其诊断标准，对临床早期防治、疗效评价及改善预后有重要的作用。 AKI的防治方法包括去除危险因素及诱因、对症支持疗法和肾脏替代疗法等。随着研究的不断深入，AKI的治疗也取得了很大进展，但AKI的诊治仍是一个严峻的课题。更为深入地进行基础研究以指导临床，更为科学地开展大规模临床研究以提供有力的循证依据将是未来研究的主要方向。 一、AKI诊断标准及分期 （一）诊断标准 1．无慢性肾脏病病史AKI诊断标准肾功能在48 h内迅速减退，血清肌酐升高绝对值≥0.3mg/dl（26.5umol/L），或升高比率≥50%（超过基线值1.5倍），或尿量少于0.5 ml/(kg h)超过6 h（排除梗阻性肾病或脱水状态）。血清肌酐基线值定义为患者入院时或出现临床表现一周内的血清肌酐值。 2．有慢性肾脏病病史AKI诊断标准慢性肾脏病基础上AKI（acute on chronic kidney injury，A on C）是指患者在原有慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的基础上由于各种原因所导致的短期内肾小球滤过率迅速下降的一组临床综合征。诊断标准为：凡有CKD病史者，由于各种原因导致的在48h内血清肌酐较原基础水平迅速升高≥50％（超过基线值1.5倍）。
急性肾损伤早期诊断标志物的研究进展 急性肾损伤是由各种原因引起的短时间内肾功能急剧下降而出现的临床综合征，其概念是由急性肾衰发展而来。由于传统的AKI诊断标准缺乏特异性以及敏感性，因此，近年来许多新型AKI早期标志物引起研究者的重视。文章就几种新型标志物的生物学功能、研究现状及前景进行综述。 Abstract：Acute kidney injury is a clinical syndrome that is caused by a sharp drop in renal function within a short period of time due to various causes.The concept is developed from acute renal failure.Due to the lack of specificity and sensitivity of traditional AKI diagnostic criteria，many new AKI early markers have attracted researchers’ attention in recent years.This article reviews the biological functions，research status and prospects of several new markers. Key words：Acute kidney injury；Biomarkers；Diagnostic criteria 急性腎损伤（acute kidney injury，AKI）是指在多种病因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征，包括尚无肾衰竭和已有肾衰竭的不同损伤阶段，其诊断标准为：肾功能在48 h内突然降低，至少两次血清肌酐（SCr）升高的绝对值≥0.3 mg/dl；或Scr较前一次升高50%；或持续6 h以上尿量<0.5ml/（kg·h）。近年来，AKI的发病率、病死率均有所升高[1]。且一旦发生AKI，患者于ICU的停留时间及住院时间均显著延长[2]。有研究认为，AKI患者较高的死亡率与早期缺乏有效干预措施有关[3]。因此，早期诊断、早期治疗对于降低AKI病死率具有重要意义。而传统实验室检查方法如：肌酐、GFR、钠排泄分数、尿液检查等在早期诊断AKI方面均具有局限性，会不同程度受到如：肌肉损伤、心功不全、肝功不全、利尿剂及尿中大分子物质的影响[4-6]。影响AKI早期诊断的主要障碍之一是缺乏监测肾脏早期损伤的敏感特异性指标。因此探寻稳定可靠，具有诊断价值的生物学标志物已成为国内外AKI研究的热点。本文就近年来发现具有前景的AKI早期诊断生物学标志物进行综述。 1肾损伤因子-1（KIM-1） KIM-1是一种1型跨膜糖蛋白，由334个氨基酸残基组成。其表达具有高度组织特异性。在正常成人肾、肝、脾中可有极少量表达，而在缺血或肾毒性损伤后的近端肾小管上皮细胞中高度表达。既往研究已经证实，KIM-1在缺血性与肾前性氮质血症鉴别方面具有一定的价值，大鼠肾缺血-再灌注动物模型中发现：当术后24 h时，尿中KIM-1已超出基线水平数倍，而此时BUN、SCr等检测指标尚无明显改变[7]。大量研究证实，在AKI患者尿液及肾组织中可检测到KIM-1显著升高，其中因缺血所导致AKI的KIM-1表达水平最高[8]，故尿KIM-1有助于诊断因缺血所致的AKI。此外有研究表明，AKI1期、2期、3期相比，KIM-1的表达水平具有显著差异[9]，提示肾损伤的严重程度与KIM-1的表达水平呈正相关。Szeto等研究提示肾移植受者术后肾功能下降与与尿KIM-1表达显著相关，提示尿KIM-1可提供肾移植术后恢复及预后情况[10]。综上所述，KIM-1在早期
