生物制品注册分类及申报资料要求
生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。为规范生物制品注册申报和管理，将生物制品分为预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。
预防用生物制品是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的疫苗类生物制品，包括免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。
治疗用生物制品是指用于人类疾病治疗的生物制品，如采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物；细胞治疗和基因治疗产品；变态反应原制品；微生态制品；人或者动物组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的制品等。生物制品类体内诊断试剂按照治疗用生物制品管理。
按照生物制品管理的体外诊断试剂包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂等。
药品注册分类在提出上市申请时确定，审评过程中不因其他药品在境内外上市而变更。
第一部分预防用生物制品
一、注册分类
1类：创新型疫苗：境内外均未上市的疫苗：
1.1无有效预防手段疾病的疫苗。
1.2在已上市疫苗基础上开发的新抗原形式，如新基因重组疫苗、新核酸疫苗、已上市多糖疫苗基础上制备的新的结合疫苗等。
1.3含新佐剂或新佐剂系统的疫苗。
1.4含新抗原或新抗原形式的多联/多价疫苗。
2类：改良型疫苗：对境内或境外已上市疫苗产品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的疫苗，包括：
2.1在境内或境外已上市产品基础上改变抗原谱或型别，且具有明显临床优势的疫苗。
2.2 具有重大技术改进的疫苗，包括对疫苗菌毒种/细胞基质/生产工艺/剂型等的改进。（如更换为其他表达体系或细胞基质的疫苗；更换菌毒株或对已上市菌毒株进行改造；对已上市细胞基质或目的基因进行改造；非纯化疫苗改进为纯化疫苗；全细胞疫苗改进为组分疫苗等）
2.3 已有同类产品上市的疫苗组成的新的多联/多价疫苗。
2.4 改变给药途径，且具有明显临床优势的疫苗。
2.5 改变免疫剂量或免疫程序，且新免疫剂量或免疫程序具有明显临床优势的疫苗。
2.6改变适用人群的疫苗。
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3类：境内或境外已上市的疫苗：
3.1境外生产的境外已上市、境内未上市的疫苗申报上市。
3.2境外已上市、境内未上市的疫苗申报在境内生产上市。
3.3 境内已上市疫苗。
二、申报资料要求
证明性文件参考相关受理审查指南。
对疫苗临床试验申请及上市注册申请，申请人应当按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）撰写申报资料。区域性信息3.2.R要求见附件。
申报资料具体内容除应符合CTD格式要求外，还应符合不断更新的相关法规及技术指导原则的要求。根据药品的研发规律，在申报的不同阶段，药学研究，包括工艺和质控是逐步递进和完善的过程。不同生物制品也各有其药学特点。如果申请人认为不必提交申报资料要求的某项或某些研究，应标明不适用，并提出充分依据。
ICH M4中对生物制品的要求主要针对基因工程重组产品，根据疫苗研究的特点，还需要考虑：
药学方面：
1. 不同种类疫苗药学资料的考虑
在ICH M4基本框架的基础上，应根据疫苗特点提交生产用菌（毒）种、工艺开发、工艺描述、质量特性研究等资料。
2. 种子批及细胞基质的考虑
对于涉及病毒毒种的疫苗申报资料，应在3.2.S.2.3部分提交—2 —
生产用毒种资料。
在3.2.S.2.3提供生产用菌（毒）种种子批和生产用细胞基质种子批中检院或相关药品监管机构认可的第三方检定机构复核检定报告。
3. 佐剂
佐剂相关研究资料提交至以下两个部分：在3.2.P提交佐剂的概述；在3.2.A.3提交完整的CMC信息，包括原材料、工艺、质量属性、检测方法、稳定性等。
4. 外源因子安全性评价
应按照相关技术指南进行外源因子安全性系统分析。整体上，传统疫苗参照疫苗相关要求，重组疫苗可参照重组治疗用生物制品相关要求。
目标病毒灭活验证资料在3.2.S.2.5工艺验证部分提交。
非目标病毒的去除/灭活验证研究在3.2.A.2外源因子安全性评价部分提交。
5. 多联/多价疫苗
对于多价疫苗，根据各型组分生产工艺和质量控制的差异情况考虑申报资料的组织方式，如果较为相似，可在同一3.2.S章节中描述，如果差异较大，可分别提交单独的3.2.S章节。
当产品含有多种组分时（例如联合疫苗，或附带稀释剂），可每个组分分别提供一个完整的原液和/或制剂章节。
非临床研究方面：
1. 佐剂
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对于佐剂，如有药代、毒理学研究，按照ICH M4基本框架在相应部分提交；使用佐剂类型、添加佐剂必要性及佐剂/抗原配比合理性、佐剂机制等研究内容在4.2.1.1主要药效学部分提交。
2. 多联/多价疫苗
多联/多价疫苗抗原配比合理性、多价疫苗抗体交叉保护活性研究内容在4.2.1.1主要药效学部分提交。
3. 其他
除常规安全性研究外，其他安全性研究可在4.2.3.7其他毒性研究部分提交。
临床试验方面：
“试验用药物检验报告书及试验用药物试制记录（包括安慰剂）”应归入“E3：9.4.2 研究性产品的标识”，具体资料在“16.附录”的“16.1.6如使用1批以上药物，接受特定批次试验药品/研究性产品的患者列表”中提交。
境外申请人申请在境内开展未成年人用疫苗临床试验的，应至少取得境外含目标人群的I期临床试验数据。为应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国务院卫生健康主管部门认定急需的疫苗除外。
第二部分治疗用生物制品
一、注册分类
1类：创新型生物制品：境内外均未上市的治疗用生物制品。
2类：改良型生物制品：对境内或境外已上市制品进行改良，—4 —
使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的治疗用生物制品。
2.1 在已上市制品基础上，对其剂型、给药途径等进行优化，且具有明显临床优势的生物制品。
2.2 增加境内外均未获批的新适应症和/或改变用药人群。
2.3 已有同类制品上市的生物制品组成新的复方制品。
2.4在已上市制品基础上，具有重大技术改进的生物制品，如重组技术替代生物组织提取技术；较已上市制品改变氨基酸位点或表达系统、宿主细胞后具有明显临床优势等。
3类：境内或境外已上市生物制品：
3.1境外生产的境外已上市、境内未上市的生物制品申报上市。
3.2 境外已上市、境内未上市的生物制品申报在境内生产上市。
3.3生物类似药。
3.4其他生物制品。
二、申报资料要求
1. 对于治疗用生物制品临床试验申请及上市注册申请，申请人应当按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）撰写申报资料。区域性信息3.
