2型糖尿病的分子机制
摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响.
关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷
Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence.
Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects
世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。2型糖尿病发病机制是人体在高血糖和高游离脂肪酸(FFA)的刺激下,自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗(IR)、胰岛素分泌受损，从而表现出临床的糖尿病.
1. 胰岛素抵抗(IR)的分子机制：
IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。
关于IR的机制,存在多种学说,包括氧化应激、内质网应激、炎性反应、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。促炎反应和应激诱导细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR,同时还可抑制内皮细胞一氧化氮合酶表达,使血管内皮功能异常;与脂肪细胞分泌有关的瘦素、脂联素、TNFβ、过氧化物酶体增体激活受体(PPAR)γ激动剂等也与IR发生相关。【2】Yoshimasa Y.A role of the PPAR gamma activation in insulin resistance[J].Nippon Rinsho,2001,59(11):2173-2178.
1-1. 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)
PI3-K有四种亚型,即PI3-K1A、1B、2和3四种,但只有1A在胰岛素信号转导中起作用。PI3-K由含SH2区的p85亚基和具有酶活性的p110亚基组成。PI3-K首先与IRS结合,IRS-1上特异的酪氨酸残基可与PI3-K的p85亚基结合,从而接近InsR并被锚定在细胞膜上,进而激活p110亚基,活化的PI3-K一方面催化PI-4或PI-4,5磷酸化为PI-3,4和PI-3,4,5磷酸盐(PIP3),PIP3是PI3-K途径中的第二信使,它与蛋白激酶B(PKB)和PI-3,4,5磷酸盐依赖性激酶-1(PDK-1)结合,浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化,加速GLUT4和GLUT1向膜的转运, 从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成,其功能缺陷可以导致IR。[3]; 陈燕,汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗[J].医学基础与医药研究,2002,1(2):40-42.。
1-2. IKK-β
IKK-β的活化引起的IR是通过直接作用于胰岛素信号转导通路中信号分子如胰岛素受体(In-sR)、胰岛素受体底物(IRS)-1并催化其特定部位的Ser/Thr残基磷酸化,进而抑制信号分
子的Tyr残基磷酸化,导致IR。【4】Y uan MY, KonstantopoulosN, Lee J S, et al. Reversal of obe-sity-and diet-induced insulin resistance with salicylates or target-ed disrupiton of IKK-β. Science, 2001, 293(5535):1673
1-3.抵抗素
Steppan等[5] Steppan CM,Brown EJ,Wright CM,et al.A family of tissue specific resistin like molecules[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(2):502-506将从抵抗素抗血清中纯化的IgG用于前脂肪细胞系(3T3-L1)脂肪细胞,并测定在基础情况下和胰岛素刺激下的3H标记的去氧葡萄糖的摄取。结果显示,在抗抵抗素IgG的作用下,葡萄糖的摄取显著高于基础状态下的摄取,超出值达42%(P<0.04);相反,对照IgG却无这样的作用。这说明抵抗素可以减弱胰岛素刺激细胞摄取葡萄糖的作用。其可能的机制是其与在胰岛素敏感组织上的受体结合,对胰岛素信号通路的一个或几个位点起作用。基因重组的抵抗素能使正常小鼠的糖耐量受损,并降低胰岛素激发的脂肪细胞的糖摄取及胰岛素的敏感性。由此可见,抵抗素表达水平的升高能导致IR.
1-4肿瘤坏死因子（TNF-α）
已知TNF-α有两类受体，相对分子质量分别为55000和75000，分别称为P55TNFR 和P75TNFR ，它们介导不同的生物效应。Pemldir等【6】Peraldi P,Hotamisligil GS,Buurman WA,et al.Tumor necrosis factor(TNF)alpha inhibits insulin singaling through stimulation of the P55 receptor and activation of sphingomyelinase.J Biot Chem 1996;271(22)：13018-22的实验表明，TNF-α致IR的作用主要由P55TNFR介导，并且介导了TNF-α对INSR及IRS-α酪氨酸磷酸化的抑制作用。TNF-α与P55TNFR 结合后激活细胞膜上的结合蛋白-神经鞘磷脂酶，促使神经鞘磷脂水解成酰基鞘氨醇。酰基鞘氨醇具有第二信使的作用，可以激活多种蛋白激酶，从而启动细胞内磷酸化D去磷酸化的链式反应。一方面酰基鞘氨醇可以激活丝氨酸激酶，使IRS-1的丝氨酸磷酸化，从而抑制IRS-1和胰岛素受体的酪氨酸磷酸化活性。另一方面酰基鞘氨醇可以通过激活磷酸蛋白磷脂酶2A（PP-2A），抑制MAPK激酶和MAPK的活性，从而降低胰岛素的生物学作用，产生IR.
2.胰岛素分泌缺陷的分子机制：
胰岛β细胞功能缺陷在2型糖尿病发生发展过程中起了极其重要的作用,其中胰岛素分泌缺陷是其最早也是最主要的特征。早相胰岛素分泌减少,是导致餐后高血糖症和第2时相高胰岛素血症的重要环节,而餐后高血糖具有毒性作用,可加重胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷,使早相胰岛素分泌进一步受损,直至消失并最终导致糖尿病的发生。
2-1.葡萄糖转运障碍:葡萄糖引发的胰岛素分泌需经历糖转运、储存、氧化代谢及信息传递过程。葡萄糖通过膜上的葡萄糖转运子(GLUT2)进入细胞,被葡萄糖激酶(GCK)磷酸化,引起一系列的氧化代谢过程,此过程中形成的ATP/ADP比值升高,使ATP敏感性钾通道关闭,细胞膜除极化,开放电压依赖性Ca 通道,使细胞内[Ca ]升高,与其它第二信使相协同,引起颗粒聚集和胞吐作用。GLUT2具有对15~20mmol/L浓度葡萄糖的高米常数(km)值,分布于特异的组织中(胰岛β细胞,肝、小肠上皮和肾小管)。高糖环境下,胰岛β细胞GLUT2表达减少,从而减少糖的转运,使胰岛素分泌减弱。【7】Ogawa Y,Noma Y,Davalli AM,et al.Loss of glucose-induced in-sulin secretion and GLUT2 expression in transplanted beta-cells.Diabetes,1995,44:75.
