固体制剂片剂生产设备清洁
验证方案
目录
项目页次
概述。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3一. 验证小组成员及职责。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3
二目的。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3
三. 周期。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3
四. 相关的文件。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3五．设备。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。4
六. 测试方法。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。5
七. 接受限度。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.。。。。。。。。。。。。5
八. 风险分析。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。5
九. 抽样计划。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。6
十. 对不符合接受限度的测试结果所采取的措施。。。。。。。。。。。。11十二. 再验证。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。11十三. 结论。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。11附件
概述：
洁消毒效果是片剂生产中防止药品交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期性再验证，以考查固体制剂生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定要求，从而能自始至终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。针对三批（20120301、20120302、20120303）生产结束后分别对设备进行清洁验证。
负责验证方案的起草。
组织验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
2设备部
负责组织试验所需仪器、设备的验证。
负责仪器、仪表、量具等的校正。
负责设备的维护保养。
负责设备的操作。
3 质量部
负责取样及提供验证所需检测数据。
负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析
验证过程监督检查确保结果可靠性
负责验证方案的批准和验证报告的批准
4 生产部
负责验证方案制定和实施。
总结验证记录
本次清洁验证工作自年月日开始，年月日结束。
二. 目的
清洁验证方案的目的是证明GHL-300型高速混合制粒机、GFG-150型高效沸腾干燥机、EYH-4000型二维运动混合机清洁操作规程、YK-250型摇摆式颗粒机、F-320粉
碎机、DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机、BG-400E型高效智能包衣机等设备所使
用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品
无影响。
三.周期
三批生产后，分别进行清洁验证研究。
四.相关的文件
五、设备
表2
有关片剂生产线的所有机器列出如下：
1． F-320粉碎机
2. GHL-300型高速混合制粒机
3. YK-250型摇摆式颗粒机
4. GFG-150型高效沸腾干燥机
5. EYH-4000型二维运动混合机
6. ZPYK-51旋转式压片机
7. BG-400E型高效智能包衣机
●F-320粉碎机
●GHL-300型高速混合制粒机
●YK-250 型摇摆式颗粒机
●GFG-150型高效沸腾干燥机
●EYH-4000型二维运动混合机
●ZPYK-51旋转式压片机
●BG-400E型高效智能包衣机
●DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机
六、测试方法
清洁验证研究用擦拭取样法取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭。对残留成分擦拭取样。
●抽样方法
擦拭法
最终淋洗水取样法
七、接受限度
●目测检查
接受限度
设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面
●微生物测试接受限度
对擦拭样品：
微生物限度 1CFU/cm2，即 25 CFU / 棉签
对冲淋样品：
微生物含量: 25 CFU/ml
●残留物限度的计算
中药制剂中所含成分较多，残留成分不好确定。本次验证根据含量测定时以黄芩苷计不得少于mg/片，确定本清洁验证同样将黄芩苷作为药品残留成分指标 (见附件24)
●检测次数
三批(20120301、20120302、20120303)生产结束后分别进行清洁验证。
八、风险分析