2.R要求见附件。
2. 申报资料具体内容除应符合CTD格式要求外，还应符合不断更新的相关法规及技术指导原则的要求。根据药品的研发规律，在申报的不同阶段，药学研究，包括工艺和质控是逐步递进
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和完善的过程。不同生物制品也各有其药学特点。如果申请人认为不必提交申报资料要求的某项或某些研究，应标明不适用，并提出充分依据。
3.对于生物类似药，质量相似性评价部分的内容可在“3.2.R.6其他文件”中提交。
4.对于抗体药物偶联物或修饰类制品，小分子药物药学研究资料可按照CTD格式和内容的要求单独提交整套研究资料，也可在“3.2.S.2.3物料控制”中提交所有的药学研究资料。
5. 对于复方制品或多组分产品，可每个组分分别提交一个完整的原液和/或制剂章节。
6. 对于细胞和基因治疗产品，可根据产品特点，在原液和/或制剂相应部分提交药学研究资料，对于不适用的项目，可注明“不适用”。例如，关键原材料中的质粒和病毒载体的药学研究资料，可参照CTD格式和内容的要求在“3.2.S.2.3物料控制”部分提交完整的药学研究资料。
7. 按规定免做临床试验的肌肉注射的普通或者特异性人免疫球蛋白、人血白蛋白等，可以直接提出上市申请。
8. 生物制品类体内诊断试剂按照CTD撰写申报资料。
第三部分按生物制品管理的体外诊断试剂
一、注册分类
1类: 创新型体外诊断试剂。
2类：境内外已上市的体外诊断试剂。
二、申报资料要求
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体外诊断试剂可以直接提出上市申请。
（一）概要
1. 产品名称
2. 证明性文件
3. 专利情况及其权属状态说明
4. 立题目的与依据
5. 自评估报告
6. 产品说明书及起草说明
7. 包装、标签设计样稿
8．药品通用名称核定申请材料（如适用）
（二）主要研究信息汇总表
9. 产品基本信息
10. 分析性能信息汇总
11. 临床试验信息汇总
（三）研究资料
12. 主要原材料的研究资料
13. 主要工艺过程及试验方法的研究资料
14. 参考值（范围）确定资料
15. 分析性能评估资料
16. 稳定性研究资料
17. 制造和检定记录，生产工艺（即制造及检定规程）
18. 临床试验资料
三、申报资料项目说明
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（一）概要部分
1.产品名称：可同时包括通用名称、商品名称和英文名称。通用名称应当符合《中国药典》等有关的命名原则。
2.证明性文件：按照《体外诊断试剂受理审查指南要求》提交证明文件。
3.专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。
4.立题目的与依据：包括国内外有关该品研发、生产、使用情况及相关文献资料。
5.自评估报告
5.1产品的预期用途：产品的预期用途，与预期用途相关的临床适应症背景情况，如临床适应症的发生率、易感人群等，相关的临床或实验室诊断方法等。
5.2产品描述：产品名称、包装规格、所采用的方法、检测所用仪器等。产品主要研究结果的总结和评价。
5.3有关生物安全性方面的说明：由于体外诊断试剂中的主要原材料可能是由各种动物、病原体、人源的组织、体液或放射性同位素等材料经处理或添加某些物质制备而成，为保证产品在运输、使用过程中使用者和环境的安全，研究者应对上述原材料所采用的保护性措施进行说明。
5.4 其他：包括同类产品在国内外批准上市的情况。相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于创新型诊断试剂产品，需提供被测物与预
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期适用的临床适应症之间关系的文献资料。申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性。申请人应一并提交对研究资料的自查报告。
6.产品说明书及起草说明：产品说明书应当符合有关要求并参考有关技术指导原则编写。
7.包装、标签设计样稿：产品外包装上的标签应当包括通用名称、上市许可持有人、生产企业名称、产品批号、注意事项等。可同时标注产品的通用名称、商品名称和英文名。
对于体外诊断试剂产品中的各种组分如校准品、质控品、清洗液等，其包装、标签上应当标注该组分的中文名称和批号。如果同批号产品、不同批号的各种组分不能替换，则既要注明产品批号，也应注明各种组分的批号。
8.药品通用名称核定申请材料（如适用）
（二）主要研究信息汇总
9. 产品基本信息：申请人、上市许可持有人、生产地址、包装地址等。试验方法、检测所用仪器等。
10. 分析性能信息汇总：主要分析性能指标包括最低检出限、分析特异性、检测范围、测定准确性（定量测定产品）、批内精密性、批间精密性，保存条件及有效期等。
11. 临床试验信息汇总：包括临床试验机构、临床研究方案、总样本数、各临床单位临床研究样本数、样本信息、临床研究结果，采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息等。
（三）研究资料
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12. 主要原材料的研究资料
12.1放射性核素标记产品：固相载体、抗原、抗体、放射性核素、质控品、标准品（校准品）及企业参考品等。应提供来源、制备及其质量控制方面的研究资料。对于质控品、标准品（校准品）、企业参考品，还应提供定值或溯源的研究资料等。
12.2基于免疫学方法产品：固相载体、显色系统、抗原、抗体、质控品及企业参考品等，应提供来源、制备及其质量控制方面的研究资料。对于质控品、标准品（校准品）、企业参考品，还应提供定值或溯源的研究资料等。
12.3病原微生物核酸检测试剂盒：引物、探针、酶、dNTP、核酸提取分离/纯化系统、显色系统、质控品、内标及企业参考品等。应提供来源、制备及质量控制等的研究资料。对于质控品、内标、企业参考品还应提供定值或溯源的试验资料等。
13. 主要工艺过程及试验方法的研究资料
13.1放射性核素标记产品：固相载体的包被、放射性核素的标记，样本采集及处理、反应体系的建立、质控方法的研究等。
13.2基于免疫学方法产品：包括固相载体的包被、显色系统、样本采集及处理、反应体系的建立、质控方法的研究等。
13.3病原微生物核酸检测试剂盒：样本处理、样本用量、试剂用量、核酸分离/纯化工艺、反应体系的建立、质控方法的研究，对于不同适用机型试验方法的研究。
14. 参考值（范围）确定资料：对阴性样本、最低检出限样本等进行测定，对测定结果进行统计分析后确定参考值（范围），
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说明把握度及可信区间。
15. 分析性能评估资料
15.1包括最低检出限、分析特异性（包括抗凝剂的选择、内源性干扰物质的干扰、相关疾病样本的干扰）、检测范围、测定准确性、批内精密性、批间精密性、与已批准注册产品的对比研究等项目。对于病原微生物核酸检测产品还应考虑对国内主要亚型或基因型样本的测定。对于最低检出限，应说明把握度及可信区间。
15.2应当采用多批产品进行上述等项目的性能评估。通过对多批产品性能评估结果进行统计分析拟定产品标准，以有效地控制产品生产工艺及产品质量的稳定。
15.3注册申请中包括不同的包装规格，或该产品适用不同机型，则需要采用每个包装规格产品，或在不同机型上进行上述项目评估的试验资料。不同包装规格仅在装量上不同，则不需要提供上述项目的评估资料。
15.4对于病原微生物核酸检测产品，如采用混合样本进行检测，应对单份测定样本和混合测定样本分别进行分析性能的评估。
15.5说明质量标准及其确定依据。
