2013年7月Jul．2013
化
学工业与工程CHEMICAL
INDUSTRY AND
ENGINEERING
第30卷Vol．30
第4期No．4
收稿日期：2012－04－25
作者简介：李闻笛（1987－），女，硕士研究生，研究方向为高纯三氯氢硅精馏提纯模拟。
联系人：丛山，
E-mail ：congshan_tju@yahoo．com．cn 櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓櫓毄
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。应用技术
文章编号：1004－9533（2013）04－0073－06
多晶硅中杂质含量、分布及其检测方法的探讨
李闻笛1，廉景燕2
，丛
山
3*
（1．天津大学化工学院，天津300072；2．天津理工大学化学化工学院，天津300384；
3．精馏技术国家工程研究中心，天津300072）
摘要：多晶硅中杂质的组成及含量是衡量多晶硅产品质量的重要指标之一，由于其杂质组成复杂、
含量低于常规检测方法检出限，这就使对多晶硅中杂质含量、分布及检测方法的研究具有重要意义。概述了目前用于检测分析多晶硅中杂质含量、分布的方法及其优缺点；总结了近年来国内外在多晶硅杂质检测方法研究中的进展以及多晶硅中杂质的含量和分布数据，为多晶硅的检测提供了参考。
关键词：多晶硅；杂质；含量；分布；检测方法中图分类号：O657.3
文献标志码：A
Discussion of Concentration ，Distribution and Detection Methods of
Impurities in Polysilicon
LI Wen-di 1，LIAN Jing-yan 2，CONG Shan 3*
（1．School of Chemical Engineering and Technology ，Tianjin University ，Tianjin 300072，China ；2．School of Chemistry and Chemical Engineering ，Tianjin University of Technology ，Tianjin 300384，China ；
3．National Engineering Research Center for Distillation Technology ，Tianjin 300072，China ）
Abstract ：Composition and concentration of impurities in polysilicon are important factors determining the quality of polysilicon production．Due to the complex composition and the trace concentration of impuri-ties which are below the limit of traditional detection methods ，it had great significance for the discussion of concentration and distribution of impurities in polysilicon．In this paper ，the advantages and disadvan-tages of different detection methods used for analysising and detecting the concentration and distribution of impurities were summarized．Progress in research of detection methods and data of concentration as well as distribution were also discussed ，which may provide a reference for the detection of polysilicon．Key words ：polysilicon ；impurity ；concentration ；distribution ；detection method
多晶硅产业最大的特点之一就是其对产品质量分数的要求非常高，太阳能级和电子级多晶硅的质量分数分别要求达到至少6N （99.9999%）、8N （99.999999%），而杂质含量也是公认的衡量多晶
硅材料质量的重要参数之一。因此，如何尽可能的除去多晶硅产品中的微量杂质是众多学者研究的重点。要实现微量杂质的脱除，首先就有必要对其中所含的微量杂质进行分析，
确定杂质的组成和含DOI:10.13353/j.issn.1004.9533.2013.04.009
化学工业与工程2013年7月
量，这样才能更有针对性的寻找脱除杂质的有效方法。但是，由于多晶硅原料中所含杂质种类繁多，且其中一部分杂质含量极低，使用常规检测方法不能够满足检测要求，并且目前国内外并没有统一的方法和标准，因此要完全确定杂质的组成及含量存在一定的困难。鉴于此，国内外学者对多晶硅中杂质的组成、含量及其分布做出了一系列研究。
1检测方法概述
目前用于检测高纯度多晶硅材料中微量杂质元素含量的常见手段主要可概括为两大类。
1.1检测多晶硅表面元素分布的方法
多晶硅表面杂质元素的含量及分布直接关系到其性能和特点，常用的分析方法是X荧光光谱法（XRF）［1-2］，此法可以定性、定量分析包括Fe和Al等多种杂质元素。总反射X射线荧光法（TXRF）［3-5］是基于X荧光光谱法开发的一套全新的检测方法，近十年来发展迅速，其检出限、定量性、分析速度等多个方面都优于XPF，此法在大面积多晶硅晶片表面杂质分布探测领域得到了较为广泛的应用。
1.2多晶硅杂质元素的检测方法
表征多晶硅中各种杂质的含量是研究其合成及提纯工艺的重要组成部分，常用的检测方法有分光光度法［6］、红外光谱法（IR）、原子吸收光谱法（AAS）［7］、中子活化分析法（NAA）［8］、电感耦合等离子发射光谱法（ICP）［9-11］和质谱法［12］等。
各种检测方法的原理各不相同，因此其应用范围及特点也各有特色。分光光度法可检测Fe和Al 等金属元素，是较为传统的检测方法，虽然不能同时检测多种元素但其检测成本及设备投入较少。IR是针对C、O和H等非金属元素的特定检测方法。AAS法具有选择性强、灵敏度高、抗干扰能力强等特点，但是其不能实现多元素同时分析。NAA 法最大的优点在于它是一种无损分析方法，对样品无需预处理，在ICP推广之前，它以能够实现多元素测量、高灵敏度和样品处理简单等优势是痕量杂质检测中较好的方法，但其对中子截面较高的核素，如Sm、Nd和B等不适用。ICP及ICP-MS（电感耦合等离子体质谱法）是近些年广泛运用于多晶硅研究的检测方法，可以快速同时测定多种金属和非金属元素是其最为突出的特点，其检测限低于NAA 法，与此同时此法具有较宽的线性范围及较好的精密度及重复性。质谱法用于检测多晶硅中杂质含量的方法主要包括4种：辉光放电质谱法（GDMS）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）、激光电离质谱法（LIMS）、离子质谱法（SIMS），GDMS与SIMS法因具有超低检测限、强抗干扰能力以及全元素分析能力，是目前检测高纯度多晶硅材料中微量杂质的最理想方法，但其检测成本过高，因此ICP及ICP-MS 仍是目前性价比较高，被企业普遍采用的检测方法［13］。
2杂质检测方法研究进展
2.1国内多晶硅中杂质检测方法研究进展
