注射剂安全性检查法应用指导原则
2009-02-28 21:23:41| 分类：个人日记| 标签：|字号大中小订阅
本指导原则为注射剂临床使用的安全性和质量可控性而定。注射剂安全性检查法包括细菌内毒素检查法、热原检查法、异常毒性检查法、过敏反应物质检查法、降压物质检查法、溶血与凝聚检查法等。根据注射剂的处方、原（辅）料来源、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目，并参照本指导原则进行检查项目的适用性研究。
检查项目的制定
一、中药注射剂
（一）、静脉用注射剂，应设置所有安全性检查项目。由于中药注射剂成分和干扰细菌内毒素检查法的因素复杂多变，一般首选热原检查法。如药品本身的药理作用影响体温或对家兔的急性毒性反应而影响热原检查时，可选择细菌内毒素检查法。
（二）、肌内用注射剂，应设异常毒性、过敏反应物质等检查项。原料和工艺易污染热原且用量较大者，须考虑设热原检查项。
二、化药（包括抗生素、生化药）注射剂
（一）静脉用注射剂
1、所有静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。
2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。
3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。
4、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质，应考虑设立降压物质检查项。
（二）肌内用注射剂
1、所有肌内用注射剂，如临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素，应考虑设细菌内毒素（或热原）检查项。
2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。
3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 如组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。
4、临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考虑设细菌内毒素检查项。
（三）所用原料系中药提取的注射剂，一般应按中药注射剂的要求设立相关的安全性检查项目（化学药品中高纯度的中药有效成分除外）。
三、特殊注射途径用注射剂
如鞘内注射（椎管内注射、脊髓腔内注射）、眼内注射等，其安全性检查生物检定项目除应符合一般静脉用注射剂的要求外，必要时应增加其他特殊安全性检查项目，如刺激性检查等。
四、原料和生产工艺特殊的注射剂
应符合相应注射剂安全性检查要求，必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒检查、细胞毒性试验等。
五、注射剂用原料和辅料
注射用原料应根据相应注射剂的生产工艺及给药途径，设立必要的安全性检查项目。注射用辅料由于使用面广、使用期长、使用量大、来源复杂，与药品的安全性直接相关，其生产应
参照GMP要求。在质量控制中，应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量，并配合理化分析方法，设立必要的安全性检查项目。
六、安全性检查项目应进行方法学及检查限度研究和验证
不同厂生产的同品种注射剂应对检查方法和限值分别验证，如注射剂由于处方或工艺变化影响检查方法和检查限值的适用性，应参照本指导原则重新进行方法适用性和检查限值研究和验证。
检查限值设定
一、异常毒性检查
本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内，在规定时间内观察小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定。供试品如不合格，则表明药品中污染了超过正常产品毒性的剧毒杂
质，临床用药将可能增加急性不良反应。
（一）方法照异常毒性检查法（中国药典2005年版二部附录XI C）试验。
（二）设定限值前研究参考文献资料数据并经单次静脉注射给药毒性试验确定该注射剂的小鼠急性毒性数据（半数致死量LD50和最小致死量LD1及其可信限）。有条件时，可通过多个实验室或多种动物来源试验求得LD50及LD1数据，注射速度为0.1mL/秒，观察时间
为72小时。
（三）设定限值异常毒性检查的限值按体重计应低于该注射剂的正常产品的毒性（最小致死量），并高于人临床一次公斤体重最大用量，一般以观察72小时的毒性数据作为确定限值的依据。考虑到实验室间差异、动物反应差异和制剂的差异，建议限值至少应小于LD1可信限下限的1/3（建议采用1/6）或小于LD50可信限下限的1/4（建议采用1/8）。如LD50与临床体重剂量之比小于20，可采用LD1可信限下限的1/3。静脉注射最大剂量0.8ml/20g 仍未见毒性反应或死亡，可以此作为检查限值。注射速度可按常规速度（0.1mL／秒），如
有特殊要求可在标准中注明。
一般情况下，给药途径采用静脉给药，特殊品种可采用其它适宜的方法，但需要说明理由，
并在正文中注明。
二、降压物质检查
本法系通过静脉注射限值剂量供试品，观察对麻醉猫的血压下降的程度，与组胺对照品比较，以判定供试品中所含降压物质的限度是否符合规定。如供试品不合格，则表明药品中含有限值以上的降低血压的物质，临床用药时可能引起血压急性下降，休克等严重不良反应。
（一）方法照降压物质检查法（中国药典2005年版二部附录XI G）试验。
（二）设定限值前研究供试品按一定注射速度静脉注射不同剂量后（供试品和对照品注射同容量，一般为0.2~1ml/kg），观察供试品对猫血压反应的剂量反应关系，并与对照品比较。（三）设定限值若静脉注射原液1mL/kg剂量未见降压反应，该剂量可作为限值。或以临床单次静脉注射给药公斤体重剂量的1/5~5倍作为降压反应物质检查剂量限值。按一定注射速度静脉注射供试品限值剂量时，供试品血压下降值与对照品比较（对照品用0.1μg/kg组
胺），应符合规定。
三、溶血与凝聚检查
本法系将一定量供试品与2%免红细胞混悬液混合，温育一定时间后，观察其对红细胞的溶血与凝聚反应，以判定供试品是否符合规定。如供试品不合格，则表明中药注射剂中污染了超过限量的溶血性物质，或污染了致血细胞凝聚物质，临床用药后将可能产生相关不良反应。