16. 稳定性研究资料：包括至少三批样品在实际储存条件下和开瓶状态下，保存至有效期后的稳定性研究资料，必要时应当提供加速破坏性试验资料。
17. 制造和检定记录，制造及检定规程
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至少连续三批产品生产及自检记录的复印件。
制造及检定规程：参考现行版《中国药典》。
18.临床试验资料
18.1至少在3家境内临床机构完成临床试验，提供临床试验协议及临床试验方案。
18.2提供完整的临床试验报告。
18.3临床试验的详细资料，包括所有临床样本的试验资料，采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况等。
18.4临床研究总样本数：
放射性核素标记产品：至少为500例。
基于免疫学方法产品：至少为10000例。
病原微生物核酸检测产品：至少为10万例。
18.5在采用已上市产品进行对比研究时，对测定结果不符样本需采用第三方产品进一步确认。
18.6对于病原微生物核酸检测产品：如采用混合样本进行检测，应分别对单份样本检测和混样检测的结果进行统计分析。
18.7 境外申请人应提供在境外完成的临床试验资料、境外临床使用情况的总结报告和在中国境内完成的临床试验资料。
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附件：
M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）
区域性信息
3.2.R区域性信息
3.2.R.1工艺验证
提供工艺验证方案和报告。
3.2.R.2批记录
临床试验申请时，提供代表临床试验用样品工艺的批生产、检验记录；
上市申请时，提供关键临床代表性批次和至少连续三批拟上市规模验证批的批生产、检验记录；
提供上述批次的检验报告。
3.2.R.3分析方法验证报告
提供分析方法验证报告，包含典型图谱。
3.2.R.4稳定性图谱
提供稳定性研究的典型图谱。
3.2.R.5可比性方案（如适用）
3.2.R.6其他
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浙江省按登记注册类型划分房地产开发企业资产综合情况3年数据专题报告2019版
前言 本报告主要收集权威机构数据如中国国家统计局，行业年报等，通过整理及清洗，从数据出发解读浙江省按登记注册类型划分房地产开发企业资产综合情况现状及趋势。 浙江省按登记注册类型划分房地产开发企业资产综合情况数据专题报告知识产权为发布方即我公司天津旷维所有，其他方引用此报告需注明出处。本报告深度解读浙江省按登记注册类型划分房地产开发企业资产综合情况核心指标从房地产开发企业总资产，房地产开发内资企业资产，房地产开发内资国有企业资产，房地产开发内资集体企业资产，房地产开发内资股份合作企业资产，房地产开发内资国有独资公司资产等不同角度分析并对浙江省按登记注册类型划分房地产开发企业资产综合情况现状及发展态势梳理，相信能为你全面、客观的呈现浙江省按登记注册类型划分房地产开发企业资产综合情况价值信息，帮助需求者提供重要决策参考及借鉴。
目录 第一节浙江省按登记注册类型划分房地产开发企业资产综合情况现状 (1) 第二节浙江省房地产开发企业总资产指标分析 (3) 一、浙江省房地产开发企业总资产现状统计 (3) 二、全国房地产开发企业总资产现状统计 (3) 三、浙江省房地产开发企业总资产占全国房地产开发企业总资产比重统计 (3) 四、浙江省房地产开发企业总资产（2016-2018）统计分析 (4) 五、浙江省房地产开发企业总资产（2017-2018）变动分析 (4) 六、全国房地产开发企业总资产（2016-2018）统计分析 (5) 七、全国房地产开发企业总资产（2017-2018）变动分析 (5) 八、浙江省房地产开发企业总资产同全国房地产开发企业总资产（2017-2018）变动对比分 析 (6) 第三节浙江省房地产开发内资企业资产指标分析 (7) 一、浙江省房地产开发内资企业资产现状统计 (7) 二、全国房地产开发内资企业资产现状统计分析 (7) 三、浙江省房地产开发内资企业资产占全国房地产开发内资企业资产比重统计分析 (7) 四、浙江省房地产开发内资企业资产（2016-2018）统计分析 (8) 五、浙江省房地产开发内资企业资产（2017-2018）变动分析 (8)
兽用生物制品的分类与使用 一、兽用生物制品的分类 兽用生物制品指应用微生物学、寄生虫学、免疫学、遗传学和生物化学的理论和方法制成的菌苗、疫苗、虫苗、类毒素、诊断制剂和抗血清等制品。用于预防、治疗、诊断畜禽等动物特定传染病或其他有关的疾病。我国现生产的品种已有近200个，最常用的有几十个品种，按照其用途分为以下三大类： （一）预防用生物制品包括疫苗、菌苗、虫苗和类毒素。 1.疫苗疫苗是利用病毒经除去或减弱它对动物的致病作用而制成的。疫苗可分为两类：一类是活毒或弱毒疫苗。制成这种疫苗的病毒毒力必须是减弱了的，没有致病能力，也不会使动物发生严重反应。如猪瘟兔化弱毒冻干疫苗、鸡新城疫活疫苗等。另一类是死毒疫苗或灭活疫苗。制成这种疫苗的病毒已被化学药品或其他方法杀死或灭活。如猪口蹄疫O型灭活油佐剂疫苗、鸡产蛋下降综合征灭活疫苗等。 2.菌苗菌苗是利用病原细菌经除去或减弱它对动物的致病作用而制成的。菌苗可分为两类：一类是毒力减弱的细菌制成的活菌苗，如Ⅱ号炭疽芽胞苗、布鲁氏菌Ⅱ号活菌苗等；另一类是用化学方法或其他方法杀死细菌制成的死菌苗，如猪丹毒灭活疫苗、鸡大肠杆菌病灭活疫苗等。 3.虫苗虫苗是利用病原虫体除去或减弱它对动物的致病作用而制成的。常将菌苗、疫苗、虫苗通称为疫苗。 4.类毒素某些病原细菌，在生长繁殖过程中产生对动物有害的毒素，用甲醛等处理后除去它的有害作用，使动物注射后产生抵抗该细菌的能力，这类处理过的毒素，叫类毒素，如破伤风类毒素。 （二）治疗用生物制品包括抗血清和抗毒素。 1.抗血清动物经反复多次注射某种病原微生物时，会产生对该病原微生物的高度抵抗能力。采取这种动物的血液提出血清，经过处理即可制成抗
申报资料要求 一、注册分类及要求 1、治疗用生物制品15：已有国家药品标准的生物制品。 2、按照新药申请的程序申报。 二、申报要求 按照《药品注册管理办法》（局令第28号），新药的申报与审批分为新药临床试验的申报与审批、新药生产的申报与审批二个阶段，需分别填写《药品注册申请表》，报送相关申报资料项目。 三、申报资料项目及说明 （一）综述资料 1、药品名称。 包括：通用名、英文名、汉语拼音、分子量等。新制定的名称，应说明依据。 2、证明性文件。 包括：（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件； （2）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明； （3）申请新生物制品生产和/或新药证书时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准； （4）直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。 3、立题目的与依据。 包括：国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料。 4、研究结果总结及评价。 包括：研究结果总结，安全、有效、质量可控以及风险/效益等方面的综合评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献。 包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。 6、包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、生产用原材料研究资料： （1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料； （2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料；