目前国内应用最为广泛的高纯多晶硅杂质检测方法为ICP-AES（即前述ICP法），它较分光光度法、IR、AAS和NAA具有更低的检测限，并且能实现多元素检测，拥有更宽的线性范围和更好的精密度；同时它的价格又较质谱法更为低廉，虽然质谱法具有超低检测限、强抗干扰能力和全元素分析能力，但是ICP-AES的检测能力已经能够满足国内大多数厂家的需求。因此，国内研究进展主要围绕ICP-AES展开。
目前ICP-AES法存在的主要问题在于低沸点杂质元素的测量，由于ICP-AES法需要对样品进行前处理，使用氢氟酸挥硅，因此低沸点杂质元素在检测过程中易挥发损失，造成检测结果误差偏大，因此田俊等［14］针对多晶硅杂质检测过程中硼杂质易挥发的特点，研究分析了不同进样方法的ICP-AES，最终确定采用恒压密闭消解法对多晶硅原料进行分解进样，利用ICP-AES对其中的硼含量进行测定。实验结果表明：用于消解多晶硅样品的HF-H
2
O-HNO
3
混合酸为体积比1.0?1.0?0.3，络合剂选用甘露醇，可以抑制硼杂质的挥发，此结果可以实现杂质的高回收率和低标准偏差。
宋武元等［15］用ICP-AES实现了同时测定高纯多晶硅中多种微量杂质元素，这些杂质由Al、Cu、Ga、Zr、Ni、Fe、Ti、Mn、V、P、As、Cr和B等13种元素组成。同样采用HF-H2O-HNO3混合酸作为多晶硅样品的消解体系，通过加入甘露醇抑制低沸点杂质元素的挥发，以提高杂质元素的回收率，得到了较好的检测效果。
ICP-AES法检测杂质含量的准确程度依赖于多晶硅样品的前处理，如果多晶硅样品不能完全溶解
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第30卷第4期李闻笛，等：多晶硅中杂质含量、分布及其检测方法的探讨
或者溶解过于剧烈都将影响检测结果，胡玉燕等［16］针对该问题进行了一系列研究。研究使用ICP-AES 法测定了不同粒径、纯度约为99%的多晶硅样品中的12种杂质元素，样品消解剂为HF-HNO3-HClO4，检测回收率范围92.0% 104.8%，检测限可以达到μg/L，并且测定方法的相对标准偏差均小于2.4%。该研究还发现，多晶硅样品颗粒的粒径对溶解有影响，粒径过大会导致溶解不完全，影响ICP-AES的检测效果和灵敏度；粒径过小，虽然溶解效果好，但是反应过程过于剧烈，容易导致杂质组分的挥发，一方面影响检测结果的准确性，另一方面影响杂质组分的回收率，因此研究得到的结果表明200目的多晶硅颗粒检测效果最优。
多晶硅杂质检测的特殊性在于杂质含量非常低，普通方法无法满足检测要求。ICP-AES法是目前性价比较高的检测方法，但其成本仍然较高，分光光度法作为一种低成本检测方法，虽然无法达到高纯多晶硅产品的检测要求，但是在纯度相对较低的多晶硅原材料检测中仍然发挥着重要作用。
何发林等［17］运用分光光度法对纯度为99.99%多晶硅中Fe和Al杂质检测进行了研究。传统分光光度法由于杂质含量低时溶解样品带入的氟离子会对检测产生严重干扰而使检测结果误差较大，该研究用高氯酸的二次冒烟消除了氯离子的干扰，并研究了显色条件与显色反应对检测结果的影响，确定了最佳检测条件。检测结果与ICP-AES法进行对比，相对误差约为5%，满足了检测准确性的要求，同时检测成本较ICP-AES法明显下降。
2.2国外多晶硅中杂质检测方法研究进展
ICP法因其综合优势明显不仅是国内常用的多晶硅杂质检测方法，在国外也被广泛应用于多晶硅杂质的检测。Fucskó等［18］研究了一种采用腐蚀法进样的ICP-MS检测多晶硅晶片表面杂质元素的方法，该方法采用氢氟酸腐蚀多晶硅表面，使杂质被分解，分解后的杂质在表面聚集成稀酸溶液液滴，这些液滴被收集之后通过流动注射进入到ICP-MS 中，该方法能够实现60种多晶硅中杂质元素的检测，检测范围为1cm3内108 1011个原子。
在电子级多晶硅原材料的杂质检测中，国外常见的金属元素杂质检测方法一般为光谱法，主要有：火花源质谱法（SSMS）、离子质谱法（SIMS）和中子活化分析法（NAA），其中，NAA法配合放射化学分离手段可以提供最低的检出限。但是这3种方法存在共同的问题，即检测成本过高和检测速度慢。而太阳能级多晶硅对杂质检出限的要求较电子级低，因此可以考虑采用成本较低的检测方法代替：Buldini等［19］研究比较了激光剥蚀电感耦合等离子体质谱法（LA-ICP-MS）、离子色谱法（IC）、差示脉冲伏安法（DPASV-DPCSV）3种检测手段在太阳能级多晶硅原材料杂质检测中的应用。研究考察了这3种检测方法对Fe、Cu、Ni、Zn、Pb、Cr和Co的检测效果。结果表明：3种方法均能满足太阳能级多晶硅的检测要求；其中LA-ICP-MS法可以实现直接进样而无须对样品进行前处理，并且检测灵敏度极高，但是价格昂贵；IC法与DPASV-DPCSV法在多晶硅杂质检测中的应用并不多见，并且均需要对多晶硅样品进行预处理，但研究发现，这2种方法能够满足太阳能级多晶硅的检测需求，具有合适的检出限和较小的标准偏差，其检测成本明显低于LA-ICP-MS法，检测时间也只有LA-ICP-MS法的一半（包括样品的预处理时间），其中，DPASV-DPCSV法检测过程相较IC法更为复杂一些。
针对多晶硅表面杂质元素的检测方法相对较少，因此如何改进现有的检测方法同时开辟新的检测途径成为国外学者研究的热点之一。
Wobrauschek等［20］改进了传统TXRF法，开发了一种VPD-SR-TXRF新方法，其中SR代表用同步辐射加速器作为辐射光源，VPD则是采用气相腐蚀法进样，实现了多晶硅表面Ni元素的超低检出限。为了探测此方法的检出限，该研究用自制的Ni含量为100pg/cm3的多晶硅样品进行实验。结果表明，辐射电流为73mA，检测时间为1000s，检测范围最低可以达到13fg/cm3（1fg=10－15g）。
W．Hub等［21］将石墨炉蒸发系统（ETV）加入到传统ICP-MS中，研究出了一种新的检测方法，既能检测多晶硅中的杂质元素，又能检测多晶硅表面的杂质元素。此法可以同时快速检测多晶硅中的8种杂质元素，并且检测限低于0.2ng/g。研究指出，ETV-ICPMS法有2大优点：
1）此法既能够实现多晶硅中杂质元素的检测，又能够实现多晶硅表面元素分布的检测。传统的多晶硅表面元素分布检测一般利用TXRF法或石墨式原子吸收光谱（GFAAS）法，而ETV-ICPMS法吸收了两者的优点，并且可以对Al、Mg、Na元素进行检测，这是TXRF所不能实现的。
2）Fe元素是半导体材料中非常关键的杂质元
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化学工业与工程2013年7月
素之一，其含量直接影响半导体材料的质量，而ETV-ICPMS法可以使Fe元素杂质的检出限低于ng/g，从而实现低于传统ICP-MS法的超低检出限。
2.3国内外研究进展比较
综合国内外多晶硅杂质检测方法的研究进展，研究方向的共同之处为：
1）ICP法是目前公认的检测效果好、成本适中、性价比高的检测方法，而此方法的难点在于多晶硅样品的预处理过程，因此国内外均针对其预处理进样过程进行了广泛的研究。
2）由于多晶硅中杂质含量极低，检测成本相对而言均比较高，因此国内外研究的共同方向是寻找成本更为低廉同时又能满足检测要求的方法，或者在检测要求相对较低的情况下寻找相适应的低成本检测方法。
从研究进展的总体趋势来看，国外研究的目标方法更为多样化。在不断完善ICP法的同时，一方面研究开发新的检测方法；另一方面对传统检测方法不断加以改进，使其能够达到检测要求，并且将各种检测方法交叉使用，并不局限于检测方法的常规领域，这都是值得国内学者借鉴的。
3多晶硅产品中主要杂质含量及其分布
3.1多晶硅中主要杂质含量
Istratov等［22］对多晶硅中杂质的含量进行了总结分析，如图1［23］。