由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的残留成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1到附件16风险分析表
九、抽样计划
生产结束后及时按清洁规程清洁，清洁后取样检测残留量，取样方法及设备各取样部位如下：
9.1.1F-320型粉碎机
总共4个取样点:
总共7个取样点:
9.1.3YK-250型摇摆式颗粒机
总共4个取样点:
9.1.4GFG-150型高效沸腾干燥机总共5个取样点:
9.1.5EYH-4000型二维运动混合机
9.1.6ZPYK-51旋转式压片机
总共8个取样点:
9.1.7 BG-400E型高效智能包衣机
总共5个取样点:
9.1.8 DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机
总共4个取样点:
取样部位：硅胶管、喷枪
EYH-4000型二维运动混合机
取样部位：腔体
9.3微生物取样点
9.3.1 SF-320型粉碎机
总共4个取样点:
总共7个取样点:
总共4个取样点:
9.3.4GFG-150型高效沸腾干燥机
总共5个取样点:
9.3.5EYH-4000型二维运动混合机
总共3个取样点:
9.3.6 ZPYK-51旋转式压片机
总共8个取样点:
9.3.7 BG-400E型高效智能包衣机
总共8个取样点:
9.3.8 DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机
总共4个取样点:
9.4
BG-400E型高效智能包衣机
取样部位：硅胶管、喷枪
EYH-4000型二维运动混合机
取样部位：腔体
十、.对不符合接受限度的测试结果所采取的措施
检查测试过程
1、检查分析所用的仪器
2、检查实验步骤
3、检查抽样过程
QA，QC及生产部对检查结果进行讨论
修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。
十一、再验证
在下列情况发生时，必须考虑是否要进行重验证：
-清洁程序变化时
-清洁剂变化时
-产品变化时
十二、清洁验证过程记录
附件1-16 风险分析表
附件17 目检和取样
附件18 目检和取样
附件19 分析结果
附件20 分析结果
附件21 取样回收率试验
附件22 清洗验证棉签特性研究
附件23 清洗验证棉签取样
附件24 接受限度的计算
十三、结论
测试结果不得大于计算出的检测限.设备的清洁程序可以有效清除产品残留，认为验证有效。
微生物限度符合要求。
附件1: 风险分析表:
设备名称: F-320型粉碎机日期:
设备名称: GHL-300型高速混合制粒机日期:
设备名称:YK-250型摇摆式颗粒机日期:
附件4 : 风险分析表:设备名称: GFG-150型高效沸腾干燥机日期:
附件5: 风险分析表:
设备名称: EYH-4000型二维运动混合机日期:
附件6: 风险分析表:
设备名称: ZPYK-51旋转式压片机日期:
附件7: 风险分析表:
设备名称: BG-400E型高效智能包衣机日期:
附件8: 风险分析表:
设备名称: DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机日期:
附件9: 风险分析表:
附件10: 风险分析表:
设备名称: GHL-300型高速混合制粒机日期:
附件11: 风险分析表:
2005年度GMP培训教材固体制剂车间岗位操作法
领料岗位： 1. 1.车间领料人负责车间各班组领料与退料方面的工作。 2. 2.领料员凭批生产指令或批包装指令领料领料时，须对所领用物料一一核 对，并作好相应记录。 3. 3.核对验收内容 3.1. 3.1.核对所有物料名称是否相符。 3.2. 3.2.原辅料是否有检验报告单，批号、规格、数量是否准确。 4. 4.核对验收准确无误后，即可发送各班组，并记录。 5. 5.进入洁净区的物料必须在外消间清洁，使其符合洁净要求后方可经缓冲 区进入洁净区。 6. 6.每批产品生产结束后，各班组将清场剩余的物料清理后交付领料人员。 7.7.领料人员将物料一一清点登记后，打包后退库。 8.8.退库时，须同仓库接料人员办理好交接。 9.9.退库物料要求准确、标志明确、包装整齐。 制粒岗位： 1. 1.上岗前的检查 1.1. 1.1.检查上批清场合格证； 1.2. 1.2.检查工器具是否齐备； 1.3. 1.3.检查设备的清洁卫生，试开空车，检查设备有无故障； 1.4. 1.4.对设备及所需工具进行消毒。 2. 2.制软材 2.1. 2.1.检查和核准衡器校验合格证是否在有效期内，校准零点。 2.2. 2.2.复核原辅料的名称、规格、批号、数量，根据生产指令的要求准确称量所需 原、辅料，做到一人称量一人复核，做好记录。 2.3. 2.3.按工艺要求配制粘合剂或润湿剂。 2.4. 2.4.将原辅料加入槽式混合机中按工艺规程规定的时间混合。 2.5. 2.5.加入规定量浸膏、粘合剂或润湿剂，采取渐加方式，边加边观察软材干湿度， 制成符合要求的软材，软材手握成团，捏之即散。 2.6. 2.6.及时认真填写好制软材原始记录，操作者签名。 2.7. 2.7.本岗位质量控制点： 2.7.1.2.7.1.按处方称配料、称量要准确 2.7.2.2.7.2.混料均匀 2.7. 3.2.7.3.粘合剂或润湿剂均匀加入。 3. 3.制粒 3.1. 3.1.按工艺要求准备筛网，装好，装筛网做到松紧适宜。 3.2. 3.2.开动摇摆颗粒机，将软材放进摇摆颗粒机的进料口。 3.3. 3.3.开动沸腾干燥床，将湿颗粒送进，根据工艺要求调节好干燥温度与风量。3. 4. 3.4.根据产品工艺规程的具体要求干燥相应的时间。 3.5. 3.5.干燥的颗粒移交到整粒工序整粒。 3.6. 3.6.及时填写原始记录。
