中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００５，３６（３）
１３７
江程阮秀琴
江苏南京２１０００９）
摘要关键词
Ｏ６２３．７５
中间体
Ａ文章编号
操作简便
农药中间
体［1］
还原3时可采用略过量的氯化亚锡浓盐酸
饱和溶液在酸水解得到1［4,5］
试剂较昂贵μ?Dèó?NaOH 调至pH 6状副产物产生
操作繁琐
将重氮盐滴入饱和亚
硫酸氢钠溶液中后
只需将反应
方
法简便
液升温至回流后保温一段时间即有1析出
左右进行［2,3］
再经盐
［3］
??à??á15min
以下滴加亚硝酸钠（15.7g
2￠?????ú??μíóú0
滴毕搅拌
?úáíò?1L 三颈瓶中加入饱和亚硫酸氢钠（73g
?ú??20
?ó±?êò???á°è20min后升温至回
流反应3h 92.3
mp 260
à?è′oó?2?????§（分解）［文献（Aldrich, （分解）］１
后法收率可达
86.5若控制不好则有沥青
??±yó?òò?áòò?￥3?·??′μó
2003-2004. 920）测符合结构特征
ＨＮＭＲ检
El Ashry ESH, Rahman MA, Labib GH, et al. Synthesis ofp -fluorophenylflavazoles from dehydro-d-isoascorbic acid［J ］. Carbohydr Res, 1986, 9: 339-342.
Brown FC, Bradsher CK, Moser BF, et al. Structure andantimicrobial activity of the 3-aminorhodanines［J ］. J OrgChem , 1959, 24: 1056-1060.
Hunsberger IM, Shaw ER, Fugger J, et al. The preparation of
substituted hydrazines.
实验部分
在500ml 三颈瓶中加入2（19ml °è?óè??¨???á(50ml
2004-01-06
作者简介
尤启冬（1955）
研究
０２５－８３２７１３５１
Ｅ－ｍａｉｌ
男教授
专业方向从事抗肿瘤药物的?á±ù??
进行N -单酰化反应
该法具有高收率
收率
60
98
［刘多摘
王国平校］
12例
１３８３６（３）
反-4-甲基环己基异氰酸酯的重排合成法邓勇
严忠勤
四川成都６１００４１）
摘要关键词
Ｏ６２５．６７文献标识码
Ｐｄ（OH ）2/C还原
总收率
60格列美脲
中间体
１００１－８２５５（２００５）０３－０１３８－０２经PCl 5氯代
用5制
得相应的酰氯后与NaN 3反应得到
文献［3］用反-4-甲基环己胺（2）与三光气反应
制得
顺式异构体生成［4］
的2
[5,6］
?à1????×
得到的6中约有
1á?òì11?ˉ??
±í?÷óDéùá?2ú??·￠éú2ú???D?′?ì2aμ??3ê?2ú
由于Curtius 重
重经
?????a2ú
ＭＳ
反应条件较温和适于放大生产
±???2???异构化得重氮化及
氢氧２００
排系1,2-亲核重排排后仍保持原有构型［7］IR
??4-甲基环己胺经1HNMR （NOE ）证明为反-型
总收率
60
到反-4-甲基环己甲酸（5）Curtius 重排得1（图1）4的制备
化钠溶液中以Raney Ni为催化剂
１０ＭＰａ氢压下还原
收率约
68?ú
140
本法改用
10
2.5MPa 氢压下还原31）
中
０．２ｍｏｌ）和乙醇（70ml ）加入高压釜Ｐｄ（OH ）2/C（1.5g ）
于
140
此法尚未见文献报道
博士
从事药物化学
再经调至酸性两步收率
78.9
收稿日期
邓勇（1970）
研究
０２８－８５５０３７９０
Ｅ－ｍａｉｌ
2.5MPa 氢压下搅拌反应至过滤
得无色油状4（27g １３０
不吸氢为止
１２２）（文献［5］
滤液及洗液合并后减压回收乙醇
A Facile Synthesis of 4-Fluorophenylhydrazine Hydrochloride
JIANG Cheng, YOU Qi-Dong*, RUAN Xiu-Qin, LIU Fei
（Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride was synthesized from 4-fluoroaniline by diazotization and then
reduction with sodium bisulfite in an overall yield of 92
对氟苯肼盐酸盐的简便合成
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期：引用次数：
江程，尤启冬，阮秀琴，刘飞， Jiang Cheng， YOU Qi-dong， RUAN Xiu-Qin， LIU Fei中国药科大学药物化学教研室,江苏,南京,210009中国医药工业杂志
CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS2005，36(32次
参考文献(5条
1. El Ashry ESH. Rahman MA. Labib GH Synthesis of p-fluorophenylflavazoles from dehydro-d-isoascorbic acid 1986
2. Brown FC. Bradsher CK. Moser BF Structure and antimicrobial activity of the 3-aminorhodanines 1959
3. Hunsberger IM. Shaw ER. Fugger J The preparation of substituted hydrazines. Ⅳ. Arylhydrazines via conventional methods 1956
4. 章思规精细有机化学品技术手册 1999
5. 贾宏新. 葛春华. 陈敏对氟苯肼的合成研究 1998(03
相似文献(3条
1.学位论文刘曲噁唑烷酮类手性辅基及依替米贝中间体合成研究 2007
噁唑烷酮类手性辅基及依替米贝中间体合成研究第一部分噁唑烷酮手性辅基
噁唑烷酮类手性辅基是不对称合成中使用成功且应用最为广泛的一类手性辅基。围绕本论文第二部分依替米贝的合成中所要用到的手性辅基，合成了三个Evans噁唑烷酮类手性辅基和一个Evans噁唑烷酮手性辅助物连接分子。
(S-苯甘氨酸和(S-苯丙氨酸经NaBH4/I2高收率还原成(S-苯甘氨醇和(S-苯丙氨醇后，分别与尿素、碳酸二乙酯、和尿素环合，合成了手性辅基(S-4-苯基-2-噁唑烷酮(Ⅰ和(S-4-苄基-2-噁唑烷酮(Ⅱ。探索了氨基醇与尿素在离子液体中的环合反应。
以(S-酪氨酸为原料经酯化、酰化、还原和环合得到手性辅基(4S-(4-羟基苄基-1，3-噁唑烷-2-酮(Ⅲ的方法，总收率43﹪，较文献值40﹪略有提高。设计了以L-酪氨酸为原料经NaBH4/I2直接还原成L-酪氨醇后与尿素环合两步反应合成得到手性辅基(Ⅲ的新方法，总收率41﹪。
化合物(Ⅲ与氯甲基树脂键和得到噁唑烷酮类手性辅助物连接分子(4S-(4-羟基苄基-1，3-噁唑烷-2-酮-Merrifield树脂(Ⅳ。第二部分依替米贝中间体合成研究
依替米贝(Ezetimibe是一种新型的胆固醇吸收抑制剂，用于高血脂的治疗。该药与小剂量治疗高血脂的他汀类药物合用，对于治疗高血脂效果非常明显，可以减少他汀类药物用量，避免他汀对人体造成的许多不良反应。
本文设计了将手性辅助物连接分子引入依替米贝合成中的固相合成路线，以氟苯、戊二酸酐、(4S-(4-羟基苄基-1，3-噁唑烷-2-酮-Merrifield树脂、对羟基苯甲醛和对氟苯胺等为原料合成了中间体(4S-3-[5-(4-氟苯基-1，5-二氧代戍基]-4-羟基苄基-2-噁唑烷酮-merrifield树脂(44和N-(4-氟苯基-4-苄氧基苯亚甲胺(3。
2.期刊论文孙政进. 马玉卓. 陈静波. 刘鹰翔. SUN Zheng-jin. MA Yu-zhuo. CHEN Jing-bo. LIU Ying-xiang 盐酸瑞伐拉赞的合成 -中国医药工业杂志2008,39(5
对氟苯胺与氨基氰反应得到的N-(4.氟苯基胍碳酸盐,经脱酸、与α-甲基乙酰乙酸乙酯闭环和氯代反应制得关键中间体4-氯-2-(4-氟苯胺基-5,6-二甲基嘧啶(4.另用苯乙胺与乙酰氯经酰胺化后闭环和还原反应制得1-甲基-1,2,3,4.四氢异喹啉(7.4和7经缩合、成盐得到抗溃疡药盐酸瑞伐拉赞,总收率约60%(以对氟苯胺计.