在冶金级硅（MG-Si）中杂质含量非常高，并且从图1中可以看到这些杂质含量数据在各文献中的变化一般不超过1个数量级；太阳能电池使用的多晶硅（mc-Si）杂质含量较MG-Si杂质含量低2 5个数量级，且某些杂质元素如Ti、Mn、V和Zr等含量低于检出限，由图1可以看到在不同文献中杂质含量的数据变化在1 2个数量级范围内，这是由于多晶硅的生产工艺条件和原料差异造成的；太阳能级硅（SoG-Si）是由MG-Si通过1个或者多个提纯精制步骤得到的，它是光伏产业的原料，而从图1中可以看到，不同文献中杂质含量数据差异最多可以达到3个数量级，这是由于提纯精制过程工艺的不同造成的。
3.2多晶硅中主要杂质分布
G tzberger等［23］的研究表明，冶金级多晶硅含有大量杂质，其中过渡金属元素杂质主要有Fe、Cr
、
图1三类多晶硅中杂质含量趋势图［22］Fig．1Concentrations of impurities in metallurgical grade（the top graph），solar-grade（the middle graph），and multicrystalline silicon solar cells which are
currently in production（the bottom graph）
Mn、Ni和Co，这些过渡金属元素杂质大大降低了太阳能电池中载流子的寿命。因此，HAMPEL等［24］就如何准确检测多晶硅中的过渡金属元素杂质展开了研究，该研究开发了一种快速检测多晶硅中过渡金属元素杂质的方法：使用中子活化分析仪（INAA）对质量为200mg的多晶硅晶片进行杂质分析和检测，该晶片是从多晶硅硅锭中不同位置截取的；同时，为了加速检测过程，利用γ能谱对1?1?20cm3的多晶硅硅锭进行探测，可以在较短的时间内得到硅锭内过渡金属元素杂质的分布以及杂质占整个多晶硅硅锭总质量的百分比。结果表明，虽然金属杂质的含量与其在硅锭中的位置有很大关系，但所检测的5种元素的分布情况几乎是相同的，因此，这5种杂质的分布可以基于其中某一种杂质的分布得到，这种杂质元素被称为“主导元素”。由于Mn元素相较于其它几种杂质元素能够更快速的被检出
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第30卷第4期李闻笛，等：多晶硅中杂质含量、分布及其检测方法的探讨
（Mn 元素检测时间小于24h ，而Fe 和Co 元素检测
时间需2 3周），
因此将Mn 定为“主导元素”，它的分布可以粗略代表其它杂质在整个多晶硅硅锭中
的分布情况，
由此产生了一种快速检测多晶硅材料中杂质含量及其分布的方法。图2［24］
所示为Mn 元素在硅锭中的分布，越靠近顶端杂质浓度越高的原
因是该硅锭是由底端向顶端单向凝固得到的，而过
渡金属元素的偏析系数远低于1，因此杂质富集于硅锭的顶端
。
图2多晶硅硅锭中杂质分布的γ能谱检测结果
Fig．2
Profile of a silicon column which was irradiated by gamma spectroscopy
4结论
多晶硅中杂质含量、分布的检测方法各具特
点，应根据检测杂质元素种类、含量、分布情况、样品预处理难易程度、杂质含量检出限、检测时间以
及检测成本综合考虑，
选择合适的检测方法。目前ICP 法仍因其应用成熟、综合优势明显在国内外多晶硅杂质检测领域被广泛应用，适用性较强；XRF
法、TXRF 法、分光光度法、AAS 法、NAA 法等可根据实际检测要求合理选择；质谱法是目前具有较强发展前景的一类方法，其最大的优势是具有全元素分析能力，同时具备超低检出限和强抗干扰能力等优点，其成本过高是当前需要重点解决的问题之一，也是限制其广泛应用的主要原因。参考文献：
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纤维素、木质素等的含量研究 木材化学的木素研究是研究木材及其内含物和树皮等组织的化学组成及其结构、性质、分布规律和利用途径的技术基础学科。以木材解剖学、有机化学和高分子化学为基础，也是木材科学的重要组成部分，它为林产化学加工提供了理论基础。 木材的主要成分有木质素、纤维素、半纤维素和一些可溶性抽提物。纤维素是由葡萄糖组成的大分子多糖。不溶于水及一般有机溶剂。是植物细胞壁的主要成分。纤维素是自然界中分布最广、含量最多的一种多糖，占植物界碳含量的5 0%以上。木质素是由四种醇单体（对香豆醇、松柏醇、5-羟基松柏醇、芥子醇）形成的一种复杂酚类聚合物。木质素是构成植物细胞壁的成分之一，具有使细胞相连的作用。木质素是一种含许多负电集团的多环高分子有机物，对土壤中的高价金属离子有较强的亲和力。 本次实验就是通过一些常用的化学方法对这些主要成分进行提取和定量测定，从而进行进一步的研究和分析。 本次实验所用的原料为两种，分别是试样一麻杆上部（Ⅰ-10-9）、试样二木质板（Ⅱ-10-6）。原料都是按照GB2677.1标准准备的。该实验共分八个小实验，分别是试样的制备、水分的测定、灰分的测定、1%氢氧化钠溶液抽提物的测定、有机溶剂抽提物的测定、纤维素的测定、聚戊糖的测定、木素的测定。实验仪器和实验步骤及实验结果分述如下： 一．试样的制备(木材原料磨粉) 1.使用工具： 剥皮刀、手锯、标签纸、粉碎机、40目及60目标准铜丝网筛、具有磨砂玻璃塞的广口瓶2个 2.试样的采取：
采取同一产地，同一树种的原木3-4根，标明原木的的树种、树龄、产地、砍伐年月、外观品级等，用剥皮刀将所取得的原木表皮全都剥净。 用手锯在每根原木箱部，腰部底部，各锯2-3块或厚约2-3cm原木，风干后，切成小薄片，充分混合，按四分法取得均匀样品约500g。然后置入粉碎机中磨至全部能通过40目筛的细末。过筛，截取能通40目筛但不能通过60目筛的部分细末，风干，贮于具有磨砂玻璃筛的广口瓶中，留供分析使用。 最终准备两个试样的粉末，分别将对应试样的广口瓶贴上标签：试样一（Ⅰ-10-9）、试样二（Ⅱ-10-6）。 二．水分的测定（干燥法GB2677.2—81） 1.仪器设备： 带有温度调节器的恒温烘箱、干燥器、扁形称量瓶6个、分析天平。 2.实验步骤： 精确称取1g（准确称量至0.0001g）粉碎试样一和试样二，分别放置于洁净的已烘干并恒重的扁形称量瓶中，置于烘箱中，于105±3℃烘干4小时，之后取出将称量瓶移入干燥器中，冷却半小时后称重，再移入烘箱，继续烘干1小时，冷却称重。如此重复施行，直至恒重为止。 根据实验步骤平行做3次，得到3份数据，取其算术平均值作为测定结果，要求准确到小数点后第二位，三次测定计算值间误差不应超过0.20%。 3.实验数据记录： 4.实验结果计算：
文件编号：73021微生物限度检查方法及其验证报告
目录1 样品相关信息 1.1 基本信息 2 主要仪器设备和试验耗材信息 2.1 主要使用的仪器设备 2.2 试验用培养基 2.3 试验用试剂 2.4 试验用菌种 3 试验环境 3.1 无菌室 3.2 洁净工作台 3.3 生物安全柜 4 试验方案 4.1 验证试验目的 4.2 微生物限度检查方法草案 5 方法验证试验 5.1 菌液制备 5.2 计数培养基适用性检查 5.3 控制菌检查用培养基使用性检查 5.4 供试液制备 5.5 方法验证 5.5.1 菌落计数方法验证试验 5.5.2 控制菌检查方法的验证 5.6 方法验证结论 6 供试品微生物限度检查结果
1 样品相关信息 1.1 基本信息（三批） 2 主要仪器设备和试验耗材信息2.1 主要使用的仪器设备 2.2 试验用培养基 2.2.1 对照培养基
2.2.2 试验用培养基 2.3 试验用试剂 2.4 试验用菌种