乳状液型和混悬型注射剂不适用于本法。
（一）方法照中国药典2005版一部（附录XVIII B）指导原则试验，检查法中可采用供试品预先用生理盐水稀释至适当浓度（静脉用注射剂1→8）后与2%红细胞混悬液各2.5mL混
合的方法。
（二）设定限值前研究对注射剂原液或不同浓度稀释液进行溶血与凝聚实验研究，指标除目测外，可增加比色法和显微镜下观察的方法，同时观察有无溶血和凝聚，确定无溶血和无凝聚的最大浓度（比色法溶血指标以5%以内为正常范围）。
（三）设定限值及结果判定以无溶血或无凝聚的最大浓度的1/2作为限值浓度，静脉用无溶血作用的注射剂，以原液为供试品；有一定溶血作用的注射剂，静脉用注射剂的限值浓度应不低于临床使用浓度，按检查法目测或经比色法观察溶血反应，并轻度振摇（或小心翻转5次）后在显微镜下观察凝聚，与生理盐水阴性对照管和供试品对照管比较，判定是否符合
要求。
四、过敏反应物质检查
本法系将一定量的供试品皮下或腹腔注射入豚鼠体内致敏，间隔一定时间后静脉注射供试品进行激发，观察豚鼠出现过敏反应的情况，以此判定供试品是否符合规定。如供试品不合格，则表明注射剂含有过敏反应物质，临床用药时可能使患者致敏状态或产生严重过敏反应。（一）方法照过敏反应检查法（中国药典2005年版二部附录XI K）。有刺激性的注射剂不宜用腹腔注射致敏，可用腋窝和腹股沟皮下注射致敏，静脉注射激发的方法。
（二）设定限值前研究测定注射剂对豚鼠皮下（或腹腔）和静脉给药的无毒性反应剂量。有条件时，可用同批原料或提取物代替注射剂成品按同剂量致敏，用成品进行静脉注射激发。（三）设定限值致敏和激发剂量应小于豚鼠该途径的无急性毒性反应剂量。如注射剂原液无毒性反应，则用原液0.5ml/次致敏，0.1ml激发。
五、热原检查或细菌内毒素检查
本法系用家兔法检查供试品所含的热原、或用鲎试剂检查供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。不合格供试品在临床应用时可产生热原反应而造成严重的不良反应。
（一）方法分别照热原检查法或细菌内毒素检查法（中国药典2005年版二部附录XI D或
E）试验。
（二）设定限值前研究热原检查应做适用性研究，细菌内毒素检查应进行干扰试验。（三）设定限值热原检查或细菌内毒素检查的限值根据临床人每公斤体重每小时最大用药剂量计算（临床最大用药剂量应采用国内外权威资料作为依据，如药典临床用药须知。计算公式见细菌内毒素检查法），由于药品生产和临床适应症的不同（如抗感染、抗肿瘤、心血管药等重症用药、儿童和老人用药、联合用药），可适当调整限值（提高至计算限值的2～3
倍），以保证安全用药。
细菌内毒素限值一般以EU/mg、EU/U表示，复方制剂以EU/ml表示。
大输液热原检查剂量为10ml/kg、细菌内毒素限值一般为0.5EU/ml。
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中药注射剂安全性问题的探讨答案 单选题（共10题，每题10分） 1 . 不属于中药注射剂的【用法用量】项目内容的是（） A.静脉滴注 B.用250ml~500ml 5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释 C.配制后请在4小时内使用 D.每分钟约40滴 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 2 . 中药注射剂应加强用药监护，密切观察用药反应，特别是在（） A.用药开始5分钟内 B.用药开始10分钟内 C.用药开始30分钟内 D.用药结束30分钟内 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 3 . 不属于中药注射剂不良反应预防措施的是（） A.合理选择给药途径 B.用药前应仔细询问患者过敏史 C.使用中药注射液时宜从小剂量、低浓度、慢滴速开始 D.出现不良反应马上停药，并积极进行抢救 我的答案： D
答案解析：暂无 4 . 不属于中药注射剂合理使用原则的是（） A.辨证施药，严格掌握功能主治 B.严格掌握用法用量及疗程 C.出现不良反应，及时救治 D.严禁混合配伍，谨慎联合用药 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 5 . “单独使用中药注射剂”完整的含义是（） A.禁止与其他药品混合配伍使用 B.谨慎联合用药 C.确需要联合使用应考虑间隔时间、输液容器的清洗等问题 D.以上都包括 我的答案： D 参考答案：D 答案解析：暂无 6 . 中药注射剂不良反应的特点不包括（） A.不良反应的多发性和普遍性 B.不良反应的不可预知性和不确定性 C.不良反应发生时间的差异性以及批与批之间不良反应的差异性 D.不良反应临床表现的专一性 我的答案： D
答案解析：暂无 7 . 不属于临床使用不当导致中药注射剂不良反应的是（） A.选用产品质量不合格 B.用法不当（滴速过快、选用溶媒不当、改变给药途径） C.用量不当（超剂量使用） D.用药与辨证不符 我的答案： A 参考答案：A 答案解析：暂无 8 . 既可选用5%～10%GS作为溶媒,又可选用0.9%NS做溶媒的中药注射剂是（） ? A.复方丹参注射液 B.血栓通注射液 C.参麦注射液 D.灯盏细辛注射液 我的答案： B 参考答案：B 答案解析：暂无 9 . 不属于慎重使用而需要加强监测的人群是（） A.老年、儿童患者 B.再次使用中药注射剂的患者 C.初次使用中药注射剂的患者 D.肝肾功能异常患者 我的答案： B
附件1： 中药注射剂安全性再评价质量控制要点 (征求意见稿) 按照《中药注射剂安全性再评价工作方案》及《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》的有关要求，为控制已上市中药注射剂的安全风险，确保公众用药安全有效，制订本要点。 中药注射剂的生产应符合药品GMP关于无菌制剂的有关规定，应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施，应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理，进行有效的全过程质量控制和检测，保证中药注射剂质量的稳定均一。 一、原料 1．中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。 2．应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地