2020泌尿系统感染生物标志物研究进展 泌尿系统感染（urinary tract infection, UTI）是临床最常见的感染之一, 发病率及复发率较高。肾脏移植术后感染中有30%以上为UTI[1]。中段尿培养是目前UTI诊断的金标准, 但其阳性检出率低且耗时长, 不能满足临床诊疗的需求。因此, 寻找更加敏感和准确的UTI生物标志物作为中段尿培养方法的补充, 具有重要的临床意义。我们就UTI的生物标志物研究进展进行综述。 1 降钙素原（procalcitonin, PCT） UTI的预后与感染部位有关。因此, 快速而准确地鉴别上尿路感染及下尿路感染有重要的临床意义。PCT和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是临床上常用的炎症指标, 近年来作为判断UTI的生物标志物, 临床诊断效果很好。XU等[2]对PCT与CRP在鉴别儿童上尿路感染和下尿路感染中的价值进行研究, 结果显示, PCT和CRP 均可作为鉴别诊断儿童上尿路感染与下尿路感染的生物标志物, 但PCT的敏感性（90.47%）及特异性（88.0%）均优于CRP（敏感性为85.7%, 特异性为48%）, 表明PCT是更适合用于鉴别诊断儿童UTI的生物标志物。
LEVINE等[3]研究发现, PCT可以作为排除UTI的生物标志物, 他们分析了293例UTI患者血清PCT水平, 结果显示, PCT< 0.25 ng/mL 可以排除UTI, 这种排除性的生物标志物可以更有效地避免抗菌药物的滥用。 2 肝素结合蛋白（heparin-binding protein, HBP） HBP是相对分子质量为37 000的低分子蛋白质, 储存在人类中性粒细胞分泌体和嗜苯胺蓝颗粒中, 当其从活化的嗜中性粒细胞中被释 放时, 可作为多功能炎症介质引起血管渗漏并趋化和诱导单核细胞[4, 5], HBP是各种潜在细菌感染的生物标志物, 有研究结果表明, 血浆、脑脊液和皮肤中HBP水平的升高与菌血症、细菌性脑膜炎或链球菌感染有关[6]。儿童尿中HBP水平的明显升高可反映UTI程度。KJ? LVMARK等[7]的研究发现, 尿相对于尿白细胞, 诊断尿路感染更敏感且更具特异性。他们对成年患者进行研究后发现, 尿HBP与尿白细胞介素-6、白细胞和亚硝酸盐相比, 尿HBP是区分下尿路感染和肾盂肾炎的最佳的生物标志物[8]。 3 黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XO） 人类的XO主要存在于肝脏。CIRAGIL等[9]的研究结果显示, UTI患者尿XO活性会增强, 且仅当尿液中含有> 105/mL的细菌时, XO活性才显著增强, 尿液中XO活性诊断UTI的敏感性和特异性均为100%。尿XO或可成为新的潜在生物标志物, 用于诊断UTI [10]。
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是危重疾病患者常见的合并症，在ICU中病死率高达37% ~76%[1]。随着床旁血液滤过技术的不断发展，AKI 的治疗效果有了显著提高，但其发病率仍呈上升趋势，且病死率仍偏高，主要原因在于其难以早期诊断、早期干预。目前常用的AKI诊断指标是血肌酐、尿量，这些方法虽特异性好，但敏感性差，不能早期提示肾功能的改变。近年来有研究发现，一些早期生物学标志物如胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor-binding protein7，IGFBP7）、金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metalloproteinases-2，TIMP-2）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（liver fatty acid binding protein，L-FABP）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、胱抑素C （cystatin C，cys C）、肾损伤因子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）、神经轴突导向因子（netrin-1），对于AKI的早期诊断、病情评估和预后判断，较血肌酐和尿量有明显的优势。