2-2.糖基化终末产物(AGEs):因慢性高血糖时体内蛋白质的非酶糖基化与多种慢性并发症的发生有关,高糖培养基的长期孵育可使胰岛β细胞中AGEs荧光显著增强。氨基胍对β细胞胰岛素分泌及生物合成具有促进作用,此作用是通过抑制AGEs形成,并非通过抑制一氧化氮(NO)合成。据此认为蛋白质的非酶糖基化作用是胰岛素分泌缺陷的另一机制[8]。Tajiri Y,Miller C,Grell V.Long-term effects of aminoguanidine on insulin release and
biolynthesis:evidence that the formation of ad-vanced glycosylation and products inhibits B cell funtion. En-docrinology,1997,138:273.
综上，IR和胰岛素分泌缺陷以及二者的相互作用是T2DM发病机制的2个基本环节和特征,随着通过对分子水平的2型糖尿病自然病程的研究的更为深入，我们不仅能为深入研究疾病的发展机理和病因学提供科学假设和理论依据，又能指导疾病的预防和治疗.
2型糖尿病的分子机制 摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响. 关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷 Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence. Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects 世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。2型糖尿病发病机制是人体在高血糖和高游离脂肪酸(FFA)的刺激下,自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗(IR)、胰岛素分泌受损，从而表现出临床的糖尿病. 1. 胰岛素抵抗(IR)的分子机制： IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。 关于IR的机制,存在多种学说,包括氧化应激、内质网应激、炎性反应、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。促炎反应和应激诱导细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR,同时还可抑制内皮细胞一氧化氮合酶表达,使血管内皮功能异常;与脂肪细胞分泌有关的瘦素、脂联素、TNFβ、过氧化物酶体增体激活受体(PPAR)γ激动剂等也与IR发生相关。【2】Yoshimasa Y.A role of the PPAR gamma activation in insulin resistance[J].Nippon Rinsho,2001,59(11):2173-2178. 1-1. 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) PI3-K有四种亚型,即PI3-K1A、1B、2和3四种,但只有1A在胰岛素信号转导中起作用。PI3-K由含SH2区的p85亚基和具有酶活性的p110亚基组成。PI3-K首先与IRS结合,IRS-1上特异的酪氨酸残基可与PI3-K的p85亚基结合,从而接近InsR并被锚定在细胞膜上,进而激活p110亚基,活化的PI3-K一方面催化PI-4或PI-4,5磷酸化为PI-3,4和PI-3,4,5磷酸盐(PIP3),PIP3是PI3-K途径中的第二信使,它与蛋白激酶B(PKB)和PI-3,4,5磷酸盐依赖性激酶-1(PDK-1)结合,浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化,加速GLUT4和GLUT1向膜的转运, 从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成,其功能缺陷可以导致IR。[3]; 陈燕,汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗[J].医学基础与医药研究,2002,1(2):40-42.。 1-2. IKK-β IKK-β的活化引起的IR是通过直接作用于胰岛素信号转导通路中信号分子如胰岛素受体(In-sR)、胰岛素受体底物(IRS)-1并催化其特定部位的Ser/Thr残基磷酸化,进而抑制信号分
培训记录 时间： 地点： 主讲人： 参加人员签到： 糖尿病的有关知识 一．糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关： 1、遗传因素 举世公认，糖尿病是遗传性疾病，遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。在糖尿病Ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为50%，而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90%以上，因此引起糖尿病Ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。 2、精神因素 近十年来，中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态，会引起升高血糖激素的大量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素 目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60%-80%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自25岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47%减少到36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的主要原因之一。 4、长期摄食过多 饮食过多而不节制，营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 5、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系，感染本身不会诱发糖尿病，仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠
有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：Ⅰ型糖尿病———人类第六对染色体短臂上的HLA-D基因损伤；Ⅱ型糖尿病—胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之，不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病。 二糖尿病的症状 糖尿病早期症状自查离不开对糖尿病症状的了解，主要有多尿、多食、多饮、体重减轻等情况，还可能出现的症状有疲倦、皮肤搔痒、出汗异常、视力模糊、肢体发麻等。 1、多食、多饮、多尿、消瘦：这是糖尿病常见的三多一少的症状表现，但这种三多一少的症状并不是每个糖尿病患者都有，由于病情轻重或发病方式的不同，不同的人还会出现一些其它的症状。 2、疲乏无力：由于血糖不能进入细胞，细胞缺乏能量所致。据报告2/3的糖尿病患者有无力的症状，甚至超过消瘦的人数。 3、皮肤感觉异常：感觉神经障碍引起四肢末梢部位皮肤感觉异常，如蚁走感，麻木，针刺感，瘙痒，尤其女性外阴瘙痒可为首发症状。 4、性功能障碍：糖尿病引起血管、神经系统病变以及心理障碍等引发男性阳痿，女性性冷漠、月经失调等性功能障碍。 5、容易感染：糖尿病影响免疫功能，以致抵抗力降低，容易出现皮肤疥肿，呼吸、泌尿胆道系统的各种炎症，且治疗困难。 6、视力障碍：糖尿病可引起眼睛各个部位的合并症，以至出现视力减退、黑朦、失明等。 糖尿病症状表现在许多方面，一般都能够在生活中有所体现，如果人们能够细心观察自身的变化，那么可以及时发现糖尿病症状，在糖尿病发生的早期接受专业的治疗有助于药物治疗和手术治疗发挥出较好的作用，由此可见掌握正确的糖尿病症状表现非常有必要。
糖尿病药物分类及机理汇总 抗糖尿病化学药物按效用机理分类,主要有: 1.胰岛素及其类似物。 2.磺酰脲类(格列苯脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(瑞易宁)、格列喹酮(糖适平)、格列美脲(亚莫利))。 3.双胍类。 4.α-葡萄糖苷酶抑制剂(拜唐苹(阿卡波糖);卡博平(阿卡波糖);倍欣(伏格列波糖);奥恬苹(米格列醇,))。 5.噻唑烷二酮衍有生命的物质(吡格列酮(艾汀片)、马来酸罗格列酮(文迪雅))。 6.促胰岛素分泌剂(瑞格列奈(诺和龙、普瑞丁)、⑵那格列奈(唐力、唐瑞)、(3)米格列奈)。 7.中成药七大类品种。 1.噻唑烷二酮类药物(胰岛素增敏剂) 噻唑烷二酮类(TZDs) 是治疗Ⅱ型糖尿病的一类新药。该类药物与体内受体结合后激活,从而改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱,与此同时,这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反映、抗动脉粥样硬化和对肾脏的保护方面也预示了效用。 最先开发成功的噻唑烷二酮类药物是环格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在药效较低、严重不良反映及肝毒性的影响下,这些药物逐渐被淘汰或撤市。今朝临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的吡格列酮,葛兰素史克的马来酸罗格列酮。 噻唑烷二酮类药物的独特的地方是能较着增强机体组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛β细胞功能,使成为事实对血糖的长期控制,以此降低糖尿病并发症发生的危险。因为
其同时具有杰出的耐受性与安全性,因此具有延缓糖尿病进展的潜力。在这一巨大的应用前景的影响下,外洋对噻唑烷二酮系列药物的研究与开发远未停止,正待上市的药物有英国葛兰素史克公司研制的法格列酮(Farglitazar)和日本武田制药研制的达格列酮(Darglitazoan)。 噻唑烷二酮类药物是一个不变增长的大类,2003年占抗糖尿病药物市场的比重为3.53%,2004年为4.08%,2005年增长到4.52%。 国产罗格列酮对原研药攻势甚猛 罗格列酮是葛兰素史克公司开发上市的品种, 1999年5月25日经FDA审查核定后在美国上市,商品名为“Avandia”、“安糖健”。2000年,葛兰素史克(天津市)已经将罗格列酮引入我国上市,商品名为“文迪雅”。 罗格列酮在全球上市后,销售额平稳上升,随即,市场上又陆续开发出罗格列酮/二甲双胍复合制剂(Avandamet)、罗格列酮/格列美脲复合制剂(Avandaryl)。 2006年,葛兰素史克的罗格列酮/二甲双胍复方制剂已经获得SFDA批准在我国上市,商品名为“文达敏”。复合制剂的推出减少了单药的剂量、降低了成本和价格,更重要的是使效用机制不同的药物发挥了协同和互补效验。2005年,罗格列酮及其复方制剂的销售额已经达到了24.19亿美元,成为抗糖尿病药物之首,2006年同比增长了27%,已经超过了30亿美元。 2005年贵州圣济堂制药有限公司的片剂“圣敏”、江苏黄河药业股份的胶囊“奥洛华”也得到许可生产上市,形成了原研药与国产药1:6的市场格式。 国产吡格列酮统领国内市场 吡格列酮是日本武田/礼来开发的品种,1999年7月15日获FDA审批后在美国上市,商品名为“Actos”。在2005