2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤
之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计
*******生产设备 清洁验证 ******* 制药有限公司 ********** CO．，LTD 目录 1．背景资料........................................... 错误!未指定书签。 1.1 概述： ........................................ 错误!未指定书签。 1.2 目的 .......................................... 错误!未指定书签。 1.3 范围 .......................................... 错误!未指定书签。 1.4 相关的文件 .................................... 错误!未指定书签。 1.5 周期 .......................................... 错误!未指定书签。2．责任............................................... 错误!未指定书签。3．设备............................................... 错误!未指定书签。 3.1 设备清单 ...................................... 错误!未指定书签。 3.2 验证范围设备 .................................. 错误!未指定书签。4．测试方法........................................... 错误!未指定书签。 4.1 取样方法 ...................................... 错误!未指定书签。5．接受限度........................................... 错误!未指定书签。 5.1 目测检查 ...................................... 错误!未指定书签。 5.2 微生物检测法 .................................. 错误!未指定书签。 5.3 残留限度计算 .................................. 错误!未指定书签。 5.4 检测次数 ...................................... 错误!未指定书签。6．风险分析........................................... 错误!未指定书签。
类别：文件编号: 部门：页数： 洁净厂房（区）空调净化系统 再确认方案 XXXXXXXXXXX 公司
目录1．引言 1.1洁净厂房空调净化系统的概述 1.2设备的基本情况： 1.3洁净厂房空调净化系统的验证简述1.3.1验证范围 1.3.2验证目的 1.3.3验证标准 1.3.4 验证进度安排 1.4 1.5 1.5.1 1.5.2陮和确认的质量风险评估 2.验证小组及职责 2.1 验证领导小组 2.2 验证领导小组职责 2.3 验证实施小组及职责 3．洁净区空调净化系统的运行确认 3.1运行确认所需的文件
3.2仪器仪表的检定 3.3空调净化系统操作手册、SOP及控制标准3.4高效过滤器的检漏试验 3.5空调设备的测试 3.6高效过滤器的风速测定 3.6.1风量测定及换气次数计算 3.6.2风量计算 3.6.3房间静压差测定（风压测定） 3.6.4房间温湿度测定 3.6.5主要工作间照度测定 3.6.6自净时间的确定 4．洁净区空调净化系统的性能确认 4.1支持性文件及相关操作规程的检查 4.2性能确认的运行周期 4.3HVAC系统性能确认项目及监测频率 4.4洁净区各房间悬浮粒子的测定 4.5洁净区各房间的沉降菌的测定 4.6悬浮粒子、沉降菌采样点分布原则：4.7悬浮粒子、沉降菌取样计划 4.8表面菌测试 4.9异常情况处理程序 5.洁净室臭氧消毒的验证：
5.1验证目的： 5.2设备基本情况： 5.3臭氧浓度和分布均匀度测试5.4灭菌周期的确定 6．拟订日常监测程序及验证周期 7.偏差分析及处理 8.相关SOP的修订 9．验证结果分析及评价10．验证结论批准
文件编号：TS-VD-QJ(P)-003-00 生效日期: 页码：共页 固体制剂车间口服固体制剂生产线 清洁验证方案 ****药业有限公司
确认方案起草 部门起草人职务签字日期质量部 固体制剂车间 生产技术部 确认方案审核 部门姓名职务签字日期质量部 生产副总 确认方案批准 批准人职务签字日期