本文通过复习文献，对以上几种标记物的最新研究进展作一综述。 1AKI的最新定义及分期标准 改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）最新指南定义的AKI标准是：48h内血肌酐增高26.5mol/L；或血肌酐增高至基础值的1.5倍，且明确或经推断其发生在之前7d之内；或持续6h尿量<0.5ml·kg-1·h-1，分期标准见表1。2经典AKI生物学标志物的局限性 目前，AKI是以血肌酐和尿量为诊断及分级标准的，但血肌酐和尿量有其局限性。实际上，血肌酐测定的是肾小球滤过功能，而不是肾损伤，直到肾功能下降到50%以下，血肌酐才会发生变化[2]。血肌酐还受许多非肾性因素的影响，如年龄、性别、种族、肌肉、营养状况等。此外，某些药物能改变肾小管分泌肌酐的功能，也会影响血肌酐的测定[3]。由此可见，血肌酐是一个不太敏感的、反应较晚的AKI生物学标志物。 3新型AKI生物学标志物研究的新进展 对AKI生物学标志物的探索一直是近年来研究的热点，随着科技的进步，特别是基因和蛋白组学的发展，发现一些基因产物或蛋白可作为新的生物学标志物。 3.1IGFBP7 IGFBP7是IGFBPs的一名新成员。它是一种分子量30kD的糖蛋白，可由上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等分泌[4-5]，在血浆、尿液以及肠道、膀胱、肾等组织中能被检测到[6-7]。在因脓毒症或缺血导致的肾损伤中，肾小管上皮细胞参与细胞周期G1阻滞，而IGFBP7正是G1期阻滞的一种诱导物[8-11]。IGFBP7可防止细胞在DNA受损的情况下分裂，并阻滞其分裂进程，直到DNA损伤被修复，以免细胞凋亡，这可能是对早期AKI的一种应答机制[12]。Aregger等[13]研究指出，相比NGAL，IGFBP7对AKI 预后来说可能是一个更加准确的预测值[IGFBP7的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.74，NGAL 的AUC为0.70]。一项单中心研究及一项大样本多中心研究将尿IGFBP7和TIMP-2相结合来预测AKI的发生，结果显示，IGFBP7和TIMP-2浓度相乘 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2015.03.013 基金项目：潍坊市卫生科技发展计划项目（2014ws056） 作者单位：261031山东潍坊，潍坊医学院附属医院重症医学科通信作者：张培荣，Email：zhangpeirong@https://www.doczj.com/doc/4011689803.html, ·综述· 急性肾损伤早期生物学标志物研究的新进展 牟迎东张琳琳张培荣
KDIGO临床诊疗指南 急性肾损伤的诊治 执行概要 Kidney International Supplements (2012) 2, 8–12; doi:10.1038/kisup.2012.7 翻译：弓孟春北京协和医院肾内科 校对：陈罡北京协和医院肾内科 第二部分：急性肾损伤的定义 2.1.1 急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）的定义是出现以下情况的任意一种（未分级）： l●48小时内SCr升高≥26.5μμmol/L；或 l●已知或认定在过去7天内SCr升高≥基线值的1.5倍；或 l●6小时内尿量< 0.5mL/kg/hr 2.1.2 AKI 的严重程度依照以下标准来分级（表格2）。（未分级） 分级血清肌酐尿量 1 基线值1.5-1.9倍 或 升高≥26.5μμmol/L 6-12小时内<0.5mL/kg/h 2 基线值2.0-2.9倍超过12小时<0.5mL/kg/h 3 基线值3倍 或 升高≥353.6 μμmol/L 或 启动肾脏替代治疗 或在低于18岁的患者中，eGFR降至 35mL/min/1.73m2超过24小时<0.3mL/kg/h 或 超过12小时无尿 2.1.3 应尽最大努力去明确AKI的病因。（未分级） 2.2.1 推荐根据患者易感性及暴露情况对AKI的发生进行危险分层。（1B） 2.2.2 根据患者易感性及暴露情况规划诊治，以期降低发生AKI的风险（请参见相关指南内容）。（未分级） 2.2.3 对发生AKI的高风险患者，应监测血清肌酐及尿量以尽早发现AKI。（未分级） 根据患者的风险及临床病程对监测的频率及持续时间制定个体化方案。 2.3.1 对发生AKI的患者迅速进行评价以明确病因，特别要关注可逆性病因。（未分级）