（国产）治疗用生物制品药品临床试验批准 一、项目名称：药品临床试验批准 二、许可内容： （国产）治疗用生物制品药品临床试验批准，包括《药品注册管理办法》附件三注册分类中的内容，即: 注册分类1、未在国内外上市销售的生物制品。 注册分类2、单克隆抗体。 注册分类3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。 注册分类4、变态反应原制品。 注册分类5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 注册分类6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 注册分类7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
注册分类8、含未经批准菌种制备的微生态制品。 注册分类9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 注册分类10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 注册分类11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 注册分类12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 注册分类13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 注册分类14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 三、设定和实施许可的法律依据： 《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》
四、收费： 1999年《新生物制品审批办法》和《药品注册管理办法》药品注册分类、收费对比表 注：药品审批收费按一个原料药品或一个制剂为一个品种计收；如再增加一种规格，则按相应类别增收20%审批费。 五、数量限制：本许可事项无数量限制
XX有限公司 MS-CARE-01 社会责任及EHS手册 （1.0版） 制订： 审批： 2020-1-1发布 2020-1-1实施
关于划分企业登记注册类型的规定调整的通知 国统字〔20xx〕86号 各省（区、市）统计局、工商行政管理局，新疆生产建设兵团统计局，国家统计局各调查总队：根据国务院《外国企业或者个人在中国境内设立合伙企业管理办法》（国务院令第567号）和国家工商总局《外商投资合伙企业登记管理规定》（工商总局令第47号），现对1998年发布的《关于划分企业登记注册类型的规定》（国统字〔1998〕200号）做如下调整： 一、在第二条的“港、澳、台商投资企业”下增加“其他港、澳、台商投资企业”；在《企业登记注册类型与代码》的“200港、澳、台商投资企业”下，增加“290其他港、澳、台商投资企业”；增加相关的解释。 二、在第二条的“外商投资企业”下增加“其他外商投资企业”；在《企业登记注册类型与代码》的“300外商投资企业”下，增加“390其他外商投资企业”；增加相关的解释。 附件：关于划分企业登记注册类型的规定 国家统计局国家工商行政管理总局 二〇二〇年x月x日 附件： 关于划分企业登记注册类型的规定 第一条本规定以在工商行政管理机关登记注册的各类企业为划分对象。其他经济组织参照本规定执行。
第二条本规定以工商行政管理部门对企业登记注册的类型为依据，将企业登记注册类型分为以下几种： 内资企业 国有企业 集体企业 股份合作企业 联营企业 有限责任公司 股份有限公司 私营企业 其他企业 港、澳、台商投资企业 合资经营企业（港或澳、台资） 合作经营企业（港或澳、台资） 港、澳、台商独资经营企业 港、澳、台商投资股份有限公司 其他港、澳、台商投资企业 外商投资企业 中外合资经营企业 中外合作经营企业 外资企业 外商投资股份有限公司 其他外商投资企业 第三条国有企业是指企业全部资产归国家所有，并按《中华人民共和国企业法人登记管理条例》规定登记注册的非公司制的经济组织。不包括有限责任公司中的国有独资公司。 第四条集体企业是指企业资产归集体所有，并按《中华人民共和国企业法人登记管理条例》规定登记注册的经济组织。 第五条股份合作企业是指以合作制为基础，由企业职工共同出资入股，吸收一定比例的社会资产投资组建，实行自主经营，自负盈亏，共同劳动，民主管理，按劳分配与按股分红相结合的一种集体经济组织。 第六条联营企业是指两个及两个以上相同或不同所有制性质的企业法人或事业单位法人，按自愿、平等、互利的原则，共同投资组成的经济组织。
兽用生物制品概述 兽用生物制品是根据免疫学原理，利用微生物、寄生虫及其代谢产物或免疫应答产物制备的一类物质。这类物质专供相应疾病的诊断、预防和治疗之用。从狭义上讲，可将用于畜禽疾病的诊断、检疫、治疗和免疫预防的诊断液、疫苗和抗血清统称为兽用生物制品。 一、生物制品简史 自11世纪起，我国就有峨嵋山人用天花病人的痂皮接种儿童鼻内或皮肤划痕以预防天花的记载，以后又相继传到日本和欧洲，这种种痘术被视为生物制品创制及主动免疫的雏型。1976年英国医生詹纳根据种痘术的启示，用牛痘浆或痘痂给人接种预防天花，发明了牛痘疫苗，在英语中也由牛痘（Vaccinia）而延伸为疫苗(Vaccine）。其后，法国免疫学家巴斯德在1881年及其之后的工作中，用理化方法以及生物学方法，减低病原微生物毒力，相继研制成了用减毒株制成的炭疽芽孢苗、连续通过兔体获得的减毒狂犬病疫苗以及减毒禽霍乱和猪丹毒，为免疫学和生物制品学奠定了基础。1889年耶森等从白喉杆菌培养物滤液中分离到白喉菌素，免疫小鼠和家兔后在血清中发现有中和白喉菌素的物质，从而创制了抗毒素血清，用于治疗感染，使之获得被动免疫，这一血清学的发现为以后制备各种被动免疫血清提供了科学依据。贝菲福和科勒在1898年提出制造灭活苗的方法。罗曼在1923年用加热或福尔马林溶液使一些细菌的蛋白毒素（如破伤风毒素）失去毒性，但免疫原性不变，并命名为类毒素，用以免疫动物获得保护。此后，又相继研制出了明矾、氢氧化铝和矿物油等作佐剂，为提高生物制品的免疫效果起到了重要作用。值得一提的是活德菲等人在本世纪30年代用鸡胚增殖鸡痘病毒获得成功，首次成功地在实验室大量增殖病毒，为病毒疫苗的研制奠定了基础。冈德氏1949年又用鸡胚组织培养技术，为生物制品的研制开辟了一个新途径。1975年科勒和密尔斯坦又创造了淋巴细胞杂交瘤技术，从而使单克隆抗体的研制得到蓬勃发展。自20世纪80年代起基因工程技术迅速发展，获得了大量基因重组疫苗和遗传工程疫苗新制品，把生物制品的研制推向了现代高新技术领域。生物制品生产工艺中应用生物发酵法大量培养细菌、细胞培养法大量增殖病毒、真空冷冻干燥技术生产活疫苗等先进技术的应用，使生物制品的生产得到了很大的发展与提高。 我国从1918年起便研制出了鼻疽菌素、牛瘟血清等，开创了我国兽医生物制品的新时代。1930年上海商检局设立了兽医生物制品研究机构，生产出了牛瘟、炭疽、猪瘟及禽霍乱等高免血清及牛痘、狂犬病组织苗等。继后南京中央农业实验所畜牧兽医系、广西家畜保育科、四川家畜保育所、兰州西北防疫处、江西农学院、中央畜牧实验所以及在全国先后建立的以生产抗血清和组织苗为主的血清厂，生产为数不多的抗血清和几种疫苗。到1950年，全国共有9个兽医生物药品厂，年生产生物制品3500余万毫升，1952年组建了国家兽医生物制品监察所，制定出了我国第一部《兽医生物药品制造及检验规程》，及至80年代末，全国已有29个兽医生物制品厂，年产量达90亿毫升以上，从业人员超过万名，截止1993年国家批准的兽医生物制品标准已达138种。 二、兽用生物制品分类 生物制品由于微生物种类、动物种类、制备方法、毒株性状、应用对象等不同而品种繁杂。按其性质、用途和制造方法可分为疫苗、类毒素、诊断制剂、抗血清、微生态制剂等几大类。我们在此只对防制动物疫病的重要生物制品——疫苗进行讨论。