的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。 处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。处方中含有批准文号管理原料的，应固定合法来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求。 3．应根据质量控制的需要，建立可控性强的注射剂用原料质量标准，完善质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量稳定。 二、辅料及包装材料 1．中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。 2．注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计。 3．注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。 4．注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。 三、生产工艺 1．中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】
编号：SM-ZD-31706 安全管理应遵循的原理和 原则 Through the process agreement to achieve a unified action policy for different people, so as to coordinate action, reduce blindness, and make the work orderly. 编制：____________________ 审核：____________________ 批准：____________________ 本文档下载后可任意修改
安全管理应遵循的原理和原则 简介：该制度资料适用于公司或组织通过程序化、标准化的流程约定，达成上下级或不同的人员之间形成统一的行动方针，从而协调行动，增强主动性，减少盲目性，使工作有条不紊地进行。文档可直接下载或修改，使用时请详细阅读内容。 安全管理是管理者对安全生产进行的计划、组织、指挥、协调和控制的一系列活动,以保护劳动者和设备在生产过程中的安全,保护生产系统的良性运行,促进企业改善管理、提高效益,保障生产的顺利开展。 1安全管理的意义与作用 安全工作的根本目的是保护广大劳动者和设备的安全,防止伤亡事故和设备事故危害,保护国家和集体财产不受损失,保证生产和建设的正常进行。为了实现这一目的,需要开展三方面的工作,即安全管理、安全技术和劳动卫生。而这三者中,安全管理又起着决定性的作用,其意义是重大的。 (1)搞好安全管理是防止伤亡事故和职业危害的根本对策。任何事故的发生不外乎四个方面的原因,即人的不安全行为、物的不安全状态、环境的不安全条件和安全管理的缺陷。 而人、物和环境方面出现问题的原因常常是安全管理出现失误或存在缺陷。因此,可以说安全管理缺陷是事故发生的
20XX年执业药师继续教育 中药注射剂安全性问题的探讨答案返回上一级 单选题（共10题，每题10分） 1 . 不属于中药注射剂的【用法用量】项目内容的是（） ? A.静脉滴注 ? B.用250ml~500ml 5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释 ? C.配制后请在4小时内使用 ? D.每分钟约40滴 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 2 . 中药注射剂应加强用药监护，密切观察用药反应，特别是在（） ? A.用药开始5分钟内 ? B.用药开始10分钟内 ? C.用药开始30分钟内 ? D.用药结束30分钟内 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 3 . 不属于中药注射剂不良反应预防措施的是（） ? A.合理选择给药途径 ? B.用药前应仔细询问患者过敏史 ? C.使用中药注射液时宜从小剂量、低浓度、慢滴速开始 ? D.出现不良反应马上停药，并积极进行抢救 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 4 . 不属于中药注射剂合理使用原则的是（） ? A.辨证施药，严格掌握功能主治 ? B.严格掌握用法用量及疗程 ? C.出现不良反应，及时救治 ? D.严禁混合配伍，谨慎联合用药 我的答案：C
参考答案：C 答案解析：暂无 5 . “单独使用中药注射剂”完整的含义是（） ? A.禁止与其他药品混合配伍使用 ? B.谨慎联合用药 ? C.确需要联合使用应考虑间隔时间、输液容器的清洗等问题 ? D.以上都包括 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 6 . 中药注射剂不良反应的特点不包括（） ? A.不良反应的多发性和普遍性 ? B.不良反应的不可预知性和不确定性 ? C.不良反应发生时间的差异性以及批与批之间不良反应的差异性 ? D.不良反应临床表现的专一性 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 7 . 不属于临床使用不当导致中药注射剂不良反应的是（） ? A.选用产品质量不合格 ? B.用法不当（滴速过快、选用溶媒不当、改变给药途径） ? C.用量不当（超剂量使用） ? D.用药与辨证不符 我的答案：A 参考答案：A 答案解析：暂无 8 . 既可选用5%～10%GS作为溶媒,又可选用0.9%NS做溶媒的中药注射剂是（）? A.复方丹参注射液 ? B.血栓通注射液 ? C.参麦注射液 ? D.灯盏细辛注射液 我的答案：B 参考答案：B 答案解析：暂无 9 . 不属于慎重使用而需要加强监测的人群是（） ? A.老年、儿童患者