目录 1. 目的-------------------------------------------------------------------- 2．概述-------------------------------------------------------------------- 3. 产品选择及风险分析------------------------------------------------------ 4. 确认小组---------------------------------------------------------------- 5. 确认用仪器及仪表的校准-------------------------------------------------- 6. 相关文件和人员培训的确认------------------------------------------------ 6.1 验证所需文件的确认----------------------------------------------------- 6.2 人员培训的确认--------------------------------------------------------- 7. 验证内容---------------------------------------------------------------- 8. 偏差分析及处理---------------------------------------------------------- 9. 结果与评价--------------------------------------------------------------
*****药业有限公司 ZP-35B型旋转式压片机清洁验证方案
验证方案目录 序号：小标题 I、验证审批 II、综述 2.1 目的 2.2适用范围 2.3验证阶段 2.4验证组织和职责 III、相关文件 IV、说明 V、清洁验证的程序 VI、偏差和变更控制的管理及验证
I、验证方案审批 起草 审核 批准
II、综述 2.1 目的：口服固体制剂（片剂）车间ZP-35B型旋转式压片机是生产克 咳片、消炎止咳片等产品的设备，为防止因设备不清洁而导致交叉污染，确保产品质量。对现行口服固体制剂车间ZP-35B型旋转式压片机清洁方法进行前验证，收集数据证明设备生产后按照相关清洁SOP清洁后，其清洁效果是否可达到生产要求。 2.2 适用范围 2.2.1用于*****药业有限公司口服固体制剂（片剂）车间ZP-35B型旋转 式压片机定期清洁验证。 2.2.2用于*****药业有限公司口服固体制剂（片剂）车间ZP-35B型旋转 式压片机更换或清洁规程变更。 2.2.3用于*****药业有限公司口服固体制剂（片剂）车间新增更难清洁药 品。 2.3 验证阶段： 前验证 2.4 验证组织和职责 2.4.1 设立工艺验证小组，负责人及小组成员如下： 验证负责人： 小组成员：
2.4.2验证小组：负责验证方案的起草、设计，经批准后组织执行，负责 收集、整理验证数据，起草阶段性和最终结论文件，上报总负责人审批。 2.4.3 生产部：负责协调进行各项验证，负责报告试验结果，保证生产操 作过程中，严格遵守批准生效的各种文件。 2.4.4 设备部：负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作 中提供及可靠的支持和服务。 2.4.5 质量部：负责审核验证中的评价结果及结论。负责生产过程中全面 质量控制和质量保证，按标准规定取样、检验并及时报告检验结果。 III、相关文件 3.1 确认洁净厂房验证已经完成。 3.2 确认口服固体制剂车间的空气净化系统、纯化水系统、动力系统等的 验证已经完成。 3.3 确认口服固体制剂车间的生产设备验证已经完成。 3.4确认口服固体制剂车间的消毒验证已经完成。 3.5其它文件 IV、说明 4.1设备情况：
洁净车间不连续生产验证方案 编制/ 日期:*＊＊／＊***-2-8 审核/ 日期：***／＊＊*＊-2-8 批准/日期:＊**/****－2-８ 版本号: 文件编号:**＊*** 控制状态:受控 **＊*＊**＊＊有限公司 **＊＊年２月 一、验证目得…………………………………………………………………………0１ 二、验证小组职责及概述……………………………………………………………0１ 三、采用文件…………………………………………………………………………0２ 四、验证方法 (02) 五、验证步骤…………………………………………………………………………0２ 六、验证结论…………………………………………………………………………0３ 一、验证目得: 无菌洁净生产车间不连续生产时，微生物与微粒就是否符合洁净生产要求,就是否能够达到无菌医疗器械生产需要得1０万级净化环境。 二、验证小组职责及概述:
1) 验证小组组长：*** 验证小组成员:＊**、 2）概述:无菌洁净生产车间得微生物与微粒超标,会导致无菌产品受到污染。经过验证后，确认洁净生产车间在不连续生产时得最佳保持时限。 3)验证小组: 负责验证方案得审批;负责验证协调工作,以确保验证方案顺利实施;负责验证数据及结果得审核;负责验证报告得审核;负责再验证周期得确认。 4）技术部： 负责拟定验证方案。负责收集各项验证数据、试验记录,并对试验结果进行分析后,起草验证报告。 5) ＊*＊* 负责组织验证并根据验证结果,决策无菌洁净生产车间不连续生产时，超时限得洁净生产车间处理事项。 6）质检部: 负责组织试验所用仪器、设备得验证。负责仪器、仪表、量具得校正。负责验证所需样品、试剂、试液等得准备。负责环境参数得测试,监控及对微生物检测。 