培训记录 时间: 地点: 主讲人: 参加人员签到: 糖尿病得有关知识 一.糖尿病病因及发病机制十分复杂,目前尚未完全阐明,传统学说认为与以下因 素有关: １、遗传因素 举世公认,糖尿病就是遗传性疾病,遗传学研究表明,糖尿病发病率在血统亲属中 与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出５倍。在糖尿病Ⅰ型得病因中遗传因素得重要性为50%,而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90%以上,因此引起糖尿病Ⅱ型得遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。 ２、精神因素 近十年来,中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中得作用,认为伴随着精神得紧张、情绪得激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素得大量分泌,如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 ３、肥胖因素 目前认为肥胖就是糖尿病得一个重要诱发因,约有60％－80％得成年糖尿病患 者在发病前均为肥胖者,肥胖得程度与糖尿病得发病率呈正比,有基础研究材料表明:随着年龄增长,体力活动逐渐减少时,人体肌肉与脂肪得比例也在改变。自２５岁至75岁,肌肉组织逐渐减少,由占体重得4７％减少到３６％,而脂肪由２0%增加到３６%,此系老年人,特别就是肥胖多脂肪得老年人中糖尿病明显增多得主要原因之一。 4、长期摄食过多 饮食过多而不节制,营养过剩,使原已潜在有功能低下得胰岛素β细胞负担过重, 而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕,身体越丰满,糖尿病越增多"得概念。 ５、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系,感染本身不会诱发糖尿病,仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠 有关专家发现妊娠次数与糖尿病得发病有关,多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病就是由几种基因受损所造成得:Ⅰ型糖尿病—-—人类第六 对染色体短臂上得HLA-D基因损伤;Ⅱ型糖尿病—胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因与线粒体基因损伤。总之,不管哪种类型得糖尿病,也不论就是因
?专题笔谈? 2型糖尿病研究现状及进展 2型糖尿病发病机制中遗传标记 和分子途径的研究进展 班 博,耿厚法 (济宁医学院附属医院,山东济宁272029) 2型糖尿病(T2DM)在全世界广泛流行,严重影响人体身心健康。尽管在过去的几十年中对于T2DM的胰岛素抵抗(I R)研究取得迅速进展,并发现其与营养过度、肥胖及活动减少等环境因素相关,在复杂的基因—环境交互作用中遗传易感性可能反映了个体间的差异;然而,本病分子病理生理机制至今未完全阐明,因此影响了其有效预防和治疗措施的制定。现对T2DM发病中遗传标记和分子途径的研究概述如下。 1 T2DM的危险因素 T2DM的危险因素包括:①遗传及家族史;②围生期环境因素、宫内环境不良、低体质量、肥胖、活动减少、妊娠期糖尿病及高龄。每项危险因素多通过未阐明的机制导致骨骼肌、脂肪组织、肝脏I R和(或)胰岛B细胞功能障碍。 2 T2DM的组织特异性代谢缺陷 2.1 骨骼肌 骨骼肌是人体最大的胰岛素靶器官,故骨骼肌的I R是影响整体糖稳态的最主要因素。高胰岛素—正葡萄糖钳夹试验表明,具有T2DM高危因素的个体早期表现为胰岛素刺激的糖摄取能力降低,伴有下游胰岛素信号传导、候选基因表达和肌肉糖原合成能力减弱。骨骼肌胰岛素受体敲除小鼠可出现葡萄糖耐量异常。 2.2 脂肪组织 脂肪组织是复杂的内分泌组织,可调节人体生理代谢,肥胖患者脂肪过量及脂肪营养不良患者脂肪过少均与I R和T2DM相关。脂肪组织特异性胰岛素受体敲除小鼠的脂肪体积显著减少,血清瘦素升高,提示胰岛素在调节脂肪组织生物学活性方面可能有未被认知的作用。最近发现脂肪组织分泌的视黄醇结合蛋白4(RBP24)与I R有关,正常血糖I R人群血清RBP24升高,与多种代谢综合征的特点一致;通过锻炼后其血清RBP24显著下降,与改善的胰岛素敏感性一致。 2.3 肝脏 肝脏在碳水化合物、蛋白和脂肪代谢中起重要作用,包括糖原合成和糖异生。胰岛素与肝脏胰岛素受体结合后直接作用于肝脏,激活胰岛素信号传递途径,修饰基因表达,抑制葡萄糖产生。啮齿类动物试验结果也支持肝脏在糖尿病(DM)发病中的重要作用,如肝脏胰岛素受体敲除小鼠可发展为I R、糖耐量异常、胰岛素抑制肝糖输出受损及肝脏基因表达模式改变等。 2.4 胰岛 T2DM时,糖脂毒性、炎症介质及高瘦素血症等可导致进展性胰岛B细胞功能缺陷,胰岛B细胞水平的I R 也可导致胰岛B细胞功能受损。B细胞特异性敲除胰岛素受体(B I RK O)小鼠因选择性缺失糖刺激的胰岛素分泌,可发展为糖耐量异常;由于缺乏胰岛素分泌反应是糖特异性的,而其他分泌刺激物(如精氨酸)仍可刺激胰岛素分泌。因此,B I RK O小鼠再现了人类T2DM患者胰岛B细胞功能缺陷的多种特点,并且为“I R同样发生在胰岛B细胞功能障碍本身”的假说提供了依据。 2.5 胃肠道和系统代谢 胃肠道激素除胰升糖素样肽21和促胰岛素多肽外,ghrelin、胆囊收缩素、多肽YY和成纤维细胞生长因子221都是影响系统代谢的重要肠肽,胆汁酸的肠肝循环亦可影响系统代谢。研究表明,胆汁酸可通过调节组织脱碘酶活性而影响细胞内甲状腺激素活性,从而刺激外周能量消耗。 2.6 中枢神经系统(C NS) 研究表明,具有能量摄取、燃料利用、组织特异性和整体代谢调节作用的C NS,在I R发病中起重要作用,CNS内的胰岛素受体信号也可调节整体的代谢水平。研究发现,神经特异性敲除胰岛素受体小鼠可出现肥胖、I R和高胰岛素血症。因此,明确人类大脑是否存在I R 是未来临床研究的热点。 3 T2DM的系统代谢缺陷 3.1 炎症 脂肪组织可能是系统炎症激活的中心位点。研究表明,脂肪细胞可产生T NFα,导致I R;高脂饮食和肥胖可诱导脂肪组织炎症发生,且伴有I L26、单核细胞趋化蛋白21、NF2κB、激动蛋白21和生长反应因子等炎症调节因子生成增加。