安全管理的原理与原则 （一）预防原理与原则 1、预防原理的含义 安全管理工作应当以预防为主，即通过有效的管理和技术手段，防止人的不安全行为和物的不安全状态出现，从而使事故发生的概率降到最低，这就是预防原理。 预防和善后是安全管理的两种工作方法。预防是在有可能发生意外人身伤害或健康损害的场合，采取事前的措施，防止伤害的发生。善后是针对事故发生以后所采取的措施和进行的处理工作。显然，预防的工作方法是主动的、积极的，是安全管理应该采取的主要。 安全管理以预防为主，其基本出发点源自生产过程中的事故是能够预防的观点。除了自然灾害以外，凡是由于人类自身的活动而造成危害，总有其产生的因果关系，探索事故的原因，采取有效的对策，原则上说能够预防事故的发生。由于预防是事前的工作，因此，正确性和有效性就十分重要。生产系统一般都是较复杂的系统，事故的发生既有物的方面原因，又有人的方面的原因，事先很难估计充分。有时，重点预防的问题没有发生，但未被重视的问题却酿成大祸。为了使预防工作真正起到作用，一方面要重视经验的积累，对既成事故和大量的未遂事故进行统计分析，从中发现规律，做到有的放矢；另一方面要采用科学的安全分析、评价技术，对生产中的人和物的不安全因素及其后果作出准确的判断，从而实施有效的对策，预防事故的发生。 2、运用预防原理的原则 （1）偶然损失原则，事故发生的后果(人员伤亡、健康损害、物质损失等)，以及后果的大小如何，都是随机的，是难以预测的。反复发生的同类事故，并不一定产生相同的后果，这就是事故损失的偶然性。 对于人身事故，美国学者海因里希（Heinrich）根据调查统计结果，得出了重伤（包括死亡）、轻伤和无伤害事件发生的概率之比为1:29:300，称为海因里希法则。也有的事故发生没有造成任何损失，这种事故被称为险肇事故。但若再次发生完全类似的事故，会造成多大的损失，只能由偶然性决定而无法预测。 根据事故损失的偶然性，可得到安全管理上的偶然损失原则，无论事故是否造成损失，摸了防止事故损失的发生，惟一的办法是防止事故再次发生。这个原则强调，在安全管理实践中，一定要重视各类事故，包括险肇事故，只有连险肇事故都控制住，才能真正防止事故损失的发生。 （2）因果关系原则，因果，即原因和结果，因果关系是指事物之间存在着一事物是另一事物发生的原因的关系。事故是许多因素互为因果连续发生的最终结果。一个因素是前一因素的结果，而又是后一因素的原因。事故的因果关系决定了事故发生的必然性，即决定了事故或迟或早必然要发生。 掌握事故的因果关系，砍断事故因素的环链，就消除了事故发生的必然性，就可能防止事故的发生。事故的必然性中包含着规律性。必然性来自于因果关系，深入调查、了解事故因素的因果关系，就可以发现事故发生的客观规律，从而为防止事故发生提供依据。
防治奶牛临床子宫内膜炎的抗微生物兽药的靶动物 安全性和有效性试验指导原则 （征求意见稿） 一、概述 为指导新兽药申报单位开展抗微生物兽药防治奶牛临床子宫内膜炎的安全性和有效性研究，特制订本指导原则。 二、适用范围 适用于治疗奶牛临床子宫内膜炎的抗微生物药物。 三、术语 临床子宫炎（Clinical metritis）：对于未出现临床症状，但子宫增大并且在阴道中排出子宫脓性分泌物，称为临床子宫炎。 临床子宫内膜炎（Clinical endometritis）：在产后21天或以后，在奶牛阴道中排出子宫黏液脓性或脓性分泌物。 （一）防治临床子宫内膜炎产品的靶动物安全性试验 1. 概述 申请单位必须证明拟上市的防治奶牛临床子宫内膜炎产品对靶动物的安全性。下述的安全性试验用于证明受试兽药对靶动物的安全性。另外，在药效试验期间，药物发生的任何不良反应也应予以报告。 2. 受试动物 选择10头产后无临床子宫内膜炎的健康奶牛，对每一受试动物的描述应提交年龄、泌乳阶段、生产次数以及日产奶量情况。 3. 受试兽药 拟用于治疗临床奶牛子宫内膜炎的制剂。 4. 兽药处理 4.1 处理前期 在处理前，应采用直肠触诊、阴道镜诊断和B超诊断评价奶牛
子宫状态，并进行评分（见表1）。 4.2 兽药处理 以推荐剂量和给药方案进行给药。 4.3 处理后期 给药后3周（下一个生殖周期）或21～30日（下一个生殖周期不发情奶牛），应采用直肠触诊、阴道镜诊断和B超诊断评价奶牛子宫状态，并进行评分（见表1）。 5. 数据的收集与结果评价 兽药处理前、处理期间及处理后期的资料应包括动物身份的识别信息、试验地点、试验动物数、观察日期、试验天数，每头牛的奶产量和体温。 根据收集的上述数据及临床检查结果确定防治奶牛临床子宫内膜炎产品对靶动物的安全性。 （二）防治临床子宫内膜炎产品的药物有效性研究 1. 一般性原则 1.1 对于防治奶牛临床子宫内膜炎的兽药，其用药条件是在产后21日以后，奶牛至少应存在一种入侵子宫的病原体感染和存在奶牛阴道排出非正常的子宫分泌物的症状。 1.2 在临床研究中，子宫内膜炎致病菌的分布情况将用于确定标签药效的说明，因此在研究中要有足够数量（不少于2类菌种共计不少于60株）的主要子宫内膜炎的致病菌以证明其疗效，同时对分离的致病菌进行拟申请兽药活性成分的药敏试验。 1.3 收集的数据应来自具有代表性的牛群。为此应对靶牛群中所有奶牛进行检查，所有符合条件的奶牛都应包括在试验中。应提交牛群/奶牛的一般性描述数据，包括整个成年牛群的大小、当前泌乳的奶牛数、牛群整体的受孕率。每头奶牛的大致年龄及品种、日产奶量。 1.4 微生物学分离培养上，治疗前子宫分泌物中分离出的病原体在治疗后的检测样本中必须不能再分离到。如果治疗前未分离到某种病原体，则治疗后的样本同样不应分离到同种病原体。
中药注射剂安全性问题的探讨及防范 中药注射剂的安全性问题，是个复杂的系统工程，也是当前广泛关注的热点和亟待解决的难题，解决的途径需要种植、生产企业、使用单位、药品监督管理部门的共同努力与合作。 中药注射剂；安全现状；风险防范 中医药是我国几千年传统文化的结晶，在我国医药产业所占比重很大。中药制剂品种不断增多，在抗病毒、心血管、跌打损伤等领域应用广泛，疗效也得到充分肯定和广泛赞誉。但随着应用范围的不断扩大，有关中药及其制剂不良反应的报道越来越多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。“鱼腥草注射液事件”、“刺五加注射液事件”、“双黄连注射液事件”等给中药注射剂带来极大的挑战，加上一些媒体的误导，使得人们认为原本“安全性”较高的中成药变得“不安全”了。为使人们能正确认识和对待中药注射剂安全性问题，笔者从人们对中药注射液安全性认知度及中药注射剂研发过程、生产过程到临床应用等方面存在的问题作一探讨与分析，试图找出影响中药注射剂安全性的因素。 第一章中药注射剂安全性现状 从2001年11月以来，国家药品不良反应监测中心为保证临床用药安全，在《药品不良反应信息通报》中就通报了清开灵注射液、鱼腥草注射液、莲必治注射液等8个中药注射剂存在严重不良反应，应注意使用方法。葛根素注射液因发生急性血管内溶血等严重不良反应，国家药品监督管理局也要求对其药品说明书进行修订，增加“偶见急性血管内溶血”，同时暂停对其注册报批。同时，有人对有关中药引起的392例不良反应病例报告分析，注射剂就有302例，占77.04％；内服中成药有81例，占20.66％；