3.学位论文刘彪抗癌药物索尼替尼的合成工艺研究 2007
索尼替尼(SUTENT，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006年1月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。
本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr法合成关键中间体2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率60％(文献收率46％。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出50℃，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC代替文献中的缩合剂1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基酰胺。
以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率85％(文献收率73％，进行较好的结晶纯化。利用5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基酰胺的5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。
本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。
此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。
引证文献(2条
1. 付平. 卓超. 顾兢. 赵小青 2,4-二氯苯肼盐酸盐的合成[期刊论文]-合成化学2006(3
2. 付平利莫那班及1，3-氧硫杂环衍生物的合成研究[学位论文]硕士 2006
本文链接：https://www.doczj.com/doc/3910992986.html,/Periodical_zgyygy200503004.aspx
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合成对甲氧基苯肼: O NHNH2 To a solution of 4-methoxyaniline (2.46 g, 20mmol) in 60 mL of conc. HCl was added dropwise the solution of NaNO 2 (1.38 g, 20 mmol) in 35 mL of H 2 O at 0°C. After stirring for 0.5 h at 0°C, the reaction mixture was added dropwise to a solution of SnCl 2 (9.03 g, 40 mmol) in 3 5 mL of conc. HCl at 0°C, t h en stirring was continued for 1.5 h at 0°C. 2N NaOH was then added to quench the reaction until pH=9 to 10. The aqueous layer was extracted with DCM (50 mLx3) and the organic layer was dried over Na 2SO 4 . After filtration and concentration, the desired product, (4-methoxyphenyl) hydrazine was obtained (0.98 g, 35% yield), which was used directly for next step. (4-methoxyphenyl)hydrazine, yield (0.98 g, 35%), Synthesis of compound, Bis(pyridin?2?ylmethyl)amine (1) N N N Into a solution of picolinaldehyde (2.38 g, 22 mmol) in ethanol (15 mL) was added dropwise pyridin?2?ylmethanamine (2.14 g, 20 mmol) in ethanol (5 mL) during 10 min. The reaction mixture was stirred for 6h at room temperature. Sodium borohydride (3.8 g, 100 mmol) was then added slowly in small portions at 0 °C during the period of 5 min. Then, the mixture was warmed up to room temperature and stirred overnight. Ethanol was removed by evaporation and water (20 mL) was added to the residue. The aqueous layer was then extracted with CH2Cl2 (30 mL × 3) and the combined extracts were dried over MgSO4. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethanol / ethyl acetate / triethylamine = 10:50:1) to give yellow oil (2.12 g, 53%).1H NMR (CDCl3, ppm), 8.480 (s, 2H,), 7.556 (s, 2H), 7.278 (s, 2H), 7.072 (s, 2H), 3.903(s, 4H), 2.676(s, 1H).