兽用生物制品管理制度 第一条人员着装管理和个人卫生管理制度 一、保持良好的个人卫生习惯，坚持个人卫生四勤（勤洗手、剪指甲；勤洗澡、 理发；勤换衣服、被褥；勤换工作服、帽）做到个人卫生整洁。 二、工作人员工作时间要保持服装干净整洁。 三、库房管理人员进出冷库要注意穿防护服装，做好个人防护。 四、每年对直接接触兽用生物制品的人员进行健康检查，并建立健康档案，患有可能污染兽用生物制品的疾病的人员应当调离直接接触兽用生物制品的岗位。 第二条兽用生物制品出入库核对制度 一、兽用生物制品入库时，首先由质量管理员进行质量核对，质量合格后由库 房保管员进行实物核对，出库时由库房保管员进行核对； 二、质量管理员进行质量核对，逐批、逐品种核对生产单位、批准文号、标签、说明书、中国兽用生物制品监查所的批签发证明、包装质量、生产批号、出厂日期和有效期，填写《兽用生物制品验收记录》，对具有特定管理要求的兽用生物制品，要核对有关证明和文件。不符合规定的兽用生物制品不得入库或者出库； 三、库房保管员进行实物核对，首先按生产单位提供的随货同行单内容进行核对，然后按购进记录要求记录的内容对购入的每一批兽用生物制品都要进行逐批检查验收，填写《兽用生物制品经营单位购进记录》； 四、库房保管员进行出库核对时，要按出库单和销售记录要求记录的内容，对售出的兽用生物制品进行逐项检查、核对，并建立真实、准确完整的《兽用生物制 品经营单位销售记录》； 五、做好真实、准确、完整的检查验收核对记录，记录至少保存至兽用生物制
品有效期后二年。 第三条兽用生物制品订购制度 一、严格按《河北省动物防疫条例》第六条和第九条的规定，全省动物防疫所需的计划免疫和强制免疫用兽用生物制品，全部由省动物疫病预防控制中心统一订 购，省、市、县、乡逐级供应； 二、订购国内兽用生物制品应当为中国合法兽用生物制品生产企业生产的，并 依法取得产品批准文号、具有批签发证明的兽用生物制品； 三、订购的进口兽用生物制品应当为国外企业依法在国内设立的销售机构或者依法委托的国内代理机构销售的合法产品，并取得进口产品注册证书的合法产品； 四、单位定购的兽用生物制品应保存生产单位的供货凭证，建立真实、完整的 采购记录； 五、采购记录应当载明兽用生物制品通用名称、批准文号、批号、规格、有效期、生产厂商、供货单位、购入数量、购入日期、经手人或者负责人以及国务院兽 医行政管理部门规定的其它事项； 第四条退回和不合格兽用生物制品管理制度 一、退回兽用生物制品产品管理规定 1、质量负责人会同仓库管理人员对退回兽用生物制品按兽用生物制品验收制度 进行逐批验收； 2、退回兽用生物制品应先存放于待验区，确认无质量问题后，移入合格品区； 3、怀疑兽用生物制品产品有内在质量问题时，应将退回兽用生物制品送有关部 门检验； 4、不合格的退回兽用生物制品产品按不合格兽用生物制品处理规定处理。 二、不合格兽用生物制品管理规定
附件3： 生物制品注册分类及申报资料要求 第一部分治疗用生物制品 一、注册分类 1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8.含未经批准菌种制备的微生态制品。 9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15.已有国家药品标准的生物制品。 二、申报资料项目 （一）综述资料 1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.研究结果总结及评价。 5.药品说明书样稿、起草说明及参考文献。 6.包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 7.药学研究资料综述。 8.生产用原材料研究资料： （1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料； （2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料； （3）种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料； （4）生产用其它原材料的来源及质量标准。 9.原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。 10.制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。
第一章 1、生物制品学（biopreparatics）：指研究各类生物制品的来源、结构功能特点、应用、生产工艺、原理、存在问题与发展前景等诸多方面知识的一门学科。 2、生物制品（biological. product）：以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。 第二章 一、生物制品原料的保存方法：（1）冷冻法：该方法适用于所有生物原料。（2）有机溶剂脱水法：常用的有机溶剂是丙酮。该法适用于原料少而价值高、有机溶剂对活性物质没有破坏作用的原料，如脑垂体等。（3）防腐剂保鲜：常用乙醇、苯酚、甘油等。该法适用于液体原料，如发酵液、提取液等。对于不同的生物还有不同的保存方法，例如对于动物细胞，有组织块保存法、组织悬液保存法、单层细胞保存法等。 二、蛋白类制品的分离纯化方法：【1】根据蛋白质的分子大小、形状和密度差异进行分离纯化（1）过滤和超过滤技术：过滤、微过滤、超过滤（2）离心和超离心技术（3）凝胶过滤层析技术（4）透析【2】利用蛋白质的电性进行分离纯化（1）等电点沉淀（2）离子交换层析技术（3）电泳和等电聚焦电泳【3】利用蛋白质的亲水性和疏水性（即溶解度）进行分离（1）盐析技术（2）乙醇和聚乙二醇沉淀法（3）疏水层析法【4】利用蛋白质的化学性质分离纯化（1）辛酸沉淀法（2）利凡诺沉淀（3）固相化染料层析（4）螯合柱层析【5】利用蛋白质的生物学活性分离纯化：亲和层析法【6】利用蛋白质的多种结合能力，用羟基磷灰石层析进行分离纯化 三、原料选择的注意事项：生物在不同的生长、发育期可合成不同的生化成分，所以生物的生长期对生理活性物质的含量影响很大。对于不同来源的原料，要注意选取其最佳生长时期。植物原料要注意它生长的季节性；微生物原料最好选取对数生长期，因为这时的微生物生长代谢能力最强；动物原料要选取适当的年龄和性别。 四、选择原料时应遵循的原则：原料来源丰富，产地接近，成本低；原料新鲜，其有效成分含量高并易于获得；杂质含量尽可能少，对原料中的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；起始原料应质量稳定、可以控制，原材料应由来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。 第三章 ⒈GMP: 即药品生产质量管理规范，是用科学、合理、规范化的条件和方法来控制药品生产的全过程，将差错发生的可能性降到最低，从而保证生产出优质药品的一套管理制度。生物制品属于药品，其生产和质量管理也应遵循GMP要求。 ⒉生物制品的物理化学检定:生物制品中的某些有效成分和不利因素，需要通过物理化学和生物化学的方法检查出来，这是保证制品安全和有效的一个重要方面。㈠物理性状检定⑴外观①透明液制品:应为本色和无色透明液体，不得含有异物、白点、凝块、浑浊或摇不散的沉淀物②悬浊液制品:应为乳白色混悬液，不得有摇不散的菌块和其他异物。③冻干制品:应为淡黄色、白色疏松体，呈海绵状或结晶状，应无融化现象。⑵真空度:冻干制品进行真空封口，可进一步保证冻干制品的生物活性和稳定性。 ⑶溶解时间:取一定量冻干制品，按药典要求，加适量溶剂，检查溶解时间，其溶解时间应在规定时限内。㈡化学检定⑴蛋白质含量测定:①凯氏定氮法②酚试剂法③双缩脲法⑵防腐剂含量测定:①苯酚含量测定法②游离甲醛含量测定③汞类防腐剂含量测定④氯仿含量测定⑶纯度检查:很多生物制品的主要成分为蛋白质，因此常用电泳法进行纯度检查。①区带电泳②免疫电泳③凝胶层析⑷其他①水分含量测定②氢氧化铝与磷酸铝含量测定。③磷含量测定④O-乙酰基含量测定。 ⒊生物制品的安全检定:生物制品必须做好以下三方面的安全性检查:①菌毒种和主要原材料的检查②半成品（包括中间品）检查③成品检查。⒈一般安全性检查①异常毒性试验:是生物制品的非特异性毒性的通用安全试验，检查制品中是否污染有外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。除另有规定外，异常毒性实验包括小鼠试验和豚鼠试验。②无菌试验:生物制品不得含有杂菌，灭活疫苗不得含有活的本菌本毒，无菌检查全过程必须严格遵循无菌操作，防止微生物污染。③热原试验:生物制品厂制造过程中被某些细菌和其他物质所污染，可引起机体的致热反应，即热源反应。致热物质主要是指细菌性热原质即革兰阴性细菌内毒素。包括家兔试验法和鲎试验法。家兔试验法是将一定剂量的待检品，经静脉注入家兔体内，在规定的时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定待检品中所含热原的限度是否符合规定。鲎试验法是用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。⒉杀菌灭活和脱毒情况的检查①活毒检查:主要是检查灭活疫苗解毒是否完善。②解毒试验主要用于检查类毒素等需要脱毒的制品。③残余毒力实验:用于活疫苗的检查。⒊外源性污染检查①野毒检查:组织培养疫苗有可能通过培养带病毒的细胞带入有害的潜在病毒，因此需要进行野毒检查。②支原体检查:病毒类疫苗的病毒收获液、原液采用培养法检查支原体，必要时可采用指示细胞法筛选培养基。③乙肝表面抗原、丙肝抗体和艾滋抗体的检查:乙肝表面抗原检测方法是放免和酶联免疫法。检测丙肝抗体和艾滋抗体可用酶联免疫法.④残余细胞DNA检查:用分子杂交技术的方法检测来源于宿主细胞的残余DNA含量，以确保制品的安全性。⒋过敏性物质检查:以异种蛋白为原料制成的某些生物制品，需要检查其中过敏原的去除是否达到允许限度。①过敏性试验②牛血清蛋白含量测定③血型物质的检测:通常待检测的血型物质有抗A抗B血凝素和类A血型物质。 第七章 1疫苗的基本成分 其基本成分包括抗原，佐剂，防腐剂，稳定剂，灭火剂及其他相关成分。这些基本要素从不同角度确保了疫苗能够有效刺激机体，产生针对病原微生物的特异性免疫反应，同时确保疫苗在制备和保存过程中稳定存在。 ①抗原在机体内能够刺激免疫系统发生免疫应答，并能够诱导机体产生可与其发生特异反应的抗体或效应细胞的物质称为抗原。抗原是疫苗最主要的有效活性成分，他决定了疫苗的特异免疫原性。免疫原性和反应原性是抗原的两个基本特性，免疫原性（immunogenicity）是指抗原进入机体后引起的免疫细胞间的一系列免疫反应。抗原的反应原性（reactivity）是指抗原与抗体或效应t细胞发生特异反应的特性。构成抗原的基本条件:异物性，一定的理化特性，特异性。 ②佐剂能增强抗原的特异性免疫应答，这种加强可表现为增强抗体的体液免疫应答和细胞免疫应答，或两者兼有。 ③防腐剂为了保证疫苗在保存过程中不受微生物污染而添加的一种适量的防腐剂。 ④稳定剂有效抗原表位是疫苗的作用基础，而某些抗原表位对环境中的温度，光等因素非常敏感，极易发生变性而导致疫苗的免疫原性降低。为保证作为抗原的病毒和其他微生物存活，并保持免疫原性，需加入适量的稳定剂或保护剂。 ⑤灭火剂及其他相关成分灭火器主要用于疫苗生产过程中对活体微生物的杀灭 2疫苗的基本性质 ⑴免疫原性指疫苗接种进入机体后引起机体产生免疫应答的强度和持续时间。影响免疫原性强弱的因素包括①抗原的强弱，大小和稳定性，2抗原的理化性质。 ⑵安全性疫苗的安全性，包括接种后的全身和局部反应，接种引起免疫应答的安全程度，人群接种后引起的疫苗株散播情况。 ⑶稳定性疫苗，必须具有一定稳定性e保证经过一定时间的储存和冷链运输后仍能保持期有效的生物活性。 3疫苗的种类（112页表格） 4计划免疫与联合免疫概念 ①计划免疫（Planned immunization）是根据特指的某些传染病疫情检测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序，有计划的利用免疫制剂进行人群预防接种，以提高人群免疫水平达到控制以致最终消灭相应传染病的目的。 ②联合免疫（Combined immunization）就是采用多种具有免疫原性的抗原联合制成多联和多价疫苗，注射这种疫苗可预防多种传染病或相同疾病的不同亚型，也可将多种疫苗同时进行免疫接种，以达到预防多种传染病的目的。 5免疫佐剂（adjuvant）:凡能非特异的通过物理和化学的方式与抗原结合而增强其特异免疫性的物质称为免疫佐剂。 6目前人和兽用免疫佐剂的主要类型。 ①铝佐剂抗原中加入适量的佐剂，可以将抗原完全吸附接种后，佐剂将抗原缓慢释放，起到抗原仓库的作用，从而延长抗原与巨噬细胞或其他抗原呈细胞的接触，是抗体的产生量剧增。氢氧化铝的功能主要是刺激机体的体液免疫反应，产生高效价的IgG和爱IgE抗体，激活Th2细胞，但他不能刺激Th1细胞，也不能加强细胞毒t淋巴细胞的活性，因此对许多疫苗不适用，尤其是对以细胞免疫为主的疫苗。 ②矿物油乳剂这类佐剂在提高抗体的幅度和免疫持久性方面，远高于佐剂。可是副反应严重，注射后多引起无菌化脓，且含有的矿物油，会长期留于植物中不能代谢，而且容易引起过敏反应，因此不予允许用于人。 ③植物油佐剂这种佐剂是由高纯度花生油做乳化剂，与液体疫苗制成的乳剂。由于植物油可被人体缓慢吸收，副反应小于矿物油佐剂，因此可用于人。 。 第八章 1.基因工程疫苗分类包括哪几种？ 答：（1）基因工程亚单位疫苗（2）基因工程载体疫苗：①以细菌为载体的基因工程疫苗。②以病毒为载体的基因工程疫苗。（3）核酸疫苗（4）基因缺失活疫苗（5）蛋白工程疫苗（6）转基因植物疫苗 第九章 1.灭活疫苗（inactivated vaccine）：灭活疫苗又称死疫苗，是指利用加热或甲醛解毒等理化方法将人工大量培养的完整的病原微生物杀死，使其丧失感染性和毒性但仍保持免疫原性，并结合相应的佐剂而制成的疫苗。 减毒活疫苗（attenuated live vaccine）:又称弱毒疫苗，是指将微生物的自然强毒株通过物理、化学和生物学方法，连续传代。使其对原宿主丧失致病力，或只引起亚临床感染，但仍保持良好的免疫原性、遗传特性，用这样的菌毒株制备的疫苗即为减毒活疫苗 2.常用灭活细菌疫苗：霍乱疫苗，伤寒疫苗，百日咳疫苗。 常用减毒活疫苗：炭疽疫苗，结核疫苗，鼠疫疫苗，卡介苗。 3.细菌性监督和疫苗生产工艺流程图。菌种〔→传代检定（培养特性、独立试验、安全实试验、免疫力试验）〕→生产培养（37~39℃培养一定时间）（克氏瓶固体培养或发酵罐液体培养）→收菌→合并→原液检定（细菌试验、浓度测定）→半成品配制（稀释、加冻干保护剂）〔→检定（纯菌试验、浓度测定）〕→分装及冻干→成品检定（鉴别试验、物理检查、水分、无菌试验、活菌计数、热稳定性试验、效力实验） 4外毒素exotoxin：细菌在生产过程中所产生的毒素，可从菌体扩散和或自溶后释放到菌体外。是细菌的代谢产物，为一种蛋白质，所以又称细菌蛋白质毒素，可用于制造类毒素。 内毒素endotoxin：菌体细胞壁的结构成分，细菌在生活状态时不能释放出来，只有在细菌死亡之后，通过菌体自溶或人工方法使细菌崩解后才能释放至外界环境中，它是由脂质、多糖及蛋白质形成的复合体，所以内毒素已逐渐被脂多糖一词所代替。