内服草药7例，占1.79％；外用2例，占0.51％。另有学者对我国1990年～1999年间发生的1291例次中药不良反应的文献分析发现注射剂有718例次，占55.62％[1]。 第二章产生中药注射剂安全性问题的因素 2.1药材因素:药材的分布和生产受产地、采收季节、土质等生态条件的影响，不同来源的同一药材质量差别比较大，有效成分及杂质的含量也不同，不但影响中药注射剂的质量控制，同时可能产生不可预知的不良反应。 2.2质量因素:目前中药注射剂基本上采用指标成分或认为的个别有效成分作为质量控制标准，不能完整对中药注射剂中其他成分进行质量控制。如现在执行的鱼腥草注射液的质量标准是1998年修订后的质量标准，只能对一个成分进行控制，而鱼腥草注射液中含有多个成分，没有科学的测定，因此不能更好地控制该产品的质量。 2.3研发因素:中药注射剂的研发，也需要体现中医辨证论治的特色和优势。然而，由中药处方开发成中药注射剂的过程中不可避免会淡化辨证论治的特色。中医用药具有高度的针对性和灵活性，处方可随症加减的特点。但这种特点很难在中药注射剂上得到体现，这主要是由于其产业化决定了它的组成必需是固定的。此外，在新药研发中，通常少有完全保留原方药味的。 2.4生产因素:制造工艺不完善也是导致中药注射剂产生安全性问题的因素之一。从中药注射剂制备工艺调查中发现，我国目前中药注射液的制备工艺不到10类，大部分停留在20世纪70年代的水煎醇沉法。由于此方法存在许多不完善的地方，使得注射剂中的杂质残留、微粒过大，进而影响到中药注射剂的质量和安全；在注射剂生产过程中加入各种添加剂，也会引发中药
如何确保商业银行的安全性原则得以有效施行商业银行不同于中央银行，是以吸收存款为其资金来源，通过贷款、投资及其他业务获取经济利益的特殊企业。商业银行与其它任何类型的经济组织并无不本质区别，即最终的目的是为获得最大的利润。在经营活动中，商业银行应注意贯彻安全性原则、资金流动性原则和盈利性原则。这三点虽为银行稳健运行所必需，但三者间也存在一定的内在矛盾。例如，过分担心银行的安全可能会影响盈利原则的贯彻；流动性原则与盈利性原则之间同样存在一定的矛盾，因为在银行提高支付能力的同时，往往在一定程度上减少了盈利水平；反之，亦然。本文将着重探讨如何确保商业银行的安全性原则得以有效施行。 安全性原则是商业银行经营活动的首要原则，是指商业银行在经营活动中应注意防范各种风险，确保银行资产的安全。商业银行采取负债的经营方式使得其信贷资金来源中负债资金占绝大比重，这就意味着（1）大量的负债导致银行在经营活动中随时面临着还本付息的巨大压力，一旦由于资金流动性差或银行经营收益水平下降，便极易导致无法按时还本付息、甚至引发存款人挤兑存款的风险。（2）资本金占资金来源的比率低使得银行面临更大的破产倒闭风险。我们知道，资本金作为一个经济组织的自有资金有许多功能，其中最重要的一项功能就是当该经济组织出现经营亏损时可利用资本金弥补亏损。从会计实务的角度看，就是通过减少资本金的方式将亏损额予以冲销。一个企业的资本金越雄厚，其弥补经营亏损的能力便越强；反之，越弱。由于银行的资本金占其全部资金来源很小，一般不足10%。这就意味着倘若银行在业务经营活动中出现的亏损金额占银行全部资金来源的比重超过资本所占比重，银行用现有的自有资金便不足以弥补所发生的亏损。换言之，在这种情况下，银行已处于破产倒闭的境地。 此外，商业银行的经营活动是直接以货币资金为对象开展的，这就意味着凡可能引起货币资金贬值的因素，如物价、市场利率、汇率作为三个重要的宏观经济变量，其变化与波动直接影响着银行的经营活动。 （1）物价大幅度上涨可能引发存款人挤兑存款给银行带来支付危机；反之，如果物价大幅度回落，又可能引发大量的存款行为，给银行经营活动造成更大的困难。因为在这种情况下，银行一方面要面临利息支出增加的压力；另一方面，由于物价的回落，一般说来是经济萧条，经济生活中投资需求、消费需求不足的
9301 注射剂安全性检查法应用指导原则
本指导原则为化药及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而 定。 注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原） 、降压物质（包括 组胺类物质） 、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设 定相应的检查项目并进行适用性研究。 其中， 细菌内毒素检查与热原检查项目间、 降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选 择两者之一作为检查项目。 一、注射剂安全性检查项目的设定 1.静脉用注射剂 静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其中，化药注射剂一 般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身的药理 作用或对家兔的毒性反应影响热原检测，可选择细菌内毒素检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物， 组分结构不清晰或有可能污 染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂， 应考虑设立异常毒性 检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能 污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂， 如缺乏相关的理化分析方法 且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相 关的理化分析方法且临床发现类过敏反应， 应考虑设立降压物质或组胺类物质检 查项。 检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功能 主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。 中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。 2.肌内注射用注射剂 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂， 应考虑设立异