小鼠模型显示,肝脏NF2κB激活可诱导I R,减弱NF2κB 信号传导可逆转I R。在人类,使用水杨酸盐抑制NF2κB可能是一种新的治疗T2DM及其前期的措施。 3.2 内质网(ER)应激 ER应激可损伤胰岛B细胞功能,其在1、2型DM和Wolf man综合征患者中均可出现。研究表明,小鼠ER伴侣蛋白ORP150或HSP72过度表达可改善I R和糖耐量异常,通过42苯丁酸和牛磺酸熊脱氧胆酸治疗可增强ER反应,并改善胰岛素敏感性。提示ER应激反应易感性升高可能是T2DM的特点之一,减弱其应激可能对T2DM有益。 3.3 线粒体功能障碍 研究显示,T2DM与线粒体氧化活性减弱、基础与胰岛素刺激的ATP合成受损、肌膜下线粒体减少及核编码线粒体基因表达减少相关。动物模型显示,通过靶向性去除凋亡诱导因子,减轻线粒体氧化磷酸化表达和功能,可增加胰岛素敏感性。因T2DM及其前期患者的多种线粒体氧化基因失调由过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同刺激因子1α(PGC21α)和PGC21β介导,故T2DM、肥胖及 201 山东医药2009年第49卷第37期
第27卷第2期2012年4月 齐鲁师范学院学报 Journal of Qilu Normal University Vol．27No．2 Apr．2012 收稿日期：2010－12－24 作者简介：杨晓蕾（1984—），女，山东济南人，助教。 1型糖尿病的细胞和分子致病机理 杨晓蕾 （齐鲁师范学院生物系，山东济南250013） 摘要：1型糖尿病是把自身免疫系统对胰岛β细胞进行特异性损伤作为特征的自身免疫疾病，其中β细胞自身抗原， T 淋巴细胞，B 淋巴细胞及巨噬细胞对胰岛β细胞的损伤起重要作用。关键词：1型糖尿病；β细胞自身抗原；T 细胞；B 细胞；巨噬细胞中图分类号：Q25 文献标识码：A 文章编号：1008－2816（2012）02－0135－04 1 引言 糖尿病（Diabetes mellitus ， DM ）是一种常见的代谢紊乱综合征， 通常是在遗传因素与环境因素的共同作用下， 引起体内胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，导致机体内的糖脂代谢紊乱。1999年世界卫生组织（WHO ）将糖尿病分为四种类型：1型糖尿 病（Type 1diabetes mellitus ， T1DM ）、2型糖尿病（Type 2diabetes mellitus ，T2DM ）、继发糖尿病和妊 娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus ， GDM ）。T1DM ，又称胰岛素依赖性糖尿病，是由T 细胞介导的自身免疫系统对胰岛β细胞进行特异性损伤而引起的一种器官特异性的自身免疫疾 病［1］ 。近年来，随着人们生活水平的提高及环境因素的改变，糖尿病发病率逐渐增加。T1DM 约占 糖尿病患者总数的7% 10%， 临床症状较严重，严重危害患者的生活质量及身心健康。T1DM 的 致病机理非常复杂， β细胞自身抗原，自身免疫系统的T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及由这些免疫细胞所分泌的细胞因子和产生的自由基 等在T1DM 的发病过程中起到了非常重要的作用。 2 T1DM 与自身抗原 胰岛β细胞自身抗原，如谷氨酸脱羧酶（Glu-tamic Acid Decarboxylase ，GAD ）、胰岛素（Insulin ）、热休克蛋白60（Heat Shock Protein 60， HSP60）和胰岛细胞（Islet Cell ，IC ）等，是T1DM 中自身免疫系 统的主要攻击目标。T1DM 发病的早期及发病后，患者血清中均可检测到多种针对胰岛细胞或胰岛素分泌细胞β细胞成分的自身抗体（Autoanti-body ），患者血清中自身抗体的水平通常可以作为T1DM 早期诊断的重要依据之一。 2．1 GAD 的编码基因 GAD 被认为是最主要的自身抗原，GAD 有GAD65和GAD67两种亚型，两者由不同的基因编码，氨基酸序列大约有70%的同源性，作为蛋白质双链体在神经和胰岛细胞表达。在T1DM 中GAD 是激活T 淋巴细胞的主要抗原，在发病初期60 80%的T1DM 患者体内可以检测到GAD65的自身抗体，但在患病几年后，其在血清中的水平逐渐下降［2］ 。GAD67抗体主要识别GAD 蛋白分子的中 部和C 末端的结构［3］ 。 2．2Insulin 的自身抗体 Insulin ，其编码基因定位于第11对染色体的 短臂上，蛋白序列全长为51个氨基酸，由A 、B 两个肽链组成。T1DM 中， 患者体内胰岛素的自身抗体主要是针对胰岛素B 链的，在患病初期可检测出胰岛素抗体，但随着患病时间延长，逐渐减少。 ［4］2．3 IC 与ICA
糖尿病的机理: 1、艮卦之人的养生保健方案（玉竹与糖尿病） 玉竹的降糖效果，并不是因为它滋阴，而是因为它抗震。曾有医家认为，糖属于土；血糖高犹如土落入水中。此言确实有理。正常的人在吃东西后，饮食刚刚下肚，血糖便急剧升高，显然并不是吃下去的食物的问题，而是饮食入胃，胃蠕动加快导致；胃为艮土，是燥土，饮食入胃，胃受震动，也即燥土受震动，部分落入血中，于是血糖立即增高。正常人饭后两小时胃排空完毕，胃的蠕动减轻，那时血糖便也恢复了常态。而那时，正是饮食消化之后的营养吸收入血之时。所以说，胃受震动，是人体血糖高的最根本原因。 人体的胃功能正常之时，有一定的自我调节能力，但假如胃自身出了问题呢，比如说，胃土过于燥，稍有震动便有土滑落，则人体空腹血糖也高了吧。 玉竹，是固摄艮土而抗震的最佳良药，我便是根据这个道理，从众多的药物之中寻到它的。其实，黄芪、山药均生于沙土之中，均有固摄艮土之功效，所以也均能降血糖，只是比起玉竹来，降糖的功效还是要差了不少。 玉竹，不仅仅具有降血糖之效。它能固摄艮土而抗震，所以，最重要的作用是护胃。 2、闲聊糖尿病 胃土不固，流失到血里过多，就是糖尿病了。大家不懂这句话，就想象有一条河吧，河堤是沙土。沙土流失到河水里过多就是糖尿病。那么，沙土为什么流失到河里太多呢？那原因就多了，比如说，没有木来固沙，沙容易流失；太阳太毒，烤得沙子太干了，也容易流失；附近在施工，沙子受到的震动多，也容易流失；天上不停地下雨，雨也容易导致沙土流失-----这也说明啊，治疗糖尿病没有固定的方法的，要根据各人的情况分别采取合适的方法治理才行。-----不过，不管怎么说，糖尿病是胃的问题，而胃出问题又与饮食关系非常大，所以得了糖尿病一定要好好找找原因，看看究竟饮食中出了哪些问题才生病的。------也因为这糖尿病原因的复杂，所以，自己详细列出得病前的饮食习惯，详细研究这些饮食习惯并尝试改变其实更有希望治疗糖尿病。 3、翻白草治疗糖尿病机理分析