药品美罗培南的合成工艺设计 一、生产工艺确定 （一）工艺工程 该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。 化学反应方程式 （二）工艺流程框图 10% ( w ) Pd —C 催化剂，THF, MOPS 溶液，缩合物 0.1mol/L MOPS 溶液洗涤 干燥，回收催化剂 过滤 减压蒸馏 吸附 冷冻干燥 催化氢化 THF 回收 HP 20大孔吸附树脂柱 大孔吸附树脂柱 氢化
（三）生产工艺过程叙述 本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。 1. 氢化反应工段 （1）工艺规程 ①投料 将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS 溶液以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg ）：催化剂（kg ）：MOPS 溶液（L ）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，使之溶解 ②氢化反应 向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi （约 482.65kPa ）左右，温度保持在20℃-25℃内，反应6h 。 水/丙酮（1:1） 洗脱 脱色压滤 结晶 水/丙酮 回收 冷冻干燥 产品美罗培南 活性炭 MOPS 溶液回收 精 制
③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压， 回收过量的氢气。将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气进口阀，使压滤罐内压力为0.25MPa~0.30MPa，压滤后，滤液全部到分子蒸馏器中，滤渣用少量MOPS溶液洗涤后回收。 ④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵 蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。 ⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大 孔吸附树脂柱的上端进行吸附。 2.精制过程 ①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的 杂质。然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以 一定的流速进行洗脱。将洗脱液转入脱色罐中 【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡 24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。然后用水洗 至无醇味，再用5%HCl通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。 再用2%NaOH通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。 B.吸附树脂的再生：95%乙醇洗脱至无色，再用 2%盐酸浸泡，用水洗至中性，再用2%NaOH浸泡，再用 水洗至中性。 ②脱色压滤打开加热装置，保持温度，加入活性炭，保 持回流。
氯尼达明 合成工艺的研究资料及文献资料 一、合成工艺原理 氯尼达明（Ionidamine ，LND），化学名为：1-（2，4-二氯苯甲基）-1H-吲唑-3-羧酸，通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构，抑制己糖磷酸激酶活性，达到抑杀肿瘤细胞的作用，是一类抗肿瘤热敏药，已经在多个国家上市，用于肺癌、乳腺癌、前列腺及脑癌的治疗。 文献报道氯尼达明有多条不同的合成路线，但是可行的路线最后一步都是由 1H-吲唑-3-羧酸与2, 4-二氯氯苄在碱性条件下发生缩合反应生成氯尼达明。现将氯尼达明不同的合成路线总结对比如下。 1）以四氢吲唑-3-羧酸酯为原料 由四氢吲唑-3-羧酸酯在Pd-C催化作用下脱氢，生成1H-吲唑-3-羧酸乙酯，然后碱性水解生成1 H-吲唑-3-羧酸，合成路线下图。这种方法原料来源困难，制备步骤复杂，而且反应中需要使用Pd-C，条件较为苛刻，且收率（35%左右）较低，不适于工业化。 2）以B -乙酰苯肼为起始原料 禺乙酰苯肼与水合氯醛、盐酸羟胺、硫酸钠在水溶液中发生缩合反应，生成N- 乙酞氨基肟基乙酰苯胺，然后经Beckman重排、合环，水解合成1 H-吲唑-3-羧酸, 再与2, 4-二氯氯苄缩合生成氯尼达明，反应路线如上图。该起始原料一般是由苯肼与NHNHCOCH3 a3CCH(OHfe NHJOH.HO1 COCH NHCOCH3 5=。 CHNOH