系统安全设计和备份原则 系统安全和系统备份是系统设计中非常重要的一个部分，主要包含以下几个方面。——系统安全设计 项目对信息安全性主要关注三大方面：物理安全、逻辑安全和安全管理。 1、物理安全是指系统设备及相关设施受到物理保护，使之免糟破坏或丢失。 2、逻辑安全则是指系统息资源的安全, 它又包括以下三个方面：性、完整性、可用性。 3、安全管理包括各种安全管理的政策和机制。 针对项目对安全性的需要，我们将其分为5个方面逐一解决： ——应用安全 1、管理制度建设 旨在加强计算机信息系统运行管理，提高系统安全性、可靠性。要确保系统稳健运行，减少恶意攻击、各类故障带来的负面效应，有必要建立行之有效的系统运行维护机制和相关制度。比如，建立健全中心机房管理制度，信息设备操作使用规程，信息系统维护制度，网络通讯管理制度，应急响应制度，等等。 2、角色和授权 要根据分工，落实系统使用与运行维护工作责任制。要加强对相关人员的培训和安全教育，减少因为误操作给系统安全带来的冲击。要妥善保存系统运行、维护资料，做好相关记录，要定期组织应急演练，以备不时之需。 3、数据保护和隐私控制 数据安全主要分为两个方面：数据使用的安全和数据存储的安全。 数据保护旨在防止数据被偶然的或故意的非法泄露、变更、破坏，或是被非法识别和
控制，以确保数据完整、、可用。数据安全包括数据的存储安全和传输安全两个方面。 为了保证数据使用过程的安全，建议在系统与外部系统进行数据交换时采用国家相关标准的加密算法对传输的数据进行加密处理，根据不同的安全等级使用不同的加密算法和不同强度的加密密钥，根据特殊需要可以考虑使用加密机。 数据的存储安全系指数据存放状态下的安全，包括是否会被非法调用等，可借助数据异地容灾备份、密文存储、设置访问权限、身份识别、局部隔离等策略提高安全防水平。 为了保证数据存储的安全可以使用多种方案并用，软硬结合的策略。同城的数据同步复制，保证数据的安全性 同城的数据同步复制，保证数据的安全性 同场数据复制不但可以保证数据的备份的速度，同时可以支持数据的快速恢复。 生产环境的数据存储系统可以使用磁盘冗余阵列技术。 当前的硬盘多为磁盘机械设备，因生产环境对系统运行的持续时间有很高要求，系统在运行过程中硬盘一旦达到使用寿命就会出现机械故障，从而使等硬盘无法继续工作。生产环境的数据存储设备如果没有使用磁盘冗余阵列技术，一旦硬盘出现机械故障将会造成将会生产环境数据的丢失，使得整个系统无法继续运行。 4、审计 本项目的技术支撑技术提供了强大的审计功能，采用审计各种手段来记录用户对系统的各种操作，例如成功登录，不成功登录，启动事务，启动报表，登录次数时间等等，这些信息全部记录在系统日志中，没有任何信息会记录在客户端，用户可以根据需求随时查看和分析这些信息。应用支撑平台还提供了其他手段来跟踪指定用户的操作以及对系统进行的变更,只有相应的授权用户和管理员可以查看这些日志进行分析。 根据用户的要求，应用平台可以记录各种谁、何时、作了什么的信息。
中药注射剂安全性问题及对策 标签：中药注射剂；安全因素；研发思路 中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。 1 中药注射剂安全性分析 由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。 1.1 患者 患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。 1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。 1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。 1.2 生产过程 目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。 1.2.1 生产工艺难度大我国中药注射剂研制中突出的两种现象是复方制剂
附录ⅩⅧB 中药注射剂安全性检查法应用指导原则 本指导原则为中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。 中药注射剂安全性检查包括热原（或细菌内毒素）、异常毒性、降压物质、 过敏反应物质、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检 查项目并进行适用性研究。 一、中药安全性检查项目的设定 静脉用注射剂应设热原（或细菌内毒素）、异常毒性、过敏反应、溶血与 凝聚等安全性检查项，必要时还应考虑设降压物质检查项，但功能主治中具有与 降血压相关内容的注射剂除外。 由于中药注射剂中致热成分和干扰细菌内毒素检查法的因素复杂多变，一般 首选热原检查项，但若该药本身的药理作用或对家兔的毒性反应影响热原检测， 可选择细菌内毒素检查项。 肌内注射用注射剂应设异常毒性、过敏反应等检查项。 二、安全性检查方法和检查限值确定 检查方法和检查限值可按以下各项目内容要求进行研究。研究确定限值后， 应进行三批以上供试品的检查验证。 1.热原-细菌内毒素检查 本法系利用家兔（或鲎试剂）测定供试品所含的热原(或细菌内毒素)的限量 是否符合规定。不合格供试品在临床应用时可产生热原反应而造成严重的不良后 果。 检查方法参照热原检查法（附录ⅩⅢA）或细菌内毒素检查法（附录Ⅹ ⅢD）。 设定限值前研究热原检查应做适用性研究，求得对家兔无毒性反应、不影 响正常体温和无解热作用剂量；细菌内毒素检查应进行干扰试验，求得最大无干 扰浓度。 限值确定热原和细菌内毒素检查的限值根据临床一小时内最大用药剂量 计算。热原检查限值可参照临床剂量计算，一般为人用每公斤体重每小时最大供 试品剂量的2～5 倍，供试品注射体积每公斤体重一般不少于0.5mL，不超过10mL。