糖尿病发病机理 摘要糖尿病定义 糖尿病特征 糖尿病分类 糖尿病发病机理 胰岛素 胰高血糖素 糖尿病(DiabetesMellitus, DM)是目前病因和发病机理尚未完全认识的常见的内分泌代谢疾病。由于胰岛素分泌不足或作用缺陷所引起的以慢性高血糖为主,合并脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的综合征。主要症状为多食、多饮、多尿、烦渴、善饥、消瘦和疲乏无力等,甚至伴有糖尿病酮症酸中毒。随着糖尿病病程的延长,易并发心、脑、肾、视网膜及神经系统的慢性进行病变。世界卫生组织(WHO)于1999年将糖尿病分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、其他特殊糖尿病及妊娠糖尿病4个部分。糖尿病是在遗传易感性基因因子的基础上,由于饮食、营养、免疫反应和病毒感染等因素作用下而发病,目前其病因尚不完全清楚。通常认为遗传因素和环境因素以及二者之间的相互作用是发生糖尿病的主要因素。 1Ⅰ型糖尿病的病因与发病机理 111遗传因素对糖尿病病因的遗传因素研究表明:糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性。Ⅰ型糖尿病的病因不明,其中遗传因素的作用是肯定的,但遗传的不是糖尿病本身,而是糖尿病的易感性,且在外界因素和体内环境的共同作用下,糖尿病才会诱发出来。与Ⅰ型糖尿病发病有关的是人类白细胞抗原(HLA)基因, HLA基因位于人类第6号染色体断臂上,共有HLA2 A、B、C、D (DR、DQ、DP) 6个基因位点HLA2 A、B、C为Ⅰ类抗原,正常时Ⅰ类抗原基因可在所用有核细胞表面(包括胰岛素β细胞表面)表达,参与细胞介导免疫。HLA2 D系列为Ⅱ类抗原,正常时只在B淋巴细胞、激活的T淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞表面表达,胰岛β细胞 表面表达与自身免疫发病有关。研究表明[ 1 ]Ⅰ型糖尿病与DQB2 57位氨基酸是否为门冬氨酸以及DQA2 52是否为精氨酸有关, 80%～90%的Ⅰ型糖尿病患者中DQA2 52位精氨酸(Arg + )和DQB2 57位非门冬氨酸(ASP2 )有肯定的致病易感作用, DQA2 DQB S/S2 S基因型(即DQB2 52Arg +纯合子和DQB2 57 ASP2 纯合子)患病相对风险最高,但有地理上和种族间差异。Act on[ 2 ] 等对亚拉巴马的非裔美国妇女的研究显示HLA2 B41,DR的升高是Ⅰ糖尿病的独立危险因素。 112病毒感染流行病学及实验研究证明,与Ⅰ型糖尿病发病有关的病毒有风疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒、腺病毒及脑、心肌病毒等。病毒引起1型糖尿病患者的发病有以下4种方式: ①病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入β细胞,直接侵袭胰岛β胞,胰岛β细胞急性坏死,大量破坏,继之溶解,导致胰岛素分泌缺乏。②病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入胰岛β细胞,不立即发病,而长期滞留,使细胞生长速度减慢,寿命缩短,胰岛β细胞数量逐渐减少,胰岛素分泌缺乏。③病毒经过胰岛β细胞膜上的病毒受体进入细胞后,病毒感染HLA抗原易感基因 2 自身免疫及细胞因子,使胰岛β细胞中胰岛素基因发生突变,合成异常胰岛素。④病毒感染后引起胰岛β细胞自身免疫性破坏。 113化学物质对胰岛β细胞有毒性的药物和化学物质有四氧嘧啶、链脲佐菌素( STZ)戊双咪、苯丙噻二嗪、噻唑利尿酮以及吡啶甲硝苯脲等均可损伤胰岛β细胞,抑制胰岛素的合成与分泌。 2Ⅱ型糖尿病的病因与发病机制 211遗传因素Ⅱ型糖尿病的遗传方式与Ⅰ型糖尿病遗传不同,不存在特殊的HLA单型的优势,而具有很明显的家族性。一般认为糖尿病Ⅱ型属于染色体多基因隐性遗传,具有基础胰岛素分泌和基础胰岛素敏感性的异常,但目前对糖尿病Ⅱ型与胰岛素基因、胰岛素受体基因的相关研究尚未发现肯定的联系。裘卫仙[ 3 ]等用分子生物学的实验方法对Ⅱ型糖尿病患者的I NS基因进行检测,发现患者的I NS基因和正常人及其它患者相比有改变,提示胰岛素基因改变可能是Ⅱ型
糖尿病康复新模式九大作用机理 日前，杜仲桑叶黄金组合一上市就获得了众多用户的广泛关注。为此，我们特邀请杜仲桑叶黄金组合研发人张康健教授为大家剖析该创新产品的作用机理。 第一要素：无毒降糖 据了解，传统的糖尿病治疗，多以西药降糖为主，对人体缺乏整体调理方案，给众多患者造成重大危害。为了攻克糖尿病这一世界性难题，针对传统治疗方法和药物的弊端，中国杜仲研究会理事长张康健，经过数十年研究，推出的杜仲桑叶黄金组合，不仅能有效的控制糖尿病患者的血糖不反弹，并使患者的胰腺功能恢复正常，而且还没有任何毒副作用。 1、增强胰岛素阳性β-细胞功能增加胰岛素分泌 人身体中的胰岛素阳性β-细胞是胰腺中分泌胰岛素的细胞，胰岛素是体内唯一降低血糖的激素。科学家的试验证明，杜仲叶中的天然活性成分能增强胰岛素阳性β-细胞的功能，增加胰岛素的分泌，从而达到降低血糖的目的。同样，桑叶中的活性成分生物碱fagomine及桑叶多糖促进β细胞分必胰岛素，最终达到降血糖的效果。 2、阻碍或延迟葡萄糖的生成与吸收，调控平衡血糖 现代科学证明，杜仲能够降血糖是因为它含有绿原酸和黄酮类化合物。德国和日本的科学家研究发现，绿原酸和黄酮类化合物通过抑制肝6-磷酸葡萄糖位移酶和肠α-葡萄糖苷酶的活性，阻碍或延迟葡萄糖的生成以及肠道的吸收，从而维持体内适当的血糖值。桑叶中含有的活性成分生物碱DNJ（1-脱氧野尻霉素）对二糖类分解酶活性具有抑制作用，从而抑制小肠对双糖的吸收，降低食后血糖的高峰值。 3、显著增加脂肪细胞的葡萄糖转运和消耗 中国生物技术发展中心专家孙燕荣研究认为，杜仲叶中的天然活性成分能显著增加脂肪细胞的葡萄糖的基础转运率和消耗量，其作用并不需要胰岛素的存在，从而说明杜仲天然活性成分亦可发挥似胰岛素作用。