3 试验环境 《中国药典》2015版规定，微生物限度检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域进行。 本公司微生物限度室、阳性对照室、生物安全柜及超净工作台洁净度检测无特殊情况下每季度进行一次。 3.1 无菌室 无菌室按《医药工业洁净厂房设计规》GB 50457-2008监测，静态洁净度检测结果符合GB50457-2008对10000级洁净度要求。 3.2 超净工作台 超净工作台按《医药工业洁净厂房设计规》GB50457-2008监测，静态洁净度检测结果符合GB50457-2008对100级洁净度要求。 超净工作台沉降菌检测记录 2015.11.15 3.3生物安全柜 生物安全柜按《生物安全实验室建筑技术规》GB50346-2011监测，静态洁净度检测结果符合GB50457-2008对100级洁净度要求。 生物安全柜沉降菌监测记录 2015.11.15 4 试验方案 按《中国药典》2015年版第四部：（通则1105）非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法、（通则1106）非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法、（通则1107）非无菌药品微生物限度标准及（通则1121）抑菌效力检查法规定，本品微生物限度标准为：1g供试品中，需氧菌总数不得过1000cfu，霉菌和酵母菌总数不得过100cfu，大肠埃希菌不得检出。
晶型药物常用的检测分析方法 (2012-02-08 13:54:05) 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子 或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。 由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提 出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产 品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的 新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环节。 目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现 将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶 衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
钯炭的含量检测方法 稀王水溶液：盐酸∶硝酸∶水= 3∶1∶1 取供试品约5g置于250ml烧杯中，加入50ml盐酸溶液（1∶1）煮沸10分钟清洗其表面。再用水煮沸洗涤三次。将表面处理好的供试品转移到称量瓶内，放入干燥箱，110℃干燥1小时，取出放入干燥器中，放冷至室温。精密称取处理好的供试品1.0g，置于250ml烧杯中，加入20ml稀王水，置于带调压器的电炉上加热至近沸，直至供试品全部溶解，再继续加热，使溶液体积浓缩至约5ml，然后分三次加入浓盐酸（每次4ml），分别蒸至近干，加入14ml 10%氯化钠溶液，蒸至近干，加入200ml 7%（V/V）盐酸溶液，在搅拌下缓慢加入20ml 1%丁二酮肟乙醇溶液。待沉淀完全后，用已在110℃干燥至恒重的四号石英砂芯漏斗抽滤，用7%（V/V）盐酸溶液洗涤至滤液无色，再用水洗涤至滤液呈中性。将石英砂芯漏斗抽干后，置干燥箱内110℃干燥1小时。取出放入干燥器冷却0.5小时称 重，直至恒重。 Pd含量按下式计算： Pd% = [（W1－W0）×0.3161/W]×100% W1为沉淀与四号石英砂芯漏斗恒重的重量，g； W0为四号石英砂芯漏斗恒重的重量，g； W为供试品重，g； 0.3161为丁二酮肟钯对钯的换算系数。 允许差：两次平行测定结果之差应不大于0.1%，取其算术平均值为测定 结果。
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货号: MS2636 规格：100管/96样木质素（Lignin ）含量试剂盒说明书 紫外分光光度法 注意：正式测定之前选择 2-3 个预期差异大的样本做预测定。 测定意义: 木质素是构成植物细胞壁的成分之一，是由聚合的芳香醇构成的一类物质，存在于木质组织中，主要作用是通过形成交织网来硬化细胞壁。木质素主要位于纤维素纤维之间，起抗压作用。 测定原理: 木质素中的酚羟基发生乙酰化后在280nm处有特征吸收峰，280nm的吸光值高低与木质素含量正相关。 自备实验用品及仪器： 天平、40目筛，玻璃试管、烧杯、离心机，恒温水浴锅、封口膜、烘箱、紫外分光光度计/酶标仪、微量石英比色皿/96孔板(UV板)、高氯酸，浓硫酸。 试剂组成和配制： 试剂一：液体50mL×1瓶，4℃保存。 试剂二：液体50mL×1瓶，4℃保存。 试剂三：液体100mL×1瓶，4℃保存。 样品处理： 样品80℃烘干至恒重，粉碎，过40目筛，称取约2mg（记为W）于10mL玻璃试管中（务必用玻璃试管，不可用Ep管） 计算公式： 第1页，共2页
标准曲线：y = 0.0347x+0.0068，R2=0.9889 Lignin（mg/g干重）= (ΔA-0.0068)÷0.0347×V反总×10-3÷W×T=0.0294×(ΔA-0.0068) ÷0.002×50 V反总：反应总体积：1.02mL；W：样本质量，g；T：稀释倍数 注意事项： 1.试剂一有毒性，请操作时做好防护措施，加热前必须用封口膜密封，以防气体溢出。 2.加热过程中有剧烈反应，震荡时轻摇，以免压力过大喷出造成人身伤害。 3.试剂三具有强刺激性，建议操作过程全部在通风橱子操作。 4.取上清加试剂三步骤根据自己样品乙酰化程度，试剂三的用量可调整，保证吸光值在0.1-0.8之间即可，并在公式中参与计算。 第2页，共2页
分发部门：
目录 一、概述 二、验证前准备 三、验证记录与结果 四、漏项与偏差处理 五、评价与建议 六、验证结论 七、附件：相关记录与图谱
一、概述 为更好实现产品过程控制，我中控实验室依据《分析方法确认与验证管理规程》（文件编码：）与《中华人民共和国药典》2010版附录中相关规定和相应指导原则的要求，制定出一系列检验方法验证实验来考察本产品中间产品检验方法的适用性，从而确保该方法能够可靠有效地用于控制药品的内在质量。 本中间产品检验标准操作规程中所列检验项目有：干燥失重、硬度检查、崩解时限、重量差异、脆碎度、含量测定，根据检验项目的设定目的和验证内容的不同要求，现主要对颗粒含量测定检验项目进行了方法验证。 验证实施时间：自年月日开始至年月日完成。 二、验证前准备 1、培训确认 2、所用仪器设备，包括电子分析天平、检验方法中规定的仪器设备已经校验，且在有效期内。 3 试验所用的玻璃计量器具需清洁，并经检定后符合要求。 4 相关对照品、试剂试药均符合《中国药典》要求。 三、验证结果 1 含量测定方法各项验证实验结果 含量——专属性验证结果 试验人/日期复核人/日期 含量——重复性验证结果
试验人/日期复核人/日期 含量——准确度验证结果 是否符合要求： 试验人/日期复核人/日期 含量——线性验证结果 试验人/日期复核人/日期2 含量测定方法验证小结 小结人：日期： 四、漏项与偏差处理 无
五、评价与建议 小结人：日期：六、验证结论 总结人：日期： 七、附件 相应验证记录与图谱。
中间产品检验方法验证记录 1 检验依据：《中国药典》2010年版 2 检验方法： 3 验证记录 3.3 验证步骤 3.3.1 专属性：分别取空白辅料混合物、空白溶剂，按照“2”项下所述方法配制 3.3.2 准确度：按处方比例配制3个不同浓度（80%、100%、120%）的试样，每个浓度的样品按照“2”