《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》专家解读 近日，在南京举办的《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》（以下简称《共识》）媒体专访会上，中国人民解放军总医院呼吸科主任解立新教授、解放军南京总医院呼吸病研究所所长施毅教授以及浙江省人民医院检验中心主任周永列教授从不同角度对《共识》内容进行了全面、深入的解读。 感染生物标志物PCT与IL－6 辅助感染性疾病诊疗 感染性疾病不能仅靠症状、体征、影像学表现做出判断，优选良好的感染相关生物标志物对帮助临床鉴别感染与非感染、动态评价疾病严重程度和预后、指导抗菌药物的合理使用具有重要意义。解立新教授指出，优选感染标志物应具备的特性包括：灵敏度高，可以在感染早期即发生显著变化且不受非感染因素影响；高特异性，能够区分病原体类别，鉴别是否为细菌性感染；能够辅助评估感染严重程度和预后，监测治疗应答，并指导抗菌药物的使用等。 C－反应蛋白（CRP）是目前在临床广泛应用的细菌感染生物标志物。作为敏感的炎症指标，CPR检测快速、便捷，其升高幅度与感染或炎症严重程度呈正相关；CRP检测还可辅助区分细菌感染和病毒感染。
此外，更多优秀生物标志物如降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL －6）等近年也逐步在临床上开始应用。施毅教授指出，PCT作为目前临床常用的重要细菌感染生物标志物，参考意义较大；IL－6检测的相对优势则在于急性感染的早期发现。 PCT是一种功能蛋白，是降钙素合成过程中的中间产物，是无激素活性的降钙素前肽物质。《共识》指出，PCT对严重细菌感染的早期诊断、判断病情严重程度、预后、评价抗感染疗效、指导抗菌药物应用等方面都具有较高的临床价值，且对全身与局部感染具有较高诊断价值，是判断脓毒症的重要工具。 一项包含30 个临床试验的荟萃分析证实，PCT可有效辅助脓毒症的早期诊断。数据显示：当PCT截断值定为1.1 μg /L 时，早期识别脓毒症的敏感性为77％，特异性为79％。此外，PCT在局灶性细菌感染中往往正常或轻度升高，可辅助诊断局灶性细菌感染。同时，PCT水平可有效反映患者细菌感染严重程度，其浓度与全身性细菌感染严重程度呈正相关。 在判断脓毒症患者预后及辅助指导抗生素治疗方面，研究证实，经过有效的抗感染治疗，脓毒症患者24小时后循环中的PCT水平可降低50％，其降低程度和患者存活率升高呈正相关，而PCT水平仍继续增高或居高不下则提示预后不良；PCT检测结合临床信息能够进一步明确抗生素治疗的必要性以及优化抗生素使用流程，动态监测PCT水平可辅助抗生素治疗，
肾功能及肾损伤标志物——中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L)解析
肾功能及肾损伤标志物——中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 （NGAL）解析 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是lipocalin的一种，最初是在激活中性粒细胞中被发现的一种小分子量分泌性蛋白，现代研究表明，NGAL是诊断急性肾损伤的最有效生物学标志物之一。 NGAL的合成及分布 NGAL由肾小管细胞、中性粒细胞等细胞类型合成，它标志性的存在于循环内，可被肾小球自由滤过，并被肾小管上皮细胞截获降解。 肾功能异常时，引起肾小管上皮细胞损伤，分泌大量的NGAL，大量NGAL通过诱导肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡从而保护肾组织免受炎性细胞的损害，以此诱导肾小管上皮细胞再生。 NGAL在肾脏中的表达会因多种原因的肾损伤而显著升高，并且释放到尿液和血浆中。 正常情况下，NGAL在尿液和血浆中维持一个较低水平，而肾损伤时则在非常短的时间（2-4h左右）急速升高。 NGAL在AKI中的应用 NGAL用于AKI 的早期诊断 急性肾功能损伤( AKI) 时血、尿NGAL浓度会迅速升高，2h最为明显( 比临界值升高几十至几百倍)，而血清肌酐( sCr) 、尿酶等传统指标往往要在24～72h 后才明显升高，因而NGAL可用于AKI 的早期诊断。 