附件3： 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） 根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。 非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。 本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。 一、一般原则 中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。 实验设计应符合随机、对照和重复的原则。 二、基本内容 根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验等。 （一）受试物 受试物应采用制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 如所提供的非临床安全性研究资料为上市前完成的，其所用样品可以为中试或中试以上规模的样品，如所提供的非临床安全性研究资料为上市后完成的，其所用样品应为生产模型的样品。 对于有特定目的的中药注射剂的非临床安全性研究（如针对临床应用中出现明显不良反应的非临床安全性研究），应根据研究目的，选择特定的样品进行试验。如选择相应批次样品、或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。 （二）试验设计 对于在临床使用中发现严重不良事件、或上市前未发现上市后发现的不良反应，应探索研究不良（事件）反应发生的原因，有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如：针对过敏反应、肝脏或肾脏毒性等的研究，试验设计时应考虑寻找引起致敏或毒
安全评价原理及原则 (1) 安全评价的原理可归纳为以下四个基本原理，即：相关性原理，类推原理，惯性原理和量变到质变原理。 相关性原理：相关性是指一个系统，其属性、特征与事故和职业危害存在着因果的相关性。这是系统因果评价方法的理论基础。 类推原理：它是根据两个或两类对象之间存在着某些相同或相似的属性，从一个已知对象具有某个属性来推出另一个对象具有此种属性的一种推理过程。常用的类推方法有：１）平推推算法，平推推算法是根据相互依存的平衡关系来推算所缺的有关指标的方法。２）代替推算法，代替推算法是利用具有密切联系（或相似）的有关资料、数据，来代替所缺资料、数据的方法。３）因素推算法，因素推算法是根据指标之间的联系，从已知的数据推算有关未知指标数据的方法。４）抽样推算法，抽样推算法是根据抽样或典型调查资料推算总体特征的方法。５）比例推算法，比例推算法是根据社会经济现象的内在联系，用某一时期、地区、部门或单位的实际比例，推算另一个类似的时期、地区、部门或单位有关指标的方法。6）概率推算法，根据有限的实际统计资料，采用概率论和数理统计方法可求出随机事件出现各种状态的概率。 惯性原理：任何事物在其发展过程中，从过去到现在以及延伸至将来，都具有一定的延续性，这种延续性就叫惯性。利用惯性原理进行评价时注意惯性的大小，惯性的趋势。
量变到质变原理：任何一个事物在发展变化过程中都存在着从量变到质变的规律，同样，在一个系统中许多有关安全的因素也都存在着从量变到质变的过程。 (2) 安全评价原则，在安全评价工作中必须自始至终遵循科学性、公正性、合法性和针对性原则。 (3) 安全评价的程序 安全评价程序主要包括：准备阶段；危险、有害因素辨识与分析；定性定量评价；提出安全对策措施；形成安全评价结论及建议；编制安全评价报告。 准备阶段，明确被评价对象和范围，收集国内外相关法律法规、技术标准及工程、系统的技术资料； 危险、有害因素识别与分析，根据被评价工程、系统的情况，识别和分析危险、有害因素，确定危险、有害因素存在的部位、存在的方式，事故发生的途径及变化规律； 定性定量评价，在对危险、有害因素识别和分析的基础上，划分评价单元，选择合理的评价方法，对工程、系统发生事故的可能性和严重程度进行定性、定量评价； 提出安全对策措施，根据定性定量的评价结果，提出消除或减弱危险、有害因素的技术和管理措施及建议； 形成安全评价结论及建议，简要的列出主要危险、有害因素、指出工程、系统应重点防范的重大危险因素，明确生产经营单位应重视的重要安全措施；
NANCHANG UNIVERSITY 论文 THESIS OF BACHELOR （20 13 —20 14 年） 题目浅谈中药注射剂 学院：环境与化学工程学院 专业：制药工程 班级： 学号： 学生姓名：张慧芳 指导教师： 起讫日期：2014-04-26——2014-05-05
浅谈中药注射剂 摘要：中药注射剂被看作是中药现代化的延伸，它改变了传统中药口服的给药方式，弥补 了传统中药口服或其他给药方式见效慢的缺点。它有中药急救的作用，可以和西药优势互补，结合中医理论辨证施治。中药注射剂在某些治疗领域具有不可替代性。不过同时也带来了诸多不良反应，甚至危及生命安全。本文主要就中药注射剂的现状，所面临的问题，解决途径，以及其重要性和未来发展前景等方面浅谈了一下自己浅薄的看法。 关键词：中药注射剂；不良反应；质量控制；重要性；未来发展 1 中药注射剂简介 1.1中药注射剂定义 中药注射剂在《中国药典》和《中药药剂学》里的定义不同，但内容大致相同： 《中华人民共和国药典》：将中药材进行提取、纯化后制成的可以注入人体内的溶液、乳状液，或是溶液粉末等。[1] 《中药药剂学》：中药注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或溶液的无菌制剂。[2] 中药注射剂是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，突破了中药传统的给药方式，是中药现代化的重要产物。与其他中药剂型相比，注射剂具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点。中药注射剂在抢救神志昏迷、不能口服的重症病人和急救等方面，一直发挥着独特作用。 1.2中药注射剂特点 1.2.1优点 （1）药效迅速、作用可靠； （2）适用于不宜口服的药物； （3）适用于不能口服给药的病人，如不能吞咽或昏迷的患者； （4）可以产生局部定位或延长药效的作用；有些注射液可以用于疾病诊断。 1.2.2缺点 （1）使用不便且注射时疼痛，使用不当有一定危险性； （2）制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高。 1.3中药注射剂分类 （1）按分散系统分，注射剂可分为溶液型注射剂、注射用无菌粉末、混悬型注射剂和乳浊型注射剂等。 （2）根据临床用药需要，注射剂的给药途径主要有静脉注射、脊椎腔注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射等。 1.4中药注射剂原料 中药注射剂的处方组成除植物药材以外，还包括珍珠母（珍珠粉）、水牛角、山羊角、麝香、鹿茸、水蛭、没药（一种树脂）、地龙、明矾、斑蝥（一种昆虫）等动物及矿物材料。 2 中药注射剂的发展现状 中药注射剂已成为我国民族制药支柱产业，也是制药产业开拓未来国际市场独具优势的项目之一，并且一直广泛应用于心脑血管、恶性肿瘤、呼吸系统等临床领域。但是，由于药