三、采用文件 YY00３3—2000无菌医疗器具生产管理规范 四、验证方法: 在无菌洁净生产车间停产时,通过逐天检测洁净生产车间内得微生物与微粒数量,找出不满足10万级生产要求得界限。 采用静态时间检测。 五、验证次数: 连续１0天，每天检测一次;采样培养一次。 六、验证步骤 1、检测设备确认: 1)尘埃粒子计数器测定:接通电源，调试设备运行正常。 2)培养箱测定:接通电源,升温运行正常。 2、检测方法确认 １)悬浮粒子数测定:尘埃粒子计数器在净化系统运行30min以后，温度18—2８℃；相对湿度45%—65%;空气压差与室外>１0Ｐa,就是相对正压。 打开尘埃粒子计数器电源开关,按一下“总清”按钮预热30min。按“校时”一“计数”在计数位置,抽气泵接通，调流量计1000ml/ｍin左右。右旋“校正开关”到位对准０点稍待几秒瞧头指针指在中间,红线上,注意调节时间不超过1miｎ。 作以上调整１-VI通道粒经档得计数,都历现零后,即可进行测量。
制药工程专业课程设计任务书 设计题目：固体制剂综合车间GMP设计 （片剂4亿片/年，胶囊剂2亿粒/年，颗粒剂1000万袋/年） 一、找确定的药物配方，设计××药物的口服固体制剂综合车间 （年产片剂4亿片/年，胶囊剂2亿粒/年，颗粒剂1000万袋/年） 设计内容和要求： 1、参考已有流程，确定车间工艺流程及净化区域划分； 2、物料衡算、设备选型（按单班考虑、胶囊重按0.3g/粒计，片重按0.4g/片计，颗粒剂按2g/袋计；要求有多种制粒方式、高效沸腾干燥、铝塑包装）； 3、进行车间布置分析，按GMP规范要求设计车间平面布置； 4、编写设计说明书，采用AutoCAD绘制工艺流程图、车间平面布置图。 设计成果： 1、设计说明书一份，包括工艺概述、工艺流程及净化区域划分说明、物料衡算、工艺设备选型说明、工艺主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、车间技术要求。 2、工艺平面布置图一套（1：100）； 3、工艺管道流程图。
目录 1 绪论 (1) 1.1设计思想 (1) 1.2洁净区间说明 (2) 2 正文 (2) 2.1 车间设计概述……………………………………………………………………………………… 2 2.1.1 固体制剂综合车间 (2) 2.1.2 设计目的 (2) 2.1.3 设计依据 (2) 2.1.4设计原则 (2) 2.2 生产规模和包装形式……………………………………………………………………………… 3 2.2.1生产规模 (3) 2.2.2包装形式 (3) 2.3生产制度 (3) 2.4 生产工序 (3) 2.5 物料衡算 (5) 2.5.1 片剂 (6) 2.5.2 胶囊剂 (8) 2.5.3颗粒剂 (9) 2.6 生产设备选型 (12) 2.6.1 生产设备选型说明 (12) 2.6.2 主要生产设备选型 (13) 2.6.3 设备表汇总 (24)
第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数
起草：日期：审核：日期：批准：日期：生效日期： 颁发部门：质量部拷贝号： 变更记载 修订号批准日期生效日期变更内容 00 01 02 分发部门质量部Q A[]质量部Q C[ ]提取前处理车间[ ]固体制剂车间[ ]动力维修室[ ]采购仓储部[ ]行政部[ ]销售部[ ]财务部[] 提取车间生产线清洗验证方案
验证小组会签 验证起草签名日期 工艺员 验证审核签名日期 质量管理员 工艺员 质量部QA 质量部QC 动力维修室主任 固体制剂车间主任 生产部经理 验证批准签名日期 质量部经理
目录 1 概述 (4) 1.1 产品相关信息 (4) 1.2 生产设备信息 (4) 2 验证目的 (5) 3 验证范围 (5) 4 引用标准 (5) 5 验证管理 (5) 5.1 验证计划 (5) 5.2 验证小组人员名单 (5) 5.3 验证小组职责矩阵 (6) 5.4 验证记录和数据 (6) 5.5 验证文件要求 (6) 6 设备的清洁程序 (7) 7 风险评估 (7) 8 最难清洗关键部位 (7) 9 验证原理 (8) 10 清洁验证项目 (8) 11 验证方法及接受标准 (9) 11.1 目检 (9) 11.1.1 设备整体目检 (9) 11.1.2 棉签取样目检 (9) 11.1.3 颜色比对目检 (10) 11.2 化学检验取样 (10) 11.2.1 PH值测试 (10) 11.2.2 终淋水不挥发物检测 (10) 11.2.3 TOC检测 (10) 12 取样方法 (10) 12.1 棉签擦拭法 (10) 12.2 淋洗法 (11) 12.3 样品编号原则 (11) 13检验 (11) 14 清洁验证执行 (11) 14.1 3m3多功能提取罐清洁验证 (12) 14.2 提取液储罐清洁验证 (15) 14.3 双效节能浓缩器清洁验证 (18) 14.4 高位贮罐清洁验证 (21) 14.5 醇沉罐清洁验证 (24) 14.6 单效浓缩器清洁验证 (27) 14.7 上清液缓冲罐清洁验证 .............................................................................................................................. .30 14.8 1000L配制罐清洁验证 (33) 14.9 中药浸膏喷雾干燥机清洁验证 (36) 15 有效期的验证 (39) 16 偏差报告 (39) 17 验证结果评价与建议 (40) 18 再验证 (40)