糖尿病病因及发病机制 培训记录 时间: 地点： 主讲人： 参加人员签到: 糖尿病的有关知识 一。糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关: 1、遗传因素 举世公认,糖尿病是遗传性疾病,遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出5倍。在糖尿病Ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为5０％，而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90％以上，因此引起糖尿病Ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。......感谢聆听 2、精神因素 近十年来,中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素的大
量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素 目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60％—８0%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自２５岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47％减少到３6％，而脂肪由２0%增加到36％，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的 主要原因之一。......感谢聆听 ４、长期摄食过多 饮食过多而不节制,营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 ５、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系,感染本身不会诱发糖尿病,仅可以使隐形糖尿病得以外显. 6、妊娠
有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：Ⅰ型糖尿病——-人类第六对染色体短臂上的HLA －D基因损伤;Ⅱ型糖尿病-胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之,不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病.......感谢聆听 二糖尿病的症状 糖尿病早期症状自查离不开对糖尿病症状的了解,主要有多尿、多食、多饮、体重减轻等情况，还可能出现的症状有疲倦、皮肤搔痒、出汗异常、视力模糊、肢体发麻等。 １、多食、多饮、多尿、消瘦:这是糖尿病常见的三多一少的症状表现，但这种三多一少的症状并不是每个糖尿病患者都有，由于病情轻重或发病方式的不同,不同的人还会出现一些其它的症状。
ó述 评ó 作者单位:200233上海市第六人民医院内分泌科、糖尿病研究室、医学遗传研究室 糖尿病病因的分子生物学研究策略 项坤三 糖尿病在病因上呈明显异质性。1997年7月,美国糖尿病学会主持的糖尿病诊断及分型国际专家委员会公布了新的糖尿病病因学分类。糖尿病患者中,单由遗传因素或由环境因素引起者仅占少数,大部分患者是由遗传因素及环境因素共同参与及/或相互作用引起的多因子病或称复杂病(complex disease),例如新分类中的1型及2型糖尿病。阐明各种类型糖尿病病因机制是进行病因诊断及充分防治的前提。 糖尿病致病易感DNA 位点的定位及致病基因的确认近年进展较快。近20年的糖尿病分子病因学研究的成就是在不断探索其研究策略的过程中取得的,而此探索仍在进行中,目前有下述趋势: 一、单基因突变糖尿病与多因子(复杂)糖尿病 前一类糖尿病研究已取得较多成果,明确了至少六种单基因突变糖尿病。此六种基因是:胰岛素基因(第一次确认时间为1979年)、胰岛素受体基因(1988年)、葡萄糖激酶基因(即MODY2基因)(1992年)、线粒体基因(数种,最多见的是亮氨酸(UUR)转运核糖核酸基因)(1992年)、肝细胞核因子21A 基因(即MODY3基因)(1996年)及肝细胞核因子24A 基因(即MODY1基因)(1996年)。各基因的致糖尿病突变性质自几种至数十种,且新的突变性质尚不断有所发现。对这些基因突变的致糖尿病机制亦作了研究。但是,学者们更关切的是属于复杂病范畴的1型及2型糖尿病。1 型糖尿病与H LA 基因及胰岛素基因的关系已 有较深入研究,目前较注目的是研究新分类中的2型糖尿病。研究复杂病时须认识的是:每一个参与复杂病发病的遗传及环境因素只是赋予个体某种程度的易感性,其在个体中单独存在并不至发病。群体中的糖尿病患者是各种遗传及环境致病易感因素综合作用的后杲,但是每个患者的致病易感因素种类可不相同;群体中的非糖尿病者亦可不同程度地集结着各种遗传及环境致病易感因素。就单个糖尿病遗传或环境因素而言,糖尿病患者群及非患者群之间的差别仅是频率上的差异。 二、定性临床状态(qualitative clinical state)与定量中间性状(quantitative intermediate trait) 长期以来,糖尿病分子遗传学研究着眼于糖尿病这个定性临床状态与DNA 位点或基因的相关情况。但是,血糖增高是多种遗传及环境因素正性或负性综合作用的后果。这些因素可能是通过共同或不同生物学途径影响中间性状如胰岛B 细胞胰岛素分泌功能及/或周围组织胰岛素作用程度。例如,遗传基因缺陷可能通过对胰岛B 细胞合成分泌胰岛素的生物学过程、机体免疫防御机制及胰岛细胞再生能力等的影响导致胰岛素分泌不足;遗传基因缺陷亦可通过对周围组织胰岛素作用信号传递过程或间接通过对体脂含量及分布的影响导致周围组织胰岛素作用不足。因此,要解析糖尿病因似以研究参与中间性状的遗传因素更为直接。近年就基因与定量中间性状,尤其是胰岛B 细胞分泌功能、周围组织胰素敏感性,体脂含量及分布等相关研究日渐增多。 # 131#中华内分泌代谢杂志1997年8月第13卷第3期