原理 采用范氏（Van Soest）的洗涤纤维分析法测定中性洗涤纤维（NDF）和酸性洗涤纤维（ADF）原理: 植物性饲料经中性洗涤剂煮沸处理，不溶解的残渣为中性洗涤纤维，主要为细胞壁成分，其中包括半纤维素、纤维素、木质素和硅酸盐。植物性饲料经酸性洗涤剂处理，剩余的残渣为酸性洗涤纤维，其中包括纤维素、木质素和硅酸盐。酸性洗涤纤维经72%硫酸处理后的残渣为木质素和硅酸盐，从酸性洗涤纤维值中减去72%硫酸处理后的残渣为饲料的纤维素含量。将72%硫酸处理后的残渣灰化，在 灰化过程中逸出的部分为酸性洗涤木质素（ADL）的含量。 试剂的配制 中性洗涤剂（3%十二烷基硫酸钠）：准确称取18.6g乙二胺四乙酸二钠（EDTA，C10H14O8Na2?2H2O，分析纯）和6.8g硼酸钠（Na2B4O7?10H2O，分析纯）放入烧杯中，加入少量蒸馏水，加热溶解后， 再加入30g十二烷基硫酸钠（C12H25NaO4S，分析纯）和 10ml乙二醇乙醚（C4H10O2，分析纯）；再称取4.56 g无水磷酸氢二钠（Na2HPO4，分析纯）置于另一烧杯中，加入少量蒸馏水微微加热溶解后，倒入前一个烧杯中，在容量瓶中稀释至1000ml，其中pH 值约为6.9~7.1（pH值一般勿需调整）； 1N 硫酸：量取约27.87 ml浓硫酸（分析纯，比重1.84，98%），徐徐加入已装有500ml蒸馏水的烧杯中，冷却后注入1000ml容量瓶定容，标定；酸性洗涤剂（2%十六烷三甲基溴化铵）：称取20g十六烷三甲基溴化铵（CTAB，分析纯）溶于1000ml1N硫酸，必要时过滤； 中性洗涤纤维测定 准确称取1.0000g样品（通过40目筛）置于直筒烧杯中，加入100ml中性洗涤剂和数滴十氢化萘及0.5g无水亚硫酸钠。将烧杯套上冷凝装置于电炉上，在5~10min内煮沸，并持续保持微沸60min。煮沸完毕后，取下直筒烧杯，将烧杯中溶液倒入安装在抽滤瓶上的已知重量的玻璃坩埚中进行过滤，将烧杯中的残渣全部移入，并用沸水冲洗玻璃坩埚与残渣，直洗至滤液呈中性为止。用20ml丙酮冲洗二次，抽滤。将玻璃坩埚置于105℃烘箱中烘2h后，在干燥器中冷却30 min称重，直称至恒重。 酸性洗涤纤维测定 准确称取1.0000g样品（通过40目筛）置于直筒烧杯中，加入100 ml酸性洗涤剂和数滴十氢化萘及0.5g无水亚硫酸钠。将烧杯套上冷凝装置于电炉上，在5~10min内煮沸，并持续保持微沸60min。趁热用已知重量的玻璃坩埚抽滤，并用沸水反复冲洗玻璃坩埚及残渣至滤液呈中性为止。用少量丙酮冲洗残渣至抽下的丙酮液呈无色为止，并抽净丙酮。将玻璃坩埚置于105℃烘箱中烘2h后，在干燥器中冷却30 min称重，直称至恒重。 ?酸性洗涤木质素和酸不溶灰分（AIA）测定?????? 将酸性洗涤纤维加入72%硫酸，在20℃消化 3h后过滤，并冲洗至中性。消化过程中溶解部分为纤维素，不溶解的残渣为酸性洗涤木质素和酸不溶灰分，将残渣烘干并灼烧灰化后即可得出酸性洗涤木质素和酸不溶灰分的含量。 结果计算 中性洗涤纤维含量的计算：NDF（%）=（W1－W2）/ W×100 式中： W1—玻璃坩埚和NDF重（gW2—玻璃坩埚重（g） W—试样重（g） 酸性洗涤纤维含量的计算：ADF（%）=（G1－G2）/G×100 式中： G1—玻璃坩埚和ADF重（g） G2—玻璃坩埚重（g） W—试样重（g） 半纤维素含量的计算：半纤维素（%）=NDF（%）－ADF（%） 纤维素含量的计算：纤维素=ADF（%）－经72%硫酸处理后的残渣（%）
谷物中淀粉含量的测定 本方法参考GB/T5009.9-2008《食品中淀粉的测定》的第二法酸水解法。 适用范围：本方法适用于谷物原料中淀粉含量的测定。 原理：试样经除去脂肪及可溶性糖类后，其中淀粉用酸水解成具有还原性的糖，然后按还原糖测定，并折算成淀粉。 方法一 1 试剂和材料 1.1 酒石酸铜甲液：34.639g CuSO4溶于水，加入0.5mL浓H2SO4，稀释到 500mL； 酒石酸铜乙液：173g酒石酸钾钠，加50g NaOH，稀释到500mL； 1.2 氢氧化钠溶液：c(NaOH)=1mol/L； 1.3 硫酸铁溶液：50g/L（称取50g硫酸铁，加入200mL水后，慢慢加入100mL 硫酸，冷后加入稀释至1000mL）； 1.4 高锰酸钾标准滴定溶液：c(1/5KMnO4)=0.1mol/L； 1.5 乙醇溶液：85% v/v； 1.6 HCL：1+1和1+3； 1.7 NaOH溶液：40%； 1.8 乙酸铅溶液：20%； 1.9 硫酸钠：10%。 2 仪器设备 2.1粉碎磨：粉碎样品，使其完全通过孔径0.45mm（40目）筛。 2.2锥形瓶：250mL。
2.3回流冷凝装置：能与250mL锥形瓶瓶口相匹配。 3操作步骤 称取样品(粉碎过40目筛)2.0g～5.0g，准确至0.0002g，置于放有慢速滤纸 的漏斗中，用50mL石油醚分5次洗去样品中脂肪，再用150mL85%乙醇溶液 分数次洗涤残渣，以除去可溶性糖类物质，滤干乙醇溶液，将滤纸连同残渣一 并转移至250mL锥形瓶中。 加100mL水、30mL(1+1)HCl，在沸水浴上回流2h，回流完毕后，立即在 流水中冷却，待样品水解液冷却完全后，加2滴甲基红指示剂，先用NaOH溶 液（400g/L）调至黄色，再用(1+1)的HCl调至水解液刚变红色。若水解液颜色 较深，可用pH试纸测试，使试样水解液的pH值约为7，然后加20mL的乙酸 铅溶液（200g/L），摇匀，放置10min，再加20mL的硫酸钠溶液(100g/L)，以 除去过多的铅。摇匀后，将全部溶液及滤渣转入500mL容量瓶中，用水洗涤锥 形瓶，洗液合并于容量瓶中，定容，摇匀，过滤，弃去初滤液20mL，滤液供 测定用。 吸取25.00mL滤液于三角瓶中，加25mL酒石酸铜甲液，再加25mL酒石 酸铜乙液，在电炉上加热(在3min内煮沸)并煮沸2min，取下过滤，并用60℃ 水洗涤烧杯和沉淀至洗液不呈碱性为止，将漏斗连同滤纸一同放至前面使用过 的烧杯上，向滤纸内加入硫酸铁(50g/L)40mL，使氧化亚铜完全溶解，摇匀溶液，再加25mL水，用玻璃棒搅拌到看不见Cu2O，以0.1mol/l高锰酸钾标准滴定溶 液滴定至呈微红色，10s不褪色为终点。同样条件做空白。 方法二 1 试剂 1.1 碱性酒石酸铜甲液：称取15g硫酸铜(CuS04·5H2O)及0.050g亚甲蓝,加适量 水溶解，再加水稀释至1000mL。
一、结构性质 木质素是由4种醇单体 (对香豆醇、松柏醇、5-羟基松柏醇、芥子醇)形成的一种复杂酚类聚合物,它是包围于管胞、导管及木纤维等纤维束细胞及厚壁细胞外并使这些细胞具有特定显色反应(加间苯三酚溶液一滴, 待片刻, 再加盐酸一滴, 即显红色)的物质。根据木质素的性质, 测定木质素的方法有直接浓酸水解分离测定法、光度法、红外光谱法、氧化还原反应滴定法等, 对花生壳的木质素采用氧化还原滴定法进行含量测定。 二、反应原理 木质素在醋酸的作用下,易溶于乙醇和乙醚的混合液,在硫酸介质中用重铬酸钾氧化为二氧化碳和水, 反应方程式如下: C 6H 10O 5+4K 2Cr 2O 7+16H 2SO 4= 4Cr 2(SO 4)3+4K 2SO 4+6CO 2 +21H 2O Cr 2O 72- + 14H + + 6I - 2 + 2Cr 3+ + 7H 2O Cr 3+为亮绿色 2S 2O 32- + I 2 4O 62- + 2I - 遇浓硫酸有红色针状晶体铬酸酐析出，对其加热则分解 放出氧气，生成硫酸铬，使溶液的颜色由橙色变成绿色。稍溶于冷水，水溶液呈酸性，属强氧化剂 过量的重铬酸钾用硫代硫酸钠回滴,淀粉KI 溶液为指示剂。其中加氯化钡溶液的作用是让溶出的木质素和硫酸钡(硫酸与氯化钡反应)一起沉淀。 三、试剂准备 1. 1%醋酸（质量分数）：15mL ；1mL36%的乙酸，加水定容到36mL 2. V 乙醇：V 乙醚=1:1 : 20 mL ； 3. 72%硫酸：3 mL ；72%硫酸密度：1.634g/cm 3,98%硫酸密度：1.84 g/cm 3. 量取652mL98%硫酸加水定容到1000 mL ，即为72%硫酸。 4. 10%氯化钡（质量分数）：0.5 mL ；取1g 定容到10 mL. 5. 10%硫酸（质量分数）：10 mL ；10%硫酸密度：1.07 g/cm 3，量取593.4 mL98% 硫酸加水定容到1000 mL ，即为10%硫酸. 6. 0.025mol/L 重铬酸钾：10 mL ；先经过120℃烘干2小时，称取1.225g 加水定容到1000 mL ，避光，棕色瓶保存。 7. 20%KI(质量分数)：5 mL ；20g 加水到100 mL 8. 1%淀粉（质量分数）：1 mL ；1g 加水定容到100 mL