文件编号： 受控状态： 发放号： 洁净车间验证方案 编制：日期：___________ 审核：日期：___________ 批准：日期：___________ 医疗器械有限公司
目录 1 洁净厂房概述 2 验证目的 3 验证依据 4 验证所需文件及记录 5验证方法和步骤 6验证工作人员职责安排 7验证时间安排
北洁净车间验证方案 1 洁净厂房概述 我公司洁净厂房级别为十万级，局部百级，位于公司生产区域一层，建筑面积为160平米，.主要用途是生产Ⅲ类医疗器械产品硅胶眼科植入物、软组织扩张器。根据我公司产品生产工艺与流程，洁净厂房分为平板硫化间，挤出硫化间，烘箱间，浸渍硫化间、检验包装间等。 2 验证目的 检查并确认洁净厂房是否符合医疗器械GMP要求及相关国家标准，空调净化系统净化能力能否符合设计要求，能否满足生产工艺的要求。资料和文件是否符合医疗器械GMP管理的要求。 3 验证依据 《医疗器械生产企业质量管理规范》 YY0033《无菌医疗器具生产管理规范》 GB 50073《洁净厂房设计规范》 GB 50457《医药工业洁净厂房设计规范》 GB 50591《洁净室施工及验收规范》 GB/T 16292《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》 GB/T 16294《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》 4.验证所需文件及记录 1 公司总平面环境布置图 2 十万级洁净厂房平面图 3 风管的平面图 4 送、回风口的平面图 5 排风管平面图 6 空气过滤器分布图 7 灯具平面图
洁净车间验证方案 8 空调机组使用说明书 9 洁净厂房工程验收报告 10 洁净区环境监测记录 11 第三方环境监测报告 12 洁净车间管理制度 5验证方法和步骤 5.1测试所需计量器具及设备 温湿度表 热球风速计 压差表 尘埃粒子计数器 手提式不锈钢压力蒸汽灭菌器 恒温培养箱 以上器具设配需功能完好，需检定的应具有有效的检定证书。 5.2洁净厂房的建筑装饰的验证 5.2.1验证要求 5.2.1.1厂房结构要求 a）洁净厂房的内墙表面是否平整，光滑，无颗粒脱落，能耐受清洗和消毒。交接处是采用圆弧装饰。 b）洁净厂房地面应平整、无裂缝、无缺陷、易清洗。 c）安全门的密封性，紧急时易于打开，安全通道应无障碍。 d）洁净厂房的顶棚及进入洁净区的管道，风口与墙壁或顶棚的部位应密封良好。洁净厂房的门闭合时应完全密封，并向洁净度高的方向开启。 5.2.1.2配电、照明设施要求 a）供电系统线路、配电柜、插座等电气设备符合安装要求。 b）供电线路采用暗敷铺设。电气管线管口，安装于墙上的各种电气设备与墙体接缝处应可靠密封。
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP
生产设备清洁再验 证方案
生产设备清洁再验证 方案 固体制剂车间 广西*****集团有限公司验证方案审批
目录 一.概述 二．验证目的 三.验证依据及验证范围 四．验证使用的文件 五.验证组织及职责 六．验证条件 七．验证时间安排 八．清洁过程监控 九．验证内容 1. 清洁验证参照产品的选择 ?选择清洁验证产品考虑的因素?相关的产品信息 ?产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积 ?产品的选择 2.需监测设备设施 十. 验证方法 1.物理外观检查 2.化学检测 2.1活性物质残留限度标准的确定2.2取样方法及药品残留物分析方法建立 ?取样方法 ?活性物质残留分析方法 2.3合格标准 ?微生物限度 ?清洁剂残留限度 ?活性物质残留限度 十一.清洁效果的重现性验证 十二．验证的实施 十三．验证结果的评定及结论 十四.再验证 十五.验证证书 十六.验证报告 十七.附件
一．概述 本公司固体制剂车间生产设备用于生产品种有********,为了防止交叉污染,须对设备的清洁进行验证,确保清洁的完全和彻底。本验证以五酯片生产后,按各设备清洁标准操作规程进行清洗,用擦拭法取样,检测设备中主要活性成分的残留物、设备表面残留的细菌数和清洁剂残留,共做三批产品生产结束后的设备清洁验证,验证其结果在规定的许可范围之内,不会对下一品种的质量造成影响,从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。 二．验证目的 经过对固体车间生产所用设备的清洁和取样,从目测、微生物检测、 活性物质残留限度检测、清洁剂残留限度检测,验证各设备难清洁部位是 否能达到预定的清洁标准,从而确定清洁标准操作程序的可行性。 三.验证依据及验证范围 验证依据为:<药品生产验证指南> 、设备清洁操作规程、<中国药典> 一部附录 V A,本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样,所用的设备如下:
洁净车间不连续生产验证方案 编制/ 日期：***/****-2-8 审核/ 日期：***/****-2-8 批准/ 日期：***/****-2-8 版本号： 文件编号：****** 控制状态：受控 *********有限公司 ****年2月