冰醋酸反应得到。 3）以苯甲醛苯腙为原料 据文献报道，由苯肼盐酸与苯甲醛在醋酸钠溶液中作用而得苯甲醛苯腙，苯甲 醛苯腙与草酰氯反应得到N-亚苄基氨基-N-苯基一草氨酰氯，后者与三氯化铝反应得中间体N-亚苄基氨基靛红，再经重排、水解得到关键中间体1 H-吲唑-3-羧酸。反应路线如下图。 4）其他 其他还有一些合成中间体1H-吲唑-3-羧酸的方法，如：（1）以2-硝基苯乙酸为原料，经酯化、催化氢化还原、合环、碱水解得到，此法原料价格较贵，生产成本高。⑵ 水解3-氰基吲唑：由邻硝基甲苯经缩合、水解、与盐酸羟氨得肟化物、再脱羧、脱水、生成邻硝基苯乙睛，然后还原、重氮化、环合得3-氰基吲唑，此法反应步骤多，收率不高，产业化不可行。 总路线2）与3），反应工艺优点是起始原料苯脱及相关试剂均为常用化 产品，反应条件温和，但是反应步骤较多，放大后的总收率难以保证；且路线3）中需要使用大量的A1C1而反应产生的苯环副产物不仅不经济，也引起三废处理的困难。
(1) 苯胺重氮化 在1000mL 四口反应瓶中加入盐酸350mL、水250mL ,搅拌慢慢滴加苯胺94g (1mol) ,加完后搅拌成盐30min ,用冰水浴降温至0～5 ℃,慢慢滴加200g35 %的亚硝酸钠水溶液,控制反应温度0～6 ℃,滴加时间为30 -60min。滴完后继续搅拌30min ,保持温度在10 ℃以下,得橙黄色透明重氮液。 (2) 还原、酸析 在2000mL 带搅拌器、温度计、回溜冷凝管的反应瓶中加入亚硫酸氢铵550g ,氨水(25 %) 120g ,水150mL ,搅拌10min ,升温至80～85 ℃,将上述重氮液以细流状加入反应瓶内,控制时间为30 - 50min ,加完后在80～85 ℃下维持反应30min ,升温至回流,并维持2h ,降温至80 ℃～85 ℃,慢慢加入30 %盐酸250mL ,再升温回流1h。 反应结束,降温至15～20 ℃,过滤,滤饼干燥,得苯肼盐酸盐 2、在装有温度计的100 mL三颈瓶中, 加入3. 81 g ( 0. 030mol)对氯苯胺, 25 ?, 加入8mL质量分数为36%的浓HC ,l 8mL水, 搅拌0. 5 h, 形成对氯苯胺盐酸盐溶液, 冰浴降至0 ?, 称2. 20 g( 0. 033mo l)亚硝酸钠加入少量蒸馏水溶解, 液面下加入对氯苯胺盐酸盐溶液, 始终保持淀粉碘化钾试纸微蓝色时停止滴加, 搅拌0. 5 h, 停止反应, 得到淡黄色重氮液在装有温度计、回流冷凝器的100 mL 三颈瓶中, 加入9. 45 g ( 0. 075 mo l)亚硫酸钠, 加入蒸馏水搅拌溶解, 溶解后将上述重氮液滴入此三颈瓶中, 加热至70 ?, 并搅拌3 h, 加入12mL质量分数为36%浓盐酸, 搅拌1 h, 停止反应, 冷却, 冷却过程中不断有白色固体产生, 抽滤得到对氯苯肼盐酸盐, 将滤饼用水溶解, 用氢氧化钠水溶液调解pH = 10, 不断有固体析出, 抽滤, 制得浅粉色固体 3、在烧杯中将2 8. 1g(50 mmol)溶解在6 mL冰醋酸中,加热至70 ℃,快速倒入预热至30 ℃盐酸 [ 20 mL (150 mmol) ]中,搅拌25 min,用冰盐浴迅速冷却至0 ℃。在6 min内滴加亚硝酸钠水溶液 (3. 6 g亚硝酸钠溶解于6. 7 mL水中) ,同时加入碎冰控制反应温度在5 ℃以下,反应45 min得含3的反应液A。 (2) 1的合成 在三口烧瓶中将亚硫酸氢钠13 g溶解在40mL水中,用40%氢氧化钠水溶液调pH 值至6,冷却至5 ℃。20 min内滴加反应液A (在10 ℃以下) 。同时滴加40%氢氧化钠溶液,维持反应液pH 6左右,滴毕,于18 ℃反应45 min。升温至60℃,液面下滴加浓盐酸45 mL,同时加入60 ℃热水100 mL。加热至90 ℃,回流2 h后补加15 mL浓盐酸,回流片刻。趁热过滤除去少许红色焦油沥青状物,滤液结晶,干燥得微黄色晶体 二、将乙酰乙酸乙酯65g(015mol) 和无水乙醇180ml混合,搅拌下,于50 ℃滴加苯肼54g 和无水乙醇30ml组成的溶液,滴毕,回流2 小时,蒸出乙醇60ml ,冷却,抽滤,晶体用冷无水乙醇洗涤二次,真空干燥,得淡黄色结晶70g。用乙酸乙酯/ 无水乙醇( 2 ∶1 , 160ml) 重结晶, 得白色晶体5512g 依达拉奉(1) 搅拌下苯肼加入(10.2g，94mmol)水(100ml)中，用浓盐酸调至pH 6.0，滴加乙酰乙酸乙酯(11.7g，90mmol)，反应放热，待自然降至室温后加入亚硫酸氢钠(2g)，升温至回流反应2h 后停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，滤饼干燥得淡黄色颗粒状1 粗品(14.6g)。用无水乙醇(20ml)重结晶后抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗 涤，于50℃减压干燥4h，得白色结晶状粉末