第十章 1、HIV的复制:当H I V接触宿主细胞时，gp120与靶细胞的CD4分子结合，暴露出gp41，在gp41的参与下发生病毒膜与宿主细胞膜的融合，HIV的反转录酶随病毒RNA进入宿主细胞内，HIVRNA在反转录酶作用下利用宿主细胞的核苷酸反转录成一单链DNA，以此单链DNA为模版，在DNA聚合酶的作用下，复制另一条DNA链，从而形成双股的cDNA，cDNA可以进行转录，形成病毒RNA，并进一步形成病毒颗粒，由宿主细胞释放再去感染其他细胞，这样的病毒成为活动性病毒。活动性病毒的生成过程即是病毒复制的过程。 2、AIDS的现状：目前研究AIDs疫苗还具有困难，HIV的病毒颗粒结构已经相对较了解，与此相比，疫苗的研究，却很缓慢，主要原因在于该病毒本身的生物学特点。虽然研究HIV疫苗困难重重，然而近年来大量的研究结果表明，研制有效的HIV疫苗是有可能的。艾滋疫苗的现状，表现为新型疫苗和传统疫苗两大分枝，新型疫苗以基因工程疫苗为主，同时还包括合成多肽疫苗。基因工程疫苗根据表达形式及克隆载体可分为亚单位疫苗，病毒样颗粒，活载体疫苗及核酸疫苗等。 3新型的乙肝疫苗的研究方法：乙型肝炎DNA疫苗主要是将HBsAg的基因重组到质粒上构建成的，它在小动物的实验中显示了理想的免疫保护效果，如小鼠肌肉注射表达HBsAg的质粒后，迅速产生强烈而持续的体液和细胞免疫反应，但在大动物中却不能诱导出显著的免疫应答，这是DNA疫苗技术在当前所面临的共同的重要问题。利用含CpG基序的寡聚核苷酸与HIV的DNA疫苗同时免疫大猩猩，可以明显增强HBVDNA疫苗诱导体液和细胞免疫反应的免疫原性。另外，将相关的细胞因子基因插入到HBV的DNA疫苗载体中，也可是DNA疫苗的免疫反应提高数十倍。 第十一章 输血的原则。 答：1.鉴定血型。要保证供血者与受血者的ABO血型相合，因为ABO血型系统不相容的输血常会引起严重的反应。2.抗体检查和鉴定。要检测受血者血清中是否存在血型不规则抗体，如抗C、抗E、抗s等抗体；若检查结果为阳性，只要时间允许，在交叉配血前，应该对其进行特异性免疫球蛋白类别分析。3.交叉配血试验。把供血者的红细胞与受血者的血清进行配合试验，称为主侧实验；把受血者的红细胞与供血者的血清作配合试验，称为次侧实验。交叉配血试验应在37摄氏度下进行，以保证可能发生的凝集反应得以充分显示。4.成分输血。成分输血就是把人血中的各种有效成分，如红细胞、粒细胞、血小板和血浆等分别制备成高纯度或高浓度的制品，根据患者的需要输注相应的成分。成分输血具有提高疗效、减少不良反应和节约血源等优点。 第十二章 一.血液制品的种类，用途。 1.白蛋白类制剂：①维持调节血液渗透压；②运输和解毒作用；③营养供给。（治疗休克、低蛋白血症、脑水肿、胸腹水） 2.免疫球蛋白制剂：免疫球蛋白制剂有三类，①正常人免疫球蛋白、②特异性免疫球蛋白（预防或治疗相应传染病感染症）、③静脉注射免疫球蛋白（预防和治疗感染症，免疫缺陷性疾病），主要作用是给受着补充免疫抗体以增强机体的体液免疫的，其功效取决于所含抗体的种类及生物效价。 3.凝血因子制剂：①凝血因子Ⅷ制剂（用于治疗血友病的出血症状，凝血因子Ⅷ缺乏症），②凝血因子Ⅸ制剂（用于治疗乙型血友病的出血症状）③纤维蛋白原制剂（主要用于先天性纤原缺乏症及继发性纤源缺失的治疗，如胎盘早期剥离引起的大出血等）。 二、低温乙醇沉淀法的原理及影响沉淀的因素。 原理：在介电常数大的溶液中蛋白质的溶解度大，在介电常数小的溶液中蛋白质的溶解度就小。乙醇能显著地降低蛋白质水溶液的介电常数，从而使蛋白质从溶液中沉淀析出。 影响因素：①PH：当PH位于等电点时蛋白质的溶解度最小，所以最易沉淀。通常低温乙醇法在PH4.4~7.4进行分离。②温度：温度低蛋白质的溶解度低。溶液中加入乙醇，因乙醇的水合作用会产生放热现象，而温度升高可能造成蛋白质变性，所以在低温乙醇工艺中，整个过程均应控制在0~-8℃。温度降低可以使蛋白质溶解度降低。若温度控制不当，轻则会影响蛋白质的获得率，重则会引起蛋白质变性。③蛋白质浓度：在分离过程中，可将蛋白质溶液作适当稀释，以减少蛋白质之间的相互作用，避免多种蛋白质共同沉淀，但过分稀释易使蛋白质变性，同时增大分离的容量，也不可取，所以应选择适宜的浓度。该方法中蛋白质浓度适宜范围为0.2%~6.6%④离子强度：在低盐溶液中盐浓度的很小改变即可引起蛋白质溶解度的极大变化，盐类与蛋白质的互相影响，随离子强度而变化。该法中离子强度的变化范围在0.01~0.16。，⑤乙醇浓度：乙醇能降低蛋白质溶液的介电常数，随着乙醇浓度的增加，蛋白质溶液的介电常数逐渐降低，而其溶解度急剧下降，在低温乙醇工艺中，乙醇的浓度范围在0~40%。 第十三章 1.人血液代用品的分类 答：（1）全氟碳化合物。（2）血红蛋白类血液代用品。①天然血红蛋白②化学修饰血红蛋白③人工红细胞④基因重组血红蛋白（3）红细胞类血液代用品。①万能型红细胞②造血干细胞培养定型红细胞。 第15章 细胞因子分类及功能 细胞因子（cytokine,CK）是人类和动物的各类细胞分泌的具有多样生物活性的因子。他们是一组可溶性的不均一的蛋白质分子，能调节细胞的生长与分化。 1干扰素（interferon，IFN）是最先被发现的细胞因子。IFN除具有抗病毒作用外，还有抗肿瘤，免疫调节，控制细胞增殖，引发发热等作用。 2集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落。根据作用的靶细胞不同，可将CSF分为以下几类①刺激白细胞的CSF②刺激红细胞的促红细胞生成素③刺激造血干细胞的干细胞因子④刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子⑤刺激血小板的血小板生成素。这些细胞因子均有集落刺激，不同的CFS对不同发育阶段的造血干细胞和造血祖细胞起促增殖分化作用，是血细胞发生必不可少的刺激因子。 3白细胞介素（interleukin,IL）是由多种细胞分泌的一类具有免疫调节活性的细胞因子。这类物质主要有白细胞合成，且主要介导白细胞间的相互作用。用极小的量就可以起到重要的介导效应。 4肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。分为TNF-α和TNF-β。除有杀肿瘤作用外，TNF还可引起发热和炎症反应，大剂量的可引起恶液质，使患者表现出进行性消瘦。 5趋化因子（chemokine）是一组具有趋化作用的细胞因子，主要调节淋巴细胞和巨噬细胞的趋化性，激活巨噬细胞或单核细胞，促进定向造血干细胞的增殖，促进内皮细胞和一些转化细胞的机能，在机体炎症反应和抗感染及创伤愈合中发挥重要作用。6生长因子（growth factor，GF)。对机体不同细胞具有促生长作用的细胞因子称为生长因子。通过旁分泌、自分泌和内分泌等途径对靶细胞的增殖、运动、收缩、分化和组织改造起调控作用。 包括①胰岛素样生长因子IGF：用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗综合症、侏儒症及神经系统疾病等。②表皮生长因子EGF：可作为化妆品添加剂及用于面部整形手术，具有修复皮肤组织的功能③血小板衍生生长因子PDGF：是一种存在于血清中的结缔组织细胞有丝分裂促进剂。④成纤维细胞生长因子FGF：在创伤愈合和慢性炎症中，对新生儿血管的形成及肌纤维母细胞、上皮细胞、血管内皮细胞的分裂、移动具有刺激作用，对胚胎横纹肌的发育和肺的成熟也起调控作用。⑤神经生长因子NGF：能促进神经元的生长、发育、分化和成熟，维持神经元的存活。⑥转化生长因子TGF：可用于骨伤愈合，慢性创伤和抗肿瘤。⑦抑制素inhibin、⑧骨形态形成蛋白BMP等。 第十九章 1、基因治疗（gene therapy）就是将外源基因导入目的细胞并有效表达，从而达到治疗疾病的目的。 2、基因治疗的方法（方式）：（1）基因置换gene replacement指用正常基因置换整个致病基因，使致病基因永久得到更正。这种以正常基因替换缺陷基因的方法是最理想的，它可以除去全部致病基因，使突变的基因在原位得到更正。（2）基因修正gene correction 是指将致病基因的突变碱基序列纠正，而正常部分予以保留。（3）基因修饰gene augmentation 是指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物特异的修饰缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强，但致病基因本身并未得到