一、验证目的 (01) 二、验证小组职责及概述 (01) 三、采用文件 (02) 四、验证方法 (02) 五、验证步骤 (02) 六、验证结论 (03) 一、验证目的： 无菌洁净生产车间不连续生产时,微生物和微粒是否符合洁净生产要求，是否能够达到无菌医疗器械生产需要的10万级净化环境。 二、验证小组职责及概述： 1）验证小组组长：*** 验证小组成员：***、 2）概述：无菌洁净生产车间的微生物和微粒超标,会导致无菌产品受到污染。经过验证后,确认洁净生产车间在不连续生产时的最佳保持时限。 3）验证小组：
负责验证方案的审批；负责验证协调工作，以确保验证方案顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审核；负责再验证周期的确认。 4）技术部： 负责拟定验证方案。负责收集各项验证数据、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告。 5）**** 负责组织验证并根据验证结果，决策无菌洁净生产车间不连续生产时，超时限的洁净生产车间处理事项。 6）质检部： 负责组织试验所用仪器、设备的验证。负责仪器、仪表、量具的校正。负责验证所需样品、试剂、试液等的准备。负责环境参数的测试，监控及对微生物检测。 三、采用文件 YY0033—2000 无菌医疗器具生产管理规范 四、验证方法： 在无菌洁净生产车间停产时,通过逐天检测洁净生产车间内的微生物和微粒数量,找出不满足10万级生产要求的界限。 采用静态时间检测。 五、验证次数： 连续10天，每天检测一次；采样培养一次。 六、验证步骤 1、检测设备确认： 1）尘埃粒子计数器测定：接通电源，调试设备运行正常。
固体制剂片剂生产设备清洁 验证方案
目录 项目页次 概述。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3一. 验证小组成员及职责。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 二目的。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 三. 周期。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 四. 相关的文件。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3五．设备。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。4 六. 测试方法。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。5 七. 接受限度。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.。。。。。。。。。。。。5 八. 风险分析。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。5 九. 抽样计划。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。6 十. 对不符合接受限度的测试结果所采取的措施。。。。。。。。。。。。11十二. 再验证。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。11十三. 结论。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。11附件 概述：
洁消毒效果是片剂生产中防止药品交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期性再验证，以考查固体制剂生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定要求，从而能自始至终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。针对三批（20120301、20120302、20120303）生产结束后分别对设备进行清洁验证。 负责验证方案的起草。 组织验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 2设备部 负责组织试验所需仪器、设备的验证。 负责仪器、仪表、量具等的校正。 负责设备的维护保养。 负责设备的操作。 3 质量部 负责取样及提供验证所需检测数据。 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析 验证过程监督检查确保结果可靠性 负责验证方案的批准和验证报告的批准 4 生产部 负责验证方案制定和实施。 总结验证记录 本次清洁验证工作自年月日开始，年月日结束。 二. 目的 清洁验证方案的目的是证明GHL-300型高速混合制粒机、GFG-150型高效沸腾干燥机、EYH-4000型二维运动混合机清洁操作规程、YK-250型摇摆式颗粒机、F-320粉 碎机、DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机、BG-400E型高效智能包衣机等设备所使 用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品 无影响。 三.周期 三批生产后，分别进行清洁验证研究。 四.相关的文件
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.