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910349772.9 (22)申请日 2019.04.28 (71)申请人 东华大学 地址 201620 上海市松江区松江新城人民 北路2999号 (72)发明人 赵圣印 祝家楠 王文康 金泽慧 林浩鹏 (74)专利代理机构 上海泰能知识产权代理事务 所 31233 代理人 黄志达 魏峯 (51)Int.Cl. C07D 231/06(2006.01) (54)发明名称 一种吡唑解草酯的合成方法 (57)摘要 本发明涉及一种吡唑解草酯的合成方法。该 方法包括：将2,4-二氯苯肼盐酸盐、乙醛酸乙酯 和碱在溶剂中反应，将得到的2,4-二氯苯肼乙醛 酸乙酯腙与甲基丙烯酸乙酯在催化剂和氧化剂 作用下，在溶剂中发生[3+2]环加成反应。该方法 起始原料易得，缩短了反应时间，反应路线短，成 本低，操作简单，降低了三废处理，且同样收率较 高， 易于工业化生产。权利要求书1页 说明书6页 附图2页CN 110003107 A 2019.07.12 C N 110003107 A
权 利 要 求 书1/1页CN 110003107 A 1.一种吡唑解草酯的合成方法，包括： (1)将2,4-二氯苯肼盐酸盐、乙醛酸乙酯和碱以摩尔比为1:1.2～2:1～1.2在溶剂中反应，得到2,4-二氯苯肼乙醛酸乙酯腙，其中2,4-二氯苯肼盐酸盐与溶剂的比例为0.1mol:50～250mL； (2)将步骤(1)中2,4-二氯苯肼乙醛酸乙酯腙和甲基丙烯酸乙酯以摩尔比为1:1.2～2在催化剂和氧化剂作用下，在溶剂中发生[3+2]环加成反应，萃取，除去溶剂，重结晶，得到吡唑解草酯，其中，2,4-二氯苯肼乙醛酸乙酯腙、催化剂和氧化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.5～3，2,4-二氯苯肼乙醛酸乙酯腙与溶剂的比例为1g:2～20mL。 2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为乙醇或者四氢呋喃；碱为三乙胺。 3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应为：回流反应3～5h。 4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂为碘、溴素或氯胺T。 5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中氧化剂包括叔丁基过氧化氢或双氧水。 6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。 7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中[3+2]环加成反应的温度为室温～所述溶剂的回流温度，时间为1～10h。 2
世界最新医学信息文摘 2016年 第16卷 第104期39 ·综述· 美罗培南研究进展 贺峰 （内蒙古鄂尔多斯市中心医院，内蒙古 鄂尔多斯 017000） 关键词：美罗培南；药动学；药效学 中图分类号：R917 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.104.027 0 引言 美罗培南是20世纪90年代面市的第二代碳青霉烯类抗生素，为广谱B内酰胺类抗生素，对需氧或厌氧的革兰阴性菌和阳性菌均有强大的抗菌作用，主要针对革兰阴性菌，临床应用广泛。然而，由于其广泛的使用导致细菌对药物的敏感性下降甚至产生耐药，从而降低了临床有效性。同时，由于不同患者的生理病理状态有差异性，导致其对美罗培南的分布、代谢和排泄等药动学（pharmacokinetic，PK）特征也不尽相同。 1 药动学 美罗培南具有线性动力学特征，药物进入人体后广泛分布于各组织和体液中，在普通感染患者中能很好地穿透进入包括脑脊液在内的大部分体液和组织中，达到有效浓度，渗透率大约为20％，但根据感染程度的不同，个体间也会存在差异。健康志愿者美罗培南输注250mg、500mg、1g和2g时，最大血药浓度Cmax。分别为12.10~15.80、24.80~26.90、53.10~61.60和>100mg/L，消除半衰期（T1/2）为1.00~1.40h，终末半衰期为3.80h，血浆清除率、肾清除率分别为16.70和11.70L/h，表观分布容积为12.50~23.00L，美罗培南血浆蛋白结合率较低，约2％，主要分布于细胞外液，在不同器官之间的分布存在差异。美罗培南主要通过肾小球滤过经肾脏排泄，54％~79％以原形从尿液排出，19％~27％以无活性的代谢物从粪便排出，也有研究显示其胆汁浓度随着时间延长而增加，胆汁排泄率约为25％[1]。由于不同的生理病理状态会导致美罗培南的药动学参数也会有所不同。 2 药效学 治疗老年卒中相关性肺炎的临床疗效脑卒中为老年人多发病，其具有较高致残率、致死率，严重危害人类身体健康。常见并发症为相关性肺炎，其是脑卒中常见并发症，也是导致病情加重、恶化的主要原因之一[2]，常伴有症状为发热、咳嗽、呼吸不顺畅等，患者神经功能恢复受到严重影响，住院时间被迫延长，影响预后可致死亡[3]。 当今，脑卒中是老年人群多发疾病之一，且由于老年人本身免疫力差及其特殊生理特征，导致其容易感染呼吸道疾病，常见以肺炎并发症较多，据统计已超过7%，脑卒中相关性肺炎加重老年人病情外，大大提升老年患者死亡率，需引起高度重视[4]。本次研究表明，采用美罗培南治疗老年卒中相关性肺炎疗效较为显著，患者各项临床症状、生命体征及平均出院时间显著优于头孢他啶治疗患者情况，且使用美罗培南不良反应较少，均不影响患者继续治疗，说明美罗培南安全性高[5]。