大量研究证明，肾脏在顺铂诱导的肾脏急性损伤后约2h 就能在尿中检测到NGAL，而检测出血肌酐明显改变要在等到3-4 d后，同样在肾脏急性缺血再灌注损伤后3h在尿中也能检测到NGAL。儿童心脏手术后发生急性肾功能衰竭的患者在手术后2h血、尿NGAL的浓度明显升高，而血肌酐明显升高则要等到1～3d后。 NGAL可用于AKI的鉴别诊断 尿NGAL可鉴别AKI、肾前氨血症、慢性肾病和正常肾功能病人。 NGAL可用于AKI的危险分层 ICU诊断中NGAL能够预测急性肾损伤的严重程度；NGAL对不同程度的AKI诊断体现出高灵敏性和特异性。 NGAL可用于AKI临床结果的预测（发病率、死亡率等） 评估预后，NGAL 可作为AKI 的预后指标之一。
KDIGO的AKI临床指南 Kidney International 2012; 2(Suppl): 1 推荐意见的强度 分级 意义 患者临床医生政策 1级“我们推荐”你的医院中大多数患者 应当接受推荐的治疗措 施，仅有少数患者不然 大多数患者应当接受推 荐的治疗措施 推荐意见可以作为 制订政策或行为评 价的参考 2级“我们建议”你的医院中多数患 者应当接受推荐的 治疗措施，但很多 患者不然 不同患者应当有不 同的治疗选择。每 名患者需要得到帮 助，以便作出与其 价值观和意愿相符 合的决策 在制订政策前，很 可能需要对推荐意 见进行广泛的讨 论，并有利益攸关 方参加 支持证据的质量 分级 证据质 量 意义 A 高我们相信真正疗效与疗效评估结果非常接近 B 中 真正疗效很可能与疗效评估结果接近，但也有可能两者 存在显著差别
C 低 真正疗效可能与疗效评估存在显著差别 D 很低 疗效评估结果非常不肯定，常与真实情况相去甚远 推荐意见总结 推荐意见 推荐级别 2. AKI 定义 2.1 A KI 的定义与分级 2.1.1 AKI 的定义为以下任一 ? 48小时内SCr 增加≥ 0.3 mg/dl (≥ 26.5 μmol/l)；或 ? 已知或推测在过去7天内SCr 增加至≥ 基础值的1.5倍；或 ? 尿量< 0.5 ml/kg/h x 6 hrs 未分 级 2.1.2 根据以下标准对AKI 的严重程度进行分级（表2） 表2 AKI 的分级 分级 血清肌酐 尿量 1 基础值的1.5 – 1.9倍 或 增加≥ 0.3 mg/dl (≥ 26.5 μmol/l) < 0.5 ml/kg/hr x 6 – 12 hrs 2 基础值的2.0 – 2.9倍 < 0.5 ml/kg/hr 未分级
什么是降钙素原？ 结构与合成 降钙素原(PCT)是降钙素(calcitonin，CT)前驱物质，由位于11号染色体上的CALC- 1基因所表现。 图1: 改编自Moullec等人的PCT结构 然而降钙素在受到荷尔蒙刺激后仅由甲状腺的C细胞分泌。而在促炎症刺激下特别是在受到细菌感染是PCT由大量各类细胞核组织产生。 在健康个体的PCT水平低于0.05 ng/mL，但是患有严重脓毒症或脓毒性休克的患者体内PCT数值可以上升到1000 ng/mL。 图2: 改编自Meisner等人8 在感染刺激下3-6小时内，可以观察到上升的PCT数值，而且随着感染的加重而持续上升，使PCT成为严重全身性细菌感染和脓毒症的早期及高专一性的标志物。 图3: 改编自Meisner等人
当严重细菌感染缓解后24小时半衰期内，PCT会重新回到正常值<0.05ng/mL PCT是有效证明您可以安全减少LRTI抗生素用量的唯一生物标志物 在急部部日常工作中如何使用PCT测试？ 我们在急诊中怀疑有下呼吸道感染(LRTI)的患者中使用PCI测试。我们会根据临床表征、病情的严重度及基本临床诊断(慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管炎或肺炎)以及PCT值的高低来决定是否使用抗生素。如果开始使用抗生素，那么3、5和7天后将重新检测PCT，以便于能及早停止治疗。我们同时在严重脓毒症治疗中使用PCT监测抗生素的治疗。 PCT是否提高了诊断的准确性? 是的，比起其它感染标志物．PCT确实提高了诊断的准确性．例如，C-反应蛋白(CRP)水平的增高其特异性较低，并且在病毒与细菌疾病中均会出现。 PCT同时让我们对自己的临床工作更加放心，还提供了排除严重细菌感染的安全界限，使我们可以决定何时开始或结束抗生素治疗。 在急诊部设置中，斜对脓毒症诊断使用什么样的临床PCT临界值？ 在巴塞尔和其它瑞士医院，我们使用的急诊流程中包含PCT检测。 