表面活性剂含量测定方法 1.阴离子表面活性剂含量测定（两相滴定） 1.1主要试剂 （1）十六烷基三甲基溴化铵（CTAB），分析纯； （2）十二烷基磺酸钠，分析纯； （3）二氯甲烷（CH2Cl2）、硫酸钠、浓硫酸，百里酚蓝（T.B.）、次甲基蓝（M.B.）分析纯； （4）百里酚蓝（T.B.）贮藏液：称取0.05g百里酚蓝，溶于50ml20%乙醇中，待溶解后过滤，滤液用水稀释至500ml； （5）次甲基蓝（M.B.）贮藏液：称取0.036g次甲基蓝，用蒸馏水溶解合并，转入1L容量瓶中，加水稀释至刻度； （6）混合指示剂：混合225ml百里酚蓝（T.B.）贮藏液和30ml次甲基蓝（M.B.）贮藏液，用水稀释至500ml； （7）酸性硫酸钠溶液：称取100g硫酸钠和12.6ml浓硫酸，用蒸馏水溶解合并，转入1L容量瓶中，加水稀释至刻度； （8）十二烷基磺酸钠标准溶液：称取1.06~1.12g十二烷基磺酸钠（准确至0.0001g），用蒸馏水溶解，转入1L容量瓶中，加水稀释至刻度， 其浓度为C1=取样质量*样品纯度/272.38，单位mol/L； （9）C TAB阳离子表面活性剂标准溶液：称取CTAB0.36~0.37g（准确至 0.0001g），用蒸馏水溶解，转入1L容量瓶中，加水稀释至刻度，其 准确浓度C2可用十二烷基磺酸钠标准溶液标定； 1.2实验原理 阴离子型表面活性剂的测量，其原理是亚甲基蓝无机酸盐属于阳离子染料，溶于水而不溶于氯仿，但阴离子活性物与亚甲基蓝反应生成的络合物溶于氯仿。用CTAB阳离子表面活性剂标准溶液滴定溶液中的阴离子活性物，当接近终点时，
阳离子表面活性剂与络合物发生复分解反应，释放出亚甲基蓝，蓝色逐渐从氯仿层转移到水层，当氯仿层与水层为同一蓝色时为滴定终点。 1.3 实验步骤 取10ml阴离子表面活性剂溶液于100ml具塞量筒中（或碘量瓶、分液漏斗），加入混合指示剂及酸性硫酸钠各5ml，加水使水相保持在30ml，加入15ml二氯甲烷，摇匀后静置，用浓度为C2的CTAB标准溶液滴定，下相由浅紫灰色变为明亮的黄绿色即为终点，临近终点时上相逐渐变为无色，有助于避免滴定过量。 测定样品的浓度C=CTAB标准溶液体积*C2/10 注意：二氯甲烷具有弱毒性，且易于挥发，滴定过程应在通风橱中进行，操作人员需戴手套。 2.两性离子表面活性剂含量测定 2.1 所需试剂 （1）磷钨酸、盐酸、硝酸、硫酸、硝基苯均为分析纯； （2）乙醇95%； （3）海明1622、二硫化蓝VN-150； （4）十二烷基硫酸钠，分析纯; （5）溴化底米迪鎓； （6）刚果红指示剂； （7）苯并红紫4B指示剂（溶解0.1g苯并红紫4B（特级试剂）于纯水中，稀释至100mL）。 2.2．方法原理 在酸性条件下甜菜碱类两性活性剂和苯并红紫4B络合成盐。这种络盐溶在过量的两性表面活性剂中，即使酸性，在苯并红紫4B的变色范围也不呈酸性色。两性表面活性剂在等电点以下的pH溶液中呈阳离子性，所以同样能与磷钨酸定量反应，并生成络盐沉淀，而使色素不显酸性色。
检验方法验证方案 目的：证明所采用的检验方法适于相应的检测要求，具有可靠的准确度、精密度。范围：含量的检定方法的前验证 编定依据：《药品生产质量管理规范》1998年修订版及验证管理办法 职责：验证小组人员 目录 1.概述 2.验证目的 3.职责 3.1验证小组 3.2品质部 3.3化验室 4.验证内容 4.1验证的准备工作 4.2适用性验证 4.2.1准确度试验 4.2.2精密度试验 4.3拟订验证周期 4.4验证结果评定与结论 5.附件
1. 概述 对小容量注射剂的含量测定，本公司采用福林酚测定法，该检验方法具有测量准确、精密度高、专属性强、定量准确可靠、方法简便易行的特点，可满足小容量注射剂含量测定的要求。检验方法标准操作规程。用本方法进行转移因子注射液、胸腺肽注射液的含量测定。 2. 验证目的 为确认对转移因子注射液、胸腺肽注射的含量测定的紫外分光光度法，适合相应的检测要求，特制订本验证方案，进行验证。 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证工作小组批准。 验证前，应首先对验证所需的仪器、设备进行验证，对所需仪器、仪表、量具等进行校正。 3. 职责 3.1 验证工作小组 负责验证方案的审批。 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 负责验证数据及结果的审核。 负责验证报告的审批。 负责发放验证合格证书。 负责再验证周期的确认。 3.2 品质部 负责验证所需仪器、设备的安装、调试，并做好相应的记录。 负责组织验证所需仪器、设备的验证。 负责仪器、仪表、量具等的校正。 负责拟订检验方法的再验证周期 3.3 化验室 负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 负责验证方案指定的试验的实施。 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，报验证工作小组。 4. 验证内容 4.1 验证的准备工作 4.1.1 验证所需文件资料 品质部负责提供验证所需的文件资料，包括该检验方法的标准操作规程。以及负责提供验证所需仪器、设备的验证报告以及仪器、仪表、量具等的校正报告。 检查人：日期：
实验二溶液型液体制剂的制备 一、实验目的 1.掌握液体制剂制备过程的各项基本操作。 2.掌握常用溶液型液体制剂制备方法、质量标准及检查方法。 3.了解液体制剂中常用附加剂的正确使用、作用机制及常用量。 二、实验原理 （一）溶液型液体制剂的概念 液体制剂（liquid pharmaceutical preparations）系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。溶液型液体制剂分为低分子溶液型和高分子溶液型。常用溶剂为水、乙醇、丙二醇、甘油或混合液、脂肪油等。 1.低分子溶液剂系指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。有溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、甘油剂、酊剂、醑剂和涂剂等。溶液型液体制剂为澄明液体，溶液中药物的分散度大，能较快的吸收。 2.高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。高分子溶液剂以水为溶剂的，称为亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂。以非水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂。由于高分子的分子大小较大（100nm以下），因此也属于胶体。高分子溶液剂属于热力学稳定系统。（二）溶液型液体制剂的制备方法 低分子溶液型液体制剂的制备方法主要有溶解法、稀释法和化学反应法。其中溶解法最为常用。芳香水剂和醑剂等制剂的制备过程中，如以挥发油和化学药物为原料时多采用溶解法和稀释法，以药材为原料时多用水蒸气蒸馏法。