目前治疗脑卒中相关性肺炎主要以抗菌谱广类药物为主，因此选用活性强、安全性好的抗生素至关重要[6]，美罗培南具有较强抗菌作用，是一种超广谱抗生素，对于革兰氏阴阳性菌及厌氧菌特别有效，直达 作用靶点抑制对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及厌氧菌均具有强大的抗菌活性，可穿透细胞壁直接到达作用靶点抑制病原菌细胞壁合成[7]。 3 不良反应 和许多药物一样，美罗培南发生药物性肝损伤，（drug -induced liver injure，DILI）的发病机制仍有待进一步研究。与此同时，美罗培南是半合成碳青霉烯类抗菌药物，通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用， 具有超广谱抗菌活性，覆盖临床多数常见菌株，为治疗严重感染的一线治疗药物，临床使用量较大，其安全性较好。但因其会发生特异性肝损害，不易察觉，也与用药方式或剂量无相关性，易造成较严重的后果，故在使用过程中应加强对患者肝、肾功能的监护，一旦出现异常应立即处理，避免产生严重后果。 4 结论 不同疾病患者生理病理状态不同，导致其对美罗培南的分布、代谢和消除等药动学特征也不尽相同，而近年来美罗培南对病原菌MIC值也在不断升高，使得常规剂量的美罗培南在众多患者中达不到理想的抗感染PK／PD靶目标。因此有必要针对我国不同生理病理特征的患者使用美罗培南的药动学差异性进行更深入的分析，确定临床药效学参数，通过更大的临床样本量建立PK／PD模型，指导临床美罗培南合理使用，实现个体化给药，防止细菌耐药的发生，在保证疗效的前提下防止过度治疗，值得深入研究。 参考文献 [1] BRIILHD，TEXIER—MAUGEINJ，ALLAOUCHICHEB，eta1.Carbapenems[J]. JChemother，2013，25（1）：1-17. [2] 袁计生,房大明,李俊芳.美罗培南联合喜炎平治疗老年脑卒中并 发院内获得性肺炎62例分析[J].疑难病杂志,2010,9（6）:441-442. [3] 余彩霞,谭冠文.阿莫西林舒巴坦治疗卒中相关性肺炎的临床疗效 及安全性[J].河南科技大学学报（医学版）,2012,30（2）:101-103. [4] 徐荣贵.急性脑卒中患者感染肺炎的影响因素分析[J].安徽医 药,2014,（1）:122-125. [5] 赵敏,陈娜.美罗培南在老年卒中相关性肺炎治疗中的应用[J]. 医药论坛杂志,2015,36（1）:161-162. [6] 刘东辉,刘立虎.老年卒中相关性肺炎应用美罗培南治疗的临床观 察[J].中国卫生标准管理,2015,6（8）:254-255. [7] 陈素芹,陈晨.美罗培南治疗老年卒中相关性肺炎的临床疗效及 安全性评价[J].中国全科医学,2013,16（11B）:3809-3812. 希望随着研究的深入，有更有效的药物及手段以提高青光眼滤过手术的成功率。 参考文献 [1] 郑露,李杜军,罗继红.青光眼滤过手术抗瘢痕化药物和治疗方法 的研究进展[J].中西医结合研究,2014,11（05）:266-269.[2] 史晓芹,刘苏.青光眼滤过手术抗瘢痕治疗最新研究进展[J].国 际眼科杂志,2012,25（06）:1088-1090. [3] 刘艳,彭清华.青光眼滤过手术联合中西药物治疗的研究进展[J]. 国际眼科杂志,2012,28（11）:2102-2107. [4] 范文燕,杨巧玲.青光眼滤过手术抗瘢痕化治疗的研究进展[J]. 宁夏医学院学报,2008,19（02）:259-262.
4-氯苯肼盐酸盐 1 范围： 本标准适合对氯苯肼盐酸盐； 结构式： 分子式：C6H8Cl2N2 分子量：179.05 2 规格: 对氯苯肼盐酸盐产品应符合下表要求 项目指标 外观 鉴别HPLC与标样一致 含量≥95% 干燥失重≤2% 相关物质（HPLC） 盐酸苯肼≤0.2% 3-氯苯肼盐酸盐≤0.1% 2-氯苯肼盐酸盐≤0.1% 4-氯苯胺盐酸盐≤0.2% 其他杂质≤0.2% 总杂≤1% 3 4-氯苯肼盐酸盐分析方法：
3.1 鉴别： 用HPLC测定时，样品的保留时间和标准品保留时间一致。3.2 干燥失重： 精确称取1g产品在105℃的温度下烘干4小时，放入干燥皿中冷却一小时，称量。 3.3 含量 使用试剂： 无水甲醇； 0.1N氢氧化钠标准溶液； 测定步骤： 称取200mg样品，用50ml无水甲醇溶解，用0.1N氢氧化钠溶液标定至终点；并进行空白滴定。 样品的测定表示为4-氯苯肼盐酸盐（%w/w） 其计算公式为： （Vs-Vb)*1790.5 W 其中： Vs=用于样品标定的氢氧化钠标准溶液的体积 Vb=用于空白标定的氢氧化钠标准溶液体积 W=样品重量 1790.5=产品分子量（=179.05）*滴定剂的当量浓度（=0.1N）*100 3.4 4-氯苯肼盐酸盐相关物质的检测： 3.4.1 色谱柱：