我们不使用严格的PCT临界值，而是采用临界值范围，因为这更符合生理学，且感染生物学并不是单纯的黑或白。通常对于PCT值<0.1ng/mL患者，仅当儿属于高风险患者，有最严重社区型肺炎或者慢性阻塞性肺病时，我们才对其给予抗生素治疗，(参见小页右侧的流程)。一般情况下，PCT>0.25ng/ml时，我们会在LRTI中开始或继续使用抗生素，当PCT>0.5ng/ml时则会用于重症监护单位的严重脓毒症(见下述流程)。如果抗生素停用而患者未见好转．则必须重新测量PCT。 对于LRTI诊断和抗生素应用，急诊部采用什么样的临界值? 在我们所有研究中使用临床流程和临界值的采用皆出自proRESP，proCAP，等等(如下所述)。
20种肾损伤标志物大盘点（2020） 编者按：早期诊断并积极干预是改善肾损伤预后的关键，因此临床上需要能够更早发现肾功能损害和更早诊断的生物学指标，同时需要其敏感度和特异度均较高，近年来许多更敏感更早期的生物标志物被开发出来，下面为大家概要介绍。 血清肌酐(serum creatinine，Scr) 肌酐来源于自身骨骼肌和饮食中的肉类，正常情况下，肌酐经肾小球滤过随尿液排出。以对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）为例，常用诊断指标为Scr，但是，Scr水平受年龄、性别、种族、代谢、蛋白质摄入量及药物作用等诸多因素的影响，如H2阻断剂西咪替丁片、抗心律失常药决奈达隆、抗生素甲氧苄啶、HIV感染治疗药物可比司他等，其误差率可高达50%，Scr明显升高往往发生在对比剂使用48h后，不仅造成CIN诊断准确率低，也使得诊断滞后，意味着正在或已经发生CIN的患者失去了预防和减轻肾损伤的最佳时机，直接导致CIN病死率上升。 周期阻滞生物标志物（TIMP-2和IGFBP-7） 胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP7）和金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metal loproteinase 2，TIMP-2）的组合似乎是目前一个有前途的同时具有临床和科研潜力的生物标志物，都是G1细胞周期阻滞蛋白，在缺血性和炎性刺激后，在受损肾小管细胞中合成和分泌，通过结合内皮细胞表面的α3β1 整联蛋白，肾小管上皮细胞进入G1细胞周期阻滞，避免带有受损脱氧核糖核酸（DNA）的细胞分裂，阻断内皮细胞增殖及血管生成，维持这种状态直到DNA完全修复。TIMP-2和IGFBP7都在AKI早期表达，标志着肾小管上皮细胞损伤。有研究称IGFBP7可用于预测肾功能恢复、AKI 评估、肾脏替代疗效观察，两种标志物都已在验证试验中进行了评估，TIMP-2×IGFBP7＞0.3对AKI的发展具有高灵敏度和特异性。 成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growthfactor 23，FGF23） FGF23是一种调节磷和维生素D代谢的骨源性激素，在慢性肾脏病（CKD）早期参与血磷代谢调节，在正常人群，FGF23水平随磷摄入量增加而升高且在小范围内波动。FGF23的升高发生在肾病早期，与α-klotho 和骨化三醇水平降低平行，并先于PTH 以及血浆磷酸盐的升高，有学者发现AKI后，先于NGAL和肌酐，血FGF23迅速升高，且血FGF23高水平提示AKI不良预后。 另有大量临床数据显示，FGF-23浓度随CKD病情进展逐渐升高，目前认为，FGF-23是最早出现的CKD-MBD检测指标。透析患者中FGF23水平可以达到正常值的1000倍以上，血FGF23升高是透析患者死亡的独立危险因素。但是，截至目前，FGF23核心调控机制尚未完全阐明，炎症性肠病、类风湿性关节炎、非肾性贫血或心功能不全以及促炎性细胞因子、铁和促红细胞生成素等因素也会造成FGF23水平升高。 白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）