兽用生物制品注册分类及注册资料要求（农业部公告 第442号发布） 第一部分预防用兽用生物制品 一、新制品注册分类 第一类未在国内外上市销售的制品。 第二类已在国外上市销售但未在国内上市销售的制品。 第三类对已在国内上市销售的制品使用的菌（毒、虫）株、抗原、主要原材料或生产工艺等有根本改变的制品。 1.已在国内上市销售但采用新的菌（毒、虫）株生产的制品； 2.已在国内上市销售但保护性抗原谱、DNA、多肽序列等不同的制品； 3.已在国内上市销售但表达体系或细胞基质不同的制品； 4.由已在国内上市销售的非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或组份疫苗； 5.采用国内已上市销售的疫苗制备的联苗； 6.已在国内上市销售但改变靶动物、给药途径、剂型、免疫剂量的疫苗； 7.已在国内上市销售但改变佐剂、保护剂或其他重要生产工艺的疫苗。 二、新制品注册资料项目 （一）一般资料 1.生物制品的名称。 2.证明性文件。 3.制造及检验试行规程（草案）、质量标准及其起草说明，附各项主要检验的标准操作程序。 4.说明书、标签和包装设计样稿。 （二）生产与检验用菌（毒、虫）种的研究资料 5.生产用菌（毒、虫）种来源和特性。 6.生产用菌（毒、虫）种种子批建立的有关资料。 7.生产用菌（毒、虫）种基础种子的全面鉴定报告。
8.生产用菌（毒、虫）种最高代次范围及其依据。 9.检验用强毒株代号和来源。 10.检验用强毒株纯净、毒力、含量测定、血清学鉴定等试验的详细方法和结果。 （三）生产用细胞的研究资料 11.来源和特性：生产用细胞的代号、来源、历史（包括细胞系的建立、鉴定和传代等），主要生物学特性、核型分析等研究资料。 12.细胞库：生产用细胞原始细胞库、基础细胞库建库的有关资料，包括各细胞库的代次、制备、保存及生物学特性、核型分析、外源因子检验、致癌/致肿瘤试验等。 13.代次范围及其依据。 （四）主要原辅材料选择的研究资料 14.来源、检验方法和标准、检验报告等。 （五）生产工艺的研究资料 15.主要制造用材料、组分、配方、工艺流程等。 16.制造用动物或细胞的主要标准。 17.构建的病毒或载体的主要性能指标（稳定性、生物安全）。 18.疫苗原液生产工艺的研究。 （六）产品的质量研究资料 19.成品检验方法的研究及其验证资料。 20.与同类制品的比较研究报告。 21.用于实验室试验的产品检验报告。 22.实验室产品的安全性研究报告。 23.实验室产品的效力研究报告。 24.至少3批产品的稳定性（保存期）试验报告。 （七）中间试制研究资料 25.由中间试制单位出具的中间试制报告。 （八）临床试验研究资料 26.临床试验研究资料。 27.临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料。
山西省按登记注册类型划分房地产开发企业负债综合情况3年数据专题报告2019版
前言 本报告主要收集权威机构数据如中国国家统计局，行业年报等，通过整理及清洗，从数据出发解读山西省按登记注册类型划分房地产开发企业负债综合情况现状及趋势。 山西省按登记注册类型划分房地产开发企业负债综合情况数据专题报告知 识产权为发布方即我公司天津旷维所有，其他方引用此报告需注明出处。 本报告深度解读山西省按登记注册类型划分房地产开发企业负债综合情况 核心指标从房地产开发企业总负债，房地产开发内资企业负债，房地产开发内资国有企业负债，房地产开发内资集体企业负债等不同角度分析并对山西省按登记注册类型划分房地产开发企业负债综合情况现状及发展态势梳理，相信能为你全面、客观的呈现山西省按登记注册类型划分房地产开发企业负债综合情况价值信息，帮助需求者提供重要决策参考及借鉴。
目录 第一节山西省按登记注册类型划分房地产开发企业负债综合情况现状 (1) 第二节山西省房地产开发企业总负债指标分析 (3) 一、山西省房地产开发企业总负债现状统计 (3) 二、全国房地产开发企业总负债现状统计 (3) 三、山西省房地产开发企业总负债占全国房地产开发企业总负债比重统计 (3) 四、山西省房地产开发企业总负债（2016-2018）统计分析 (4) 五、山西省房地产开发企业总负债（2017-2018）变动分析 (4) 六、全国房地产开发企业总负债（2016-2018）统计分析 (5) 七、全国房地产开发企业总负债（2017-2018）变动分析 (5) 八、山西省房地产开发企业总负债同全国房地产开发企业总负债（2017-2018）变动对比分 析 (6) 第三节山西省房地产开发内资企业负债指标分析 (7) 一、山西省房地产开发内资企业负债现状统计 (7) 二、全国房地产开发内资企业负债现状统计分析 (7) 三、山西省房地产开发内资企业负债占全国房地产开发内资企业负债比重统计分析 (7) 四、山西省房地产开发内资企业负债（2016-2018）统计分析 (8) 五、山西省房地产开发内资企业负债（2017-2018）变动分析 (8)
生物制品注册分类及申报资料要求 生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。为规范生物制品注册申报和管理，将生物制品分为预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。 预防用生物制品是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的疫苗类生物制品，包括免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。 治疗用生物制品是指用于人类疾病治疗的生物制品，如采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物；细胞治疗和基因治疗产品；变态反应原制品；微生态制品；人或者动物组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的制品等。生物制品类体内诊断试剂按照治疗用生物制品管理。 按照生物制品管理的体外诊断试剂包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂等。 药品注册分类在提出上市申请时确定，审评过程中不因其他药品在境内外上市而变更。 第一部分预防用生物制品
一、注册分类 1类：创新型疫苗：境内外均未上市的疫苗： 1.1无有效预防手段疾病的疫苗。 1.2在已上市疫苗基础上开发的新抗原形式，如新基因重组疫苗、新核酸疫苗、已上市多糖疫苗基础上制备的新的结合疫苗等。 1.3含新佐剂或新佐剂系统的疫苗。 1.4含新抗原或新抗原形式的多联/多价疫苗。 2类：改良型疫苗：对境内或境外已上市疫苗产品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的疫苗，包括： 2.1在境内或境外已上市产品基础上改变抗原谱或型别，且具有明显临床优势的疫苗。 2.2 具有重大技术改进的疫苗，包括对疫苗菌毒种/细胞基质/生产工艺/剂型等的改进。（如更换为其他表达体系或细胞基质的疫苗；更换菌毒株或对已上市菌毒株进行改造；对已上市细胞基质或目的基因进行改造；非纯化疫苗改进为纯化疫苗；全细胞疫苗改进为组分疫苗等） 2.3 已有同类产品上市的疫苗组成的新的多联/多价疫苗。 2.4 改变给药途径，且具有明显临床优势的疫苗。 2.5 改变免疫剂量或免疫程序，且新免疫剂量或免疫程序具有明显临床优势的疫苗。 2.6改变适用人群的疫苗。 —1 —