中药注射剂的安全性及对策 发表时间：2014-07-07T16:50:10.623Z 来源：《中外健康文摘》2014年第10期供稿作者：陈涛1 李艳[导读] 不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，过去有“地道药材”之说。况且中药材种植受自然环境影响较大。陈涛1 李艳2 （1本溪本钢总医院药学部辽宁本溪 117000；2东北大学医院药剂科辽宁沈阳 110004） 【摘要】目的综述中药注射剂不良反应的特点及发生原因，探讨其防治对策，以促进临床合理用药。方法收集国内相关文献进行总结和分析。结果中药注射剂引发的不良反应仅次于抗菌药物，其产生原因包含多方面因素。结论加强质量控制，合理使用中药注射剂是减少不良反应的关键。 【关键词】中药注射剂安全性对策 【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）10-0288-01 中药制备成针剂并运用于临床，只有20多年的历史，在使用过程中，不良反应时有发生。引起不良反应的因素很复杂，不单纯是药品质量问题，而是多种因素的综合表现。本文综述中药注射剂的不良反应，并探讨其防治对策，以推进中药注射剂在临床的合理使用。1．中药注射剂的不良反应及特点 近年来，中药注射剂ADR的报道数量急剧增多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。在辛传伟报道的165例儿童药品不良反应分析中，中药注射剂引起的ADR占25.45%，仅次于抗生素类药品[1]。中药注射剂ADR不仅数量多而且危害性大，如葛根素注射剂引起的急性血管内凝血,双黄连、清开灵、炎琥宁注射剂引起的全身性损害、过敏性休克等具有较高的死亡率。 中药注射剂ADR的特点:呈现出多发性和普遍性、临床表现多样性、不可预知性及批间差异性等。 2.中药注射剂不良反应的原因分析 2.1药物因素中药注射液的成分复杂，且有些蛋白质等大分子物质难于剔除，残留在药液中作为抗原在输注时易引起过敏反应，另外中药注射剂本身氧化、还原、聚合、分解等形成的杂质也可能成为过敏原物质而致机体过敏。 2.1.1药材质量不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，过去有“地道药材”之说。况且中药材种植受自然环境影响较大。 2.1.2制备工艺中药注射剂的制备工艺通常有提取有效成分的单体、提取有效部位、水煎醇沉、醇提水沉、水蒸汽蒸馏及综合法等[2]。相同品种的中药注射剂由于不同厂家采用的制备工艺不同，导致制剂中的鞣质、蛋白质、树脂、杂质等含量不同，这些差异不仅导致疗效不同，更会导致出现局部疼痛、过敏、红肿、硬结等ADR，另外生产过程中的助溶剂、稳定剂及操作不规范等也是发生ADR的原因之一。 2.2使用方面的因素 2.2.1剂量过大给药剂量掌握不当是不良反应发生的常见原因。如双黄连粉针的剂量为60mg?kg-1d-1，以此剂量应用疗效较好，而且不良反应较少，随着剂量的增加，不良反应明显增加。 2.2.2溶媒选择不当在临床使用过程中，中药注射剂与输液的配伍也不容忽视。不溶性微粒的增加可对人体造成不同程度的危害，较大的微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多造成局部堵塞，引起局部供血不足、水肿、静脉炎、肉芽肿等。 2.2.3滴速过快王小仙[3]报导的20例鱼腥草注射液不良反应中，有8例是由于患者自行调快滴速后才发生的。陈兰贞[4]报告的4例不良反应中，有3例是直接用鱼腥草注射液静脉滴注，不良反应发生率明显高于稀释后静滴的患者，故怀疑药物浓度与不良反应的发生有关。因此，中药注射液滴注时稀释后静滴滴速不宜过快，以免血液中药物浓度间歇性增高引发不良反应。 2.2.4联合用药通过中药注射液配伍应用研究的文献可以看出，大多数中药注射液由于成分复杂，在与其它药物联合应用时，可能发生配伍变化，使不良反应的发生率增高。 3.中药注射剂不良反应的防治对策 3.1加强中药注射液的质量控制 3.1.1药材来源中药材受产地影响极大，药材来源的不稳定性可能导致中药注射剂质量的不稳定性，建议使用《中药材生产质量管理规范》（GAP）基地药材，或固定产地的方式从源头上控制产品质量。 3.1.2简化处方组成药味越多，研究难度越大，工艺越复杂。所以注射剂的药物组成越简单越好，把不需要的成分尽可能去掉。 3.1.3改进生产工艺改进中药注射液的生产工艺，提高药物纯度和质量标准（如指纹图谱），剔除无活性成分，才能减少不良反应的发生。 3.2合理使用中药注射剂应遵循《中药注射剂临床使用基本原则》，并注意以下几个方面： 辨证施治，严格掌握适应症，注意用法用量，加强用药监护。 中药注射剂是我国制药产业开拓未来国际市场独具优势的项目之一，解决中药注射剂的安全性，改善生产工艺，使之与国际标准接轨既是我们面临的一个问题，也是一个关系中药注射剂生存与发展的挑战。相信在不久的将来，随着中药注射剂质量的提高及临床合理用药意识的增强，中药注射剂将能够更好地为患者服务。 参考文献： [1]辛传伟，薛飞.165例儿童药品不良反应报告分析[J].中国新药杂志, 2009,18(5):461-463. [2]屈建.中药注射剂的安全性评价[J].中国医药学杂志,2009.29(2):93-98. [3]王小仙.静滴鱼腥草注射液致不良反应20例报告.中国中药杂志，2002，27(4)：312. [4]陈兰贞.静脉滴注鱼腥草注射液不良反应的观察和护理[J].医学理论与实践，2001，14(12)：1284.