生物标志物分类及其在临床医学中的应用 【摘要】随着科学的不断进步，生物标志物在临床中的使用越来越多。其是一种能够对疾病发生过程中进行判断的指示物，从标志物的特质上可以分成小分子、大分子、复合生物以及生物种群等几种。这种标志物主要是用于医学中对疾病进行梳理和判断，并且能够对疾病发生过程中的发展方向及轻重程度进行检测。尤其是对高危人群进行药物的临床治疗具体效果和预测其发病风险有着非常重要的意?x。本文简述了生物标志物的种类以及其在临床医学中的应用。 【关键词】生物标志物；分类；临床医学；应用 生物标志物是一种对生理状态、病理过程以及利用药物后的集体反应进行客观判断的指示物。其可以对生物集体和环境之间发生作用时的特征性改变进行反应和检测。其作为一种临床医学中的辅助手段，可以有效的判断疾病的发生原因，并对其发展方向和后续的治疗手段应用有着非常关键的作用。但是生物标志物的选择需要进行研究和详细的临床医学验证，并要对其在特殊情况下的可行性进行充分考虑。随着目前对生物标志物的深入研究，通过将生物标志物与临床医学上的检测手段进行共同运用，可以使疾病病情更准确更快速的诊断和判断。随着生命科学的发展推动了对其的研究
进展，并使生物标志物在医学中的应用更加的广泛。 1生物标志物的分类 1.1小分子生物标志物 小分子的生物物种非常多，其能够使人体进行生命活动和代谢的基础。但是一些小分子的化合物也对人体有着一定的危害。其在人体内所发生的变化可以当做对疾病判断和检测的具体指标。如临床上对糖尿病的判断可以利用人体中的血糖或尿糖浓度作为依据。肾功能疾病的判断可以根据肌酐浓度作为依据，冠心病的判断可以通过胆固醇的水平以及动脉硬化程度作为依据等[1]。 1.2大分子生物标志物 大分子生物标志物可以分为核酸类、蛋白质类以及糖类和脂类等。首先，核酸类主要说的是体内核糖核酸的水平。核糖核酸（缩写为RNA），存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体。主要功能是实现遗传信息在蛋白质上的表达，是遗传信息向表型转化过程中的桥梁。RNA水平的变化能够对人体的疾病状态变化进行充分的反应。通过相关研究表明，利用芯片技术掌握RNA水平的变化，并通过其与疾病变化的相关性研究可以用于对并且的综合判断。如在美国批准的一种对乳腺癌进行检测的医学系统，就是通过对分析样本中的基因强度，从而对患病人群的复发概率进行预测，从而能够有效的避免不必要的化疗。其次，是蛋白质
肾损伤标志物在早期糖尿病肾病诊断中的应用 发表时间：2014-11-24T10:12:31.920Z 来源：《世界复合医学》2014年第3期供稿作者：朱津津 [导读] 糖尿病患者中DN 的发病率为20%-40%，发病年龄以40 岁以上者居多，发病高峰期是在患糖尿病后15 年左右。 朱津津天津市武清区中医医院检验科 301700 【摘要】DN 早期诊断的指标较多，单一检测无论从敏感性还是特异性来看都相对较低，依靠血、尿中的多种指标联合检测可提高诊断的准确性。 【关键词】肾损伤标志物；糖尿病肾病；早期诊断；联合应用 【中图分类号】R781.6+4【文献标识码】A【文章编号】1276-7808（2014）03-031-02 糖尿病可由不同途径损害肾脏，这些损害可以累及肾脏所有的结构，但只有其中肾小球硬化症与糖尿病有直接关系，是糖尿病全身性微血管并发症之一，故又称为“糖尿病性肾病”（diabetic nephropathy，DN）。 糖尿病患者中DN 的发病率为20%-40%，发病年龄以40 岁以上者居多，发病高峰期是在患糖尿病后15 年左右。糖尿病患者并发DN的病死率是未并发肾病者的30 倍。由于DN 起病隐匿，进展缓慢，有一相当长的无症状期［1］，易被忽视，而一旦出现持续性蛋白尿则提示肾功能不可逆恶化，病情将很难得到有效控制直至患者死亡［2］。临床常规诊断指标往往预示肾脏病变已发展到一定程度，且易引发心脑血管疾病等一系列并发症。因此，积极寻找有效的方法，以发现微量蛋白尿（microalbuminuria，MA）为基点，早期诊断DN 并进行有效防护是糖尿病研究领域的重要课题。 1 DN 的早期表现及诊断MA（≥30mg/d 或 ≥20μg/min）是糖尿病（尤其是 2 型糖尿病）早期微血管损害的常见的首要临床表现，是DN 最早的临床迹象。当糖尿病患者出现MA 可称为初始肾病患者［3］。2007 年美国糖尿病协（ADA）明确提出：1 型糖尿病诊断后5 年、2型糖尿病诊断确立后应每年筛查尿微量白蛋白［4］。在临床工作中要强调定期测定糖尿病患者尿微量白蛋白排泄率、血肌酐，以利于早期诊治。 2 DN 的早期诊断方法DN 早期诊断的指标较多，单一检测无论从敏感性还是特异性来看都相对较低，依靠多种指标联合检测可提高诊断的准确性。 2.1 血中的指标2.1.1 胱抑素C（CysC）：是一种分子量为13KD 的低分子非糖基化碱性蛋白，能在所有有核细胞内表达，并以恒定的速度产生，在生理pH 条件下带正电荷，能够自由通过肾小球滤过膜，并且几乎全部被近曲小管吸收后降解，同时肾小管也不分泌CysC，是一种理想的反映GFR 变化的内源性标志物［5］。当肾小球出现轻微损伤时，血CysC即可出现升高，并随病情的进展而升高。