·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座· 作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科 【编者按】 糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。 第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素 潘长玉 尹士男 在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 一、2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。 1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。 2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。 Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。 Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。 3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早? 以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。 Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。
2型糖尿病发病机理及糖尿病药物治疗 摘要: 2型糖尿病(T2D)是目前全世界增长最快的疾病之一, 2型糖尿病代表了一组异质性的疾病,在外围组织中胰岛素抵抗性存在差异,胰腺β细胞胰岛素分泌的破坏也存在差异,这两种异常存在交互作用。据目前的研究来看糖尿病的发病机制主要为胰岛素的绝对或相对不足和胰岛素抵抗，治疗药物也由此研究。根据其作用机理可将其治疗药物大致分为六类：胰岛素及胰岛素类似物、增强胰岛素敏感性药物、促进胰岛素分泌药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、新型降糖药物和传统中药。 关键词: 2型糖尿病发病机制治疗药物胰岛素α- 葡萄糖苷酶抑制剂中药治疗 1.2型糖尿病发病机理及其发展 2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病(DM 2)病理机制仍然有很多未知,有必要使用动物模型来完成不适合于在人身上进行的实验,DM 2的异质性也因研究动物模型的多样性得到体现。DM 2模型靠随机或诱导发病的机制不同来分类,而且两种动物模型是不同的,类似模型尽力模仿人类疾病,而内在模型倾向于解决疾病的特殊问题。关于使用哪种动物模型来做特定实验是靠多种因子来决定的,理想情况下,实验应当在几种不同模型中完成[1]。 1）2型糖尿病β细胞发育起始失败的表观遗传机制 子宫内生长障碍(IUGR)可能与成年后的2型糖尿病有关。异常的子宫内的代谢环境通过永久性地修饰易感细胞的基因表达来影响胎儿发育,基因表达改变在出生后一直存在,这说明了一种可见的遗传机制对转录起了改变作用。子宫胎盘的不足与IUGR胎儿和幼年兔子大脑和肝脏基因组DNA的低甲基化和高乙酰化有关系。这些发现与常常伴随胎儿发生障碍的锌缺失有关。IUGR兔子研究也说明不正常的宫内环境会诱导关键基因的表观遗传修饰,这些基因参与调节β细胞的发育,并且关系到染色质重塑到转录的抑制。怀孕的兔子每日蛋白限制会引起胎儿生长阻滞,与子代肝细胞糖皮质激素受体基因(GR)和PPARγ基因的低甲基化有关。现在认为这些表观遗传改变导致GR和PPARγ基因表达上升,未来研究将集中在阐明导致子代表观遗传修饰的机制[2]。 2）高血糖症和高胰岛素血症对胰腺星状细胞有激活和增殖效果,是2型糖尿病胰岛特异性纤维化的可能机制 2型糖尿病胰岛的纤维化是进展型β细胞丢失和丧失功能的主要原因。与胰腺星状细胞(PSC)激活和增殖相关的胰岛限制性纤维化的机制还没有探索透彻,研究人员主要研究了高血糖症和高胰岛素血症提供的胰岛特异性环境对培养的兔子PSC的激活和增殖是否有叠加效果。研究人员分别和同时用葡萄糖和胰岛素激活和增殖细胞,两种刺激都能启动PSC增殖和ERK 1/2磷酸化,并且可以叠加使用。用MEK抑制子U 0126阻滞ERK信号可以抑制葡萄糖和胰岛素诱导的ERK 1/2磷酸化和PSC增殖,葡萄糖和胰岛素诱导ERK 1/2磷酸化也可刺激结缔组织生长因子表达。因此,高血糖症和高胰岛素血症是两个关键有丝分裂因子,可以激活和增殖PSCs[3]。 3）广州中国妇女雌激素受体α基因多态性与2型糖尿病和血清脂浓度存在关联雌激素在2型糖尿病发病机理中可能十分重要。雌激素受体α基因(ESR 1)存在许多多态性,包括XbaI和PvuⅡ限制性酶多态性,它们可能涉及发病机理。为了确定ERX基因多态性是否与2型糖尿病和血清脂水平相关联,研究人员将299个2型糖尿病人同341个健康广州人进行比较,对照人群是51～70岁的男性和绝经后的妇女。在病例对照研究中,PvuⅡ有显著差异,XbaI则没有。但是分为男性和女性时,女性PvuⅡ基因型存在显著差异,男性则没有。Pvu Ⅱ变异体在2型糖尿病发展中的效果与年龄成正比。而且,在健康妇女中PvuⅡ基因型与血中葡萄糖和血清脂浓度存在关联。结果表明ESR 1的PvuⅡ多态性提高了中国广州妇女对2型糖尿病的易感性,ESR 1变异体也许还影响血清脂代谢,这可能是联系ESR 1与2型糖尿病的一