验证方案审批
一、验证概述： 本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以********生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物和设备表面残留的细菌数，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。 二、验证目的： 开展对本设备的清洁验证，通过验证过程中的检测项目的各类数据，综合分析，从而确定该设备按照编写的设备清洁规程能否达到预期的清洁效果，满足药物生产的实际要求。 三、验证范围：本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。 四、验证小组成员及部门职责： 验证小组成员名单： 1、验证委员会 1.1负责验证方案的审核。 1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 1.3负责验证数据及结果的审核 1.4负责再验证周期的确定
2、质量部 2.1负责取样。 2.2负责样品检验及检验数据的填写。 2.3负责验证过程审核。 2.4负责收集各项验证、操作记录及数据。 3、生产车间 3.1负责提供各设备的清洁标准操作规程文件。 3.2负责对各设备的清洁标准操作规程文件实施。 3.3负责对操作人员的安排,确保该项验证工作在动态状态下进行。 3.4负责各项验证、操作记录及数据的填写。 五、验证内容： 5．1参照产品与验证设备 5.1.1参照产品 5.1.1.1我们选择使用清洁残留物风险最大的产品来进行设备的清洁验证，最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，我公司常年所生产的化学药品种如下表： 表1：产品相关信息
1. 概述 1.1 车间洁净区消毒采用的是臭氧消毒。 臭氧是一种广谱高效灭菌剂，具有强烈杀菌消毒作用。在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧（O2）和单个氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，可氧化分解细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为氧分子（O2），不存在任何有毒残留物，为无污染消毒剂。 臭氧发生器为车间公共设施，按车间工艺布置图安装于XXXX内，为车间洁净区进行消毒。臭氧消毒是利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧由HVAC系统中的净化风机产生的压力风源，扩散至整个洁净区域，并使空气中的臭氧浓度均匀，即可达到灭菌的目的。消毒时，打开臭氧发生器，臭氧灭菌浓度在开机1小时后，达到10ppm以上。 1.2设备基本情况 设备名称：臭氧发生器设备型号：XXXX 生产厂家：XXXX臭氧设备有限公司安装地点：XXXX 2.目的与范围 2.1目的：为确认臭氧发生器能够正常运行，设备各项性能指标符合设计要求，通过微生物挑战性试验，确定在预定的消毒程序时间内臭氧对洁净室（区）的消毒效果及消毒周期。 2.2范围：对臭氧发生器进行预确认、安装确认、运行确认及性能确认。 3. 验证人员及分工
4. 相关文件及培训 4.1《药品生产质量管理规范》(2010年版) 4.2《中华人民共和国药典》(2010年版) 4.3《产品使用与维修说明书》 4.4《洁净室（区）臭氧消毒管理规程》 4.5 验证的培训：对参与设备验证人员进行培训，并有培训记录。（见附件1） 5. 验证内容 5.1 预确认 5.1.1 臭氧发生器的选择 a、臭氧消毒的浓度（C）：参照《消毒技术规范》的标准：D级洁净区密闭空气臭氧灭菌浓度为5 ppm，60 min可达到空气灭菌；对物体表面沉降菌落需要20-30mg/m浓度相当于（10-15ppm），60 min可达到空气灭菌。因此，我们D级洁净厂房臭氧灭菌浓度C定为10ppm(空气中：1ppm=1.96 mg/m)，消毒时间为 60min。 b、臭氧衰退系数为0.4208；设计、运用臭氧消毒60min达到相对浓度后，继续维持一段时间（1—1.5小时），即可达到机器、设备和建筑物表面沉降菌的杀灭目的。 c、消毒空间体积（V）： V=V1＋V2＋V3 V1——洁净区空间体积 V2——HVAC系统空间体积（可略不计） V3——保持洁净区正压所补充的新风体积 注：V3为循环时空气损失体积，在实际计算过程中，V3＝HVAC系统循环总风量（m3/h）×25%×10%（保持洁净区正压需补充的新风量）×42.08%（计算臭氧半衰期的预算值）＝循环系统总风量的1.05%。 按上述要求，空气中的臭氧浓度（C）应达到10 ppm，折算为19.6mg/m3；臭氧发生器工作1h后，臭氧衰退系数（S）为0.4208；则选择臭氧发生器的臭氧发生量W（g/h）： 33