多项实验证明，CysC 与GFR具有良好的负相关性。与血尿素氮、肌酐及尿微量白蛋白相比，CysC可能更早反映肾功能损害。 2.1.2 同型半胱氨酸（tHey）：tHey 是一种含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸代谢的中间产物，是可反应性血管损伤性的氨基酸，Luis 等［6］指出，高tHey 血症可促进糖尿病微血管病变的发生和发展，tHey产生过氧化物及超氧化物，加速脂质过氧化，具有自接损伤内皮的作用，可通过以上机制影响肾脏内皮及肾小管基底膜细胞的功能，引起DN 早期的变化，可作为早期肾脏损害的观察指标。 2.1.3 铜蓝蛋白（Cp）：Cp 是肝脏转运铜的主要载体，也是一种急性时相反应蛋白，健康人尿中含量甚微，其不随年龄、性别的不同而发生变化。多项研究表明2 型糖尿病患者血清Cp 值显著高于健康对照组，其中有清蛋白尿者血清Cp 增高比无清蛋白尿者更显著，且其差异具有统计学意义，故测定血清Cp 有助于诊断早期DN。 2.1.4 糖基化终产物（AGEs）：AGEs 是指糖的醛基与蛋自质的氨基端在非酶催化下生成的一类物质，可促进DM 各种慢性并发症的发生。Thomas 等［7］研究显示，在高血糖状态下，体内产生的AGEs 可引起肾小球的滤过屏障损害，且损害程度与AGEs 含量呈正相关。 2.1.5 白介素8（IL-8）、白介素10（IL-10）：炎症因子在糖尿病的发生发展中起重要作用，在糖尿病早期即可观察到炎症因子的明显变化，DN 早期亦可观察到多种炎症因子的改变，以IL-8，IL-10 为代表。刘莉红［8］研究显示，IL-8，IL-10 在DN 早期明显升高，并与肾脏损害程度呈正相关，可作为DN 发生的早期预测指标之一。 2.1.6 内脂素（visfatin）：内脂素是近来发现的脂肪细胞分泌的一种细胞因子，具有促炎作用、免疫反应和烟酸胺磷酸核糖转移酶活性，研究表明［9］，内脂素与糖尿病早期内皮功能失调有关，DN 患者比糖尿病患者血内脂素水平高，早期即呈现明显改变，是诊断糖尿病早期肾脏损伤的有效指标，具有重要的临床价值。 2.2 尿中的指标2.2.1 尿微量白蛋白（mAlb）：是一种带有负电荷的白蛋白分子，在正常状态下由于分子筛屏障和电荷屏障的作用，相对分子量>6900的蛋白基本不能通过滤过屏障。而糖尿病患者肾微血管损伤，肾小球基底膜结构蛋白的非酶糖化，基底膜电荷屏障缺陷，同时肾脏近曲小管受损均导致尿蛋白的产生［13］。正常mAlb 一般在20mg/L 以下，当mAlb 增至20~200mg/L 时称为微量白蛋白尿，此时尿常规的蛋白测定通常为阴性，故定期测定mAlb 是诊断早期DN 的重要指标。一旦由微量白蛋白尿发展为蛋白尿，肾功能的进一步衰竭将是不可避免的。 2.2.2 N-乙酞-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）：是一种酸性水解酶，存在于所有组织中，尿NAG 主要来源于肾，在肾小管细胞，尤其是皮质近曲小管上皮细胞内含量较多。当DN 患者出现肾小管上皮细胞受损时，尿NAG 活性显著增高，且早于其他尿酶。故可认为尿NAG是反映早期DN 患者肾小管上皮细胞损伤的可靠指标之一。随着对DN研究的不断增加，认识到糖尿病肾小管损伤可早于肾小球损伤。随着病情的加重，尿NAG 呈升高趋势，且与尿白蛋白排泄率、血肌酐呈正相关，与GFR 呈负相关，说明尿NAG 的检查可估计糖尿病肾损害程度。尿NAG 是一种反映肾小管损害情况敏感且特异性的实验室指标［10］2.2.3 β2-微量蛋白（β2-MG）：是一种由99 个氨基酸残基构成的单链多肚低分子量蛋白质，其在血清和尿液中的浓度可以作为肾小管损伤标志物，直接反映出肾脏功能的好坏［11］。运用β2-MG 评价肾功能时应排除引起血β2-MG 增高的疾病。血β2-MG 经肾小球自由滤过，其中99.9%以上被近曲小管重吸收和降解。苦血β2-MG 正常而尿β2-MG 增高，提示近端小管受损，当近端小管轻度受损时，尿β2-MG 即明显增高，且与肾小管重吸收率呈正相关。 2.2.4 视黄醇结合蛋白（RBP）：是血中维生素的转运蛋白，是一种低相对分子量的亲脂载体蛋白，由肝合成，广泛分布在血清、脑脊液、尿液中。血中游离RBP 被肾小球滤过，在近曲小管重吸收和降解。 正常人尿RBP 的含量通常很低，约在0.1 mg/L。当肾小管的重吸收功能受损，尿RBP 即出现升高，尿RBP 排出量与肾小管间质损害程度明显正相关。测定RBP 能早期评价肾小管功能的损伤情况，且能灵敏反映肾近曲小管的损害程度。