Zorbax SB-C18,5μm（250mm*4.6mm ID) 3.4.2 柱温： 40℃ 3.4.3 流动相： 缓冲液：用500ml水溶解1.36g磷酸二氢钾，再用磷酸调节PH值到3.1； 缓冲液/甲醇=500/500 v/v 3.4.4 流速： 1.3ml/min 3.4.5进样量： 20μl 3.4.6检测波长： 210nm 3.4.7检测时间： 4-氯苯肼盐酸盐保留时间的10倍 3.4.8样品制备： 样品溶液：称取50mg样品至100ml容量瓶中，用流动相稀释溶解至刻度（浓度：0.5mg/ml); (a)：移取2ml样品溶液至100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，再取1ml上述溶液，用流动相稀释至10ml（浓度：2μg/ml); (b)：在100ml容量瓶中,加入50mg盐酸苯肼、10mg 3-氯苯肼盐酸盐和2-氯苯肼盐酸盐，用流动相稀释至刻度；再取0.5ml上述溶液，
江西鑫海高分子材料有限公司年产5720吨医药中间体、270吨精细化工等系列产品生产线建设项目（一期工程） 竣工环境保护验收会验收意见 2018年1月28日，江西鑫海高分子材料有限公司(以下简称“建设单位”)组织召开了“江西鑫海高分子材料有限公司年产5720吨医药中间体、270吨精细化工等系列产品生产线建设项目（一期工程）”竣工环境保护验收会，参加会议的有江西索立德环保服务有限公司(验收报告编制及监测单位）等单位的代表共16人，会议成立了验收组(名单附后)。验收组成员和与会代表现场检查了工程环保设施的建设、运行情况，听取了建设单位关于项目环保执行情况的报告和项目竣工环境保护验收监测报告的汇报，审阅并核实了有关资料，经认真讨论，形成验收意见如下： 一、项目基本情况 建设单位投资3500万元，在彭泽县矶山化工印染产业集群控制区现有厂区预留用地内，建设年产5720吨医药中间体、270吨精细化工等系列产品生产线，设计产能为：对叔丁基苄硫醇生产线70t/a、对乙基苯丙酮生产线60t/a、精氨酸硝酸盐生产线300t/a、双十八烷基羟胺生产线 100t/a、2-甲氧基酚噻嗪生产线60t/a、4,6-二氨基间苯二酚（DAR）盐酸盐100t/a、邻氯苯甲酸生产线2000t/a、2,3-吡啶二甲酸生产线300t/a、四氯邻苯二甲酸酐生产线3000t/a、对氯苯肼盐酸盐生产线1000t/a。由于市场等原因，目前先建设了一期工程，共4条生产线，现状产能为：邻氯苯甲酸生产线2000t/a、2,3-吡啶二甲酸生产线300t/a、四氯邻苯二甲酸酐生产线3000t/a、对氯苯肼盐酸盐生产线1000t/a。本次验收范围为一期工程，未建设的二期工程纳入下次验收内容中。 项目实际总投资3500万元，其中环保投资1357万元，主要建设内容包括生产厂房等主体工程；储罐区、化学品库、仓库等贮运工程；供水、排水、供电等公用工程；污水处理站、废气处理系统等环保工程。 二、项目环保执行情况
美罗培南合成反应 The Standardization Office was revised on the afternoon of December 13, 2020
药品美罗培南的合成工艺设计一、生产工艺确定 （一）工艺工程 该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。 化学反应方程式 本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。 1.氢化反应工段 （1）工艺规程
①投料将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS溶液 以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg）：催化 剂（kg）：MOPS溶液（L）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，使之溶 解 ②氢化反应向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi（约）左右， 温度保持在20℃-25℃内，反应6h。 ③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压，回收过量 的氢气。将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气进口阀，使压 滤罐内压力为~，压滤后，滤液全部到分子蒸馏器中，滤渣用少量 MOPS溶液洗涤后回收。 ④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵 蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。 ⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大 孔吸附树脂柱的上端进行吸附。 2.精制过程 ①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的 杂质。然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以 一定的流速进行洗脱。将洗脱液转入脱色罐中 【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡 24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。然后用水洗 至无醇味，再用5%HCl通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。 再用2%NaOH通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。