酊剂的制备还可以采用渗漉法。 胶体溶液和高分子溶液的配制过程基本上与低分子溶液型液体制剂类同，但将药物溶解时宜采用分次撒布在水面或将药物粘附于已湿润的器壁上，使之迅速地自然膨胀而胶溶。 根据液体制剂的不同的目的和需要可加入一些必要的添加剂，如增溶剂、助溶剂、潜溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等附加剂。 制备时，通常液体药物量取比称取方便。量取体积单位常用ml或L，固体药物是称重，单位是g或kg。相对密度有显著差异的药物量取或称取时，需要考虑其相对密度。滴管以液滴计数的药物要用标准滴管，且需预先进行测定，标准滴管在20℃时1ml蒸馏水为20滴，其重量差异可在0.90~1.10g之间。药物的称量次序通常按处方记载顺序进行，有时亦需变更，特别是麻醉药应最后称取，且需有人核对，并登记用量。 量取液体药物应用少量蒸馏水荡洗量具，荡洗液合并于容器中。 加入的次序，一般以助溶剂、稳定剂等附加剂应先加入；固体药物中难溶性的应先加入溶解；易溶药物、液体药物及挥发性药物后加入；酊剂特别是含树脂性的药物加到水溶性的混合液中时，速度宜慢，且需随加随搅。为了加速溶解，可将药物研细，以处方溶剂的1/2~3/4量来溶解，必要时可搅拌或加热，但受热不稳定的药物以及遇热反而难溶解的药物则不应加热。固体药物原则上应另用容器溶解，以便必要时加以过滤（有异物混入或者为了避免溶液间发生配伍变化者），并加溶剂至定量。 最后成品应进行质量检查，合格后选用清洁适宜的容器包装，并以标签（内
含量测定方法学验证内容及可接受标准 1．准确度 可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在98.0%-102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。 2．线性 其主峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。 可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.998，Y轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。 3．精密度 1）重复性 件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于2.0%。 2）中间精密度 4．专属性 可接受的标准为：空白对照应无干扰，主成分与各有关物质应能完全分离，分离度不得小于2.0。以二极管阵列检测器进行纯度分析时，主峰的纯度因子应大于980。 5．检测限
主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。 6．定量限 主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液主峰的保留时间的相对标准差应不大于2.0%。 7．耐用性 方法：分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、 可接受的标准为：主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离；各条件下的含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%。 8、系统适应性 应不大于2.0%，主峰保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离，主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。 有关物质测定方法学验证内容及可接受标准： 1．准确度 该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。 2．线性 线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至
检验检测报告 报告编号： 委托单位：沧县顺发再生胶厂 检测项目：再生胶改扩建项目 竣工环境保护验收检测分析 河北鼎泰检测技术服务有限公司 二〇一七年三月十六日 精品
检测报告说明 、本报告无本公司章、检验检测专用章及骑缝章无效。、本报告无编制人、审核人、批准人签字无效。 、本报告涂改无效。 、本报告仅对本次检测结果负责。由委托方自行采样送检样品仅对送检样品检测结果负责，不对样品来源负责。 、委托方如对本报告有异议，须于接收报告之日起十五日内向本公司提出查询，逾期不查询的，视为认可本报告。、未经本公司书面授权同意，复制或部分复制本报告，视为无效报告。 、未经本公司同意，本报告不得用于广告宣传等其他用途。 河北鼎泰检测技术服务有限公司 地址：沧州渤海新区中捷产业园二队西、黄赵公路北 电话： 传真： 邮箱： 邮编：
报告编写：日期：年月日报告审核：日期：年月日报告签发：日期：年月日采样人员：冯红达、刘学文、沈建帮 分析人员：付振宇、刘永帅
一、概况 委托单位：沧县顺发再生胶厂 项目名称：再生胶改扩建项目竣工环境保护验收检测分析项目地址：沧县仵龙堂乡前堂庄村村北处 检测日期：年月日～月日 二、检测项目及分析方法 、废气 表废气检测分析方法
、厂界噪声 表分析方法、分析仪器及检出限
三、采样时间及样品信息 、无组织废气 监测点位：在无组织排放源下风向厂界外范围内布设个监控点 ： （◎～◎）为监控点 图 无组织废气监测点位 .厂界噪声 检测点位：厂界外布设个检测点位。 ▲～为检测点位 风向 单 位 周 界 ◎ ◎ ◎ ▲ 厂区 ▲ ▲ ▲ 北
验证报告Validation Report
目录CONTENTS 报告总结Summary Report 1、目的Purpose 2、验证范围Scope 3、验证依据Validation Basis 4、责任者Person Responsibility 5、接受标准Acceptance Criterion 6、有机挥发性物质的测定Determination of Organic Volatile Impurities 6.1有机挥发性物质的限度Limit of Organic Volatile Impurities 6.2溶液配制Preparation 6.3色谱系统Chromatographic System 6.4系统适应性试验System Suitability Test 6.5测定Procedure 6.6结果计算Calculate 6.7样品测定Sample Determination 7、仪器和试药Instruments and Reagents 7.1仪器Instruments 7.2试药Reagents 8、验证内容Validation Contents 8.1专属性(定位)Specificity 8.2检测限Limit of Detection 8.3精密度Precision 8.4线性范围Linearity and Range 8.5准确度/回收率Accuracy/Recovery 9、变更和偏差调查Change and Deviation Investigation 10、结果分析、结论和评价Comprehensive, Conclusion and Assessment 11、附录A ppendix
实验一 混悬剂的制备及F 值测定 一、实验目的：①掌握混悬剂的一般制备方法；②掌握沉降容积比的概念和测定方法。 二、实验材料：氧化锌，甘油，甲基纤维素，阿拉伯胶，蒸馏水，95%乙醇； 电子天平，研钵，具塞刻度试管，普通试管，试管架，试管夹，烧杯，量筒，滴管 三、实验原理： Stokes 定律： ()ηρρ92212g r V -= 式中V-沉降速度，r-粒子半径，ρ1-粒子密度，ρ2-介质密度，η-混悬剂的粘度，g-重力加速度。 沉降容积比：F= H/ H 0（0～1），F 值越大，则混悬剂越稳定 四、实验内容 1．处方： 2．操作步骤： 取四个具塞刻度试管，按上述处方配制四种氧化锌混悬液。 （1）处方1和处方2：在试管中先放入少量水，然后分别加入0.5g 氧化锌，分别分次加入处方中的其它成分，最后加蒸馏水至10ml 刻度。 （2）处方3和处方4：在试管中先放入少量水，分别加入甲基纤维素与阿拉伯胶，需不断震荡至全溶，然后加入0.5g 氧化锌，最后加蒸馏水至10ml 刻度。 （3）沉降容积比测定：将上述4个装混悬液的试管，塞住管口，同时振摇相同次数（或相同时间：2分钟）后放置，分别按表2时间记录沉降物的高度H （ml 或mm ），计算沉降容积比，结果填入表2。根据表2数据，绘制各处方的沉降曲线。 五、实验结果： 1．沉降容积比测定结果： 02．根据表2数据，以H/H 0 （沉降容积比）为纵坐标，时间为横坐标，绘制出四个处方沉降曲线（在一个坐标图里），比较几种助悬剂的助悬能力。 六、结果分析讨论 哪个处方的混悬剂最稳定，分析原因。
实验二 乳化植物油HLB 值测定 一、实验目的： 1．掌握乳剂的一般制备方法。 2．熟悉测定油乳化所需乳化剂的HLB 值的方法。 二、实验原理 混合乳化剂HLB 值计算： n n n W W W W HLB W HLB W HLB HLB +++?++?+?ΛΛΛΛ212211＝ 混 三、实验材料：司盘-80，吐温-80，植物油，蒸馏水； 电子天平，研钵，具塞刻度试管，普通试管，试管架，试管夹，烧杯，量筒，滴管 四、实验内容 1．处方： 植物油 5ml 混合乳化剂 0.5g 蒸馏水 加至10ml 2．操作步骤： ⑴制备混合乳化剂：按公式将司盘-80（HLB=4.3）和吐温-80（HLB=15）的用量计算出并填于表1中，并制备混合乳化剂，每种制备5g ⑵测定最佳HLB 值：取 4支具塞刻度试管，各加入植物油5ml ，分别加入不同HLB 值的混合乳化剂0.5g ，加蒸馏水至10ml ，加塞，同时振摇2分钟，即成乳剂，按表2，于不同时间测定水层高度，并记录。 表2 乳剂稳定性测定（水层高度：ml ） 3.五、结果分析与实验体会 实验三 液体石蜡乳剂与石灰搽剂的制备及质量评定 一、实验目的 1．掌握不同类型乳剂的制备方法。 2．掌握乳剂类型的鉴别方法。 3．熟悉检验乳剂稳定性常用的考察方法。 二、实验材料：液体石蜡，阿拉伯树胶粉，植物油，氢氧化钙，苏丹Ⅲ，亚甲蓝，蒸馏水； 电子天平，研钵，普通试管，试管架，试管夹，烧杯，量筒，锥形瓶，水浴锅，显微镜（玻 片），离心机，刻度离心管，冰箱，具塞刻度试管，滴管 三、实验内容 （一）液体石蜡乳的制备 1．处方 液体石蜡 12ml 阿拉伯胶 4g 蒸馏水加至30ml
含量测定分析方法验证的可接受标准简介 黄晓龙 摘要：本文介绍了在对含量测定所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。 关键词：含量测定分析方法验证可接收标准 在进行质量研究的过程中，一项重要的工作就是要对质量标准中所涉及到的分析方法进行方法学验证，以保证所用的分析方法确实能够用于在研药品的质量控制。为规范对各种分析方法的验证要求，我国已于2005年颁布了分析方法验证的指导原则。该指导原则对需要验证的分析方法及验证的具体指标做了比较详细的阐述。但是文中未涉及各具体指标在验证时的可接受标准，国际上已颁布的指导原则中也未发现相关的要求。另一方面，大多数药品研发单位在进行质量研究时，已逐步认识到分析方法验证的必要性与重要性，大都也在按照指导原则的要求进行分析方法验证，但验证完后却因没有一个明确的可接受标准，而难以判断该分析方法是否符合要求。本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对含量测定方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。 1．准确度 该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求分别配制浓度为80％、100％和120％的供试品溶液各三份，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。 可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在98.0%-102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。 2．线性 线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为： 在80％至120％的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定其主峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。 可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.998，Y轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。 3．精密度 1）重复性 配制6份相同浓度的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所
杂质检查方法的方法学验证各项指标分析 姓名：王芳 药物分析中药品检验基本程序包括：鉴别、检查、含量测定、写实验报告等步骤 检查项下包括反映药品安全性有效性的试验方法和限度、均一性、纯度等制备工艺要 求等内容。药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、 疗效,甚至对 人体的健康有害的物质。杂质的来源可由生产和贮藏过程中引入：①生产过程中主要是由 于所用原料不纯或者原料反应过程中反应未完全 ，以及反应的中间产物、 反应的副产物等 造成药品原料中杂质的存在；或者是由原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留 所造成的药物的杂质。②贮藏过程引入主要是受温度、 湿度、日光、空气等外界条件的 影响或者受微生物的作用产生的杂质。 在药物的研究、 生产、贮存和临床应用等方面，必 须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。 原料药和制剂主要是对药物中的微量杂质进行纯度检查，以判断药物纯度是否符合杂 质限量的规定要求，而生物制品的杂质检查除包括一般杂质检查，特殊杂质检查外还应对 其进行安全性检查。杂质定量、定性检查方法主要是根据药物和特殊杂质在理化性质上的 差异来进行的，可以采用容量分析法，光谱法分析法，色谱分析法等，各种检测方法所需 的方法学验证的指标包括准确度，精密度，专属性，线性，范围，检测线、定量线，耐用 性八项指标，但采用不同方法所需的指标不尽相同，杂质限量检查一般需要验证专属性， 检测线，耐用性。而杂质定量分析方法除检测限外其它指标一般都需验证 ⑷。 不同实验应该根据不同实验目的对对各项指标进行验证，下面就杂质种类及近年来检 测杂质最常用的检测方法进行分析： 1、 特殊杂质 特殊杂质是指在药物制备和贮存过程中 ， 或 合成过程中产生的副产物等，多指有机杂质, 性的对 映体。 HPLC 法测定萘普生缓释片有关物质的含量： 该缓释片主药是萘普生，特殊杂质为(6 —甲氧基—2—萘乙酮)，方法采用高效液相色谱法(HPLC)法；色谱柱：以十八烷基硅烷键 合硅胶为学号: 由于药物性质不稳定而产生的降解产物 也包括残留溶剂和手性化合物中无特殊毒