肝细胞癌主体治疗手段的现状及进展
作者：田蓝天姚珂刘连新姜洪池
【摘要】肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）是世界范围内第五大常见消化系统性肿瘤，占我国原发性肝癌的90％以上。随着技术进步和治疗经验的积累，HCC的治疗手段不断更新改良。本文就目前HCC综合治疗领域内应用最为广泛、临床应用检验效果相对较好的诸多方法、技术作简要综述，同时作相互间的简要比较，力求对我国原发性肝癌的临床治疗有所启迪。
【关键词】癌，肝细胞·治疗学
肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）是世界范围内第五大常见消化系恶性肿瘤，占我国原发性肝癌的90％以上，每年约110 000人死于HCC［１］。2000年全球因HCC死亡者高达548 600人，且有上升趋势［２］。HCC早期症状不典型，临床上难以发现。事实上，早期发现的HCC多数为体检或对不典型症状深究后的无意发现，患者主动就诊而发现者很少［３］。晚期HCC治疗手段匮乏，治疗效果欠佳。随着技术进步和治疗经验的积累，HCC的治疗手段不断更新改良。
HCC治疗手段的选择取决于肿瘤位置、病变范围、是否转移及肝功能等因素。手术是目前唯一有可能治愈HCC的方法，包括肝脏部分切除和原位肝移植（orthotopic liver transplant, OLT）等。系统或局部姑息手段常用于因肝功能较差难以耐受手术或因肿瘤多发不能手术的患者，或在等待肝移植过程中控制肿瘤生长。姑息手段有中医药、饮食疗法；局部治疗如肝动脉栓塞、经皮乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、射频消融（radio frequency ablation，RA）及冷冻术；放疗有内源性及外源性；系统治疗如拮抗激素疗法、生物治疗等。
1 手术治疗
1.1 肝脏部分切除术实践表明，肝部分切除术对可切除HCC的疗效是肯定的，其目的是完整切除肿瘤及周边部分正常组织并确保剩余肝脏可再生和维持生理需要。美国Jarnagin等［4］对1 083例肝部分切除患者10年随访结果分析提示，HCC肝切除患者5年生存率超过30%；多中心的资料提示术后5年生存率总体可达30%～50%，小HCC为40%～60%［５］。东方肝胆医院6 446例HCC的术后生存统计显示5年生存率为53.2%，小HCC则达79.8%［６］。严格适应证、改进技术的肝部分切除术已成为HCC治疗安全、有效的方法。国内HCC患者80%以上合并肝硬化或慢性肝炎，近年术式选择逐渐由规则性肝切除向不规则或局部根治性切除过渡，并发症和病死率明显下降。制约手术切除的主要因素是肿瘤大小、位置、数量、是否侵及血管等。
肝脏部分切除术的适应证包括：Child-Pugh分级A级，肿瘤存在假包膜，直径＜5 cm，无门脉高压，肿瘤局限于肝脏一叶，肝硬化程度较低或不存在等；肿瘤可完整切除者即便直径＞5 cm或左右两叶均存在，原则上也应及时手术。术式主要包括游离和非游离肝脏的肝切除术。Lai等［７］采用前入路肝切除术，在肝脏不能游离时切开肝实质直达下腔静脉前方，最后分离周围韧带完成右半肝切除术，但肝断面深部的出血在前入路切开时因不易暴露而难以止血。Belghiti等［８］于肝后、下腔静脉前间隙内置一带作为提拉肝脏的辅助，结合前入路法，不必游离肝脏即可完成右半肝的切除，称为绕肝提拉法。该方法可缩短切肝路径，大大提高前入路肝切除的安全性，同时拓宽了前入路肝切除的适应证［９］，颇具应用前景与推广价值。
目前，仅有不到1/3的HCC确诊患者有手术机会，不能手术主要原因是严重肝硬化、肿瘤散在分布、肝外转移等。但近年总体HCC切除率显著提高，手术死亡率显著下降。中山医院肝癌研究所资料提示，1958～1967年手术切除率为20.3%（24/118）、1968～1977年为27.5% （98/356）、1978～1987年为9.9%（285/715）、1988～1997年为71.5%（1457/2038）；手术死亡率为1958～1967年为16.7%（4/24）、1968～1977年为16.3%（16/98）、1978～1987年为3.2%（9/285）、1988～1997年为1.2%（17/1457），明显下降［１０］。HCC手术切除适应证也较以前有所扩大，周国庆等［１１］针对HCC破裂出血者先行填塞、缝扎止血，待患者病情稳定、情况允许时二期手术切除，预后良好。
1.2 OLT 理论上，OLT是HCC治疗的最佳选择，除能完整恢复肝功能外，还能确保去除全部瘤细胞及硬化肝脏中的癌前环境。早期HCC患者应用OLT的疗效并不佳，OLT与肝脏部分切除术治疗HCC的1、3和5年生存率之比分别为40%:82%、36%:71%和26%:45%［１２］；另有报道，OLT 5年生存率为20%～30%，疗效较佳的见于纤维板层型HCC、微小HCC、全肝切除后发现小癌灶者（机会性肿瘤，incidentaloma）［１３］。美国现行OLT适应证的选择多依据加利福尼亚标准及匹兹堡标准进行：单个肿瘤直径＜5 cm，数量≤3个且直径＜3 cm，无血管侵袭，无肝外转移等［１4］；1996年颁布的OLT米兰标准因各项参考指标易于借助影像学技术获得并标准化而最为常用，主要内容与美国标准基本一致但临床应用上略显严格。国内OLT适应证包括各类型的终末期肝硬化，各种原因所致的中晚期肝衰竭，无肝外转移的原发性肝脏恶性肿瘤，难切除的肝脏良性肿瘤，部分先天性肝胆疾病及代谢障碍疾病等［１５］。上海2006年提出了“复旦标准”，即HCC患者为单个肿瘤且肿瘤直径≤9 cm，肿瘤虽多发但数目≤3个且最大肿瘤直径≤5 cm、全部肿瘤直径总和≤9 cm，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移［１６］。但该标准有待多中心、大样本的临床验证。
目前OLT的主要困境是肝源不足，等待供肝的时间太长［１4］。有报道提议在此期间采用局部坏死疗法以遏制肿瘤进展，但这类措施是否有益尚需进一步研究［１4,１７］。迄今针对部分肝切除与OLT疗效进行对比分析的大样本、随机、对照性临床试验仍较少，但一项涉及120名肝硬化患者（OLT 与肝部分切除各60例）的回顾性研究对比分析发现两组患者生存率差别无统计学意义［１８］。另外，HCC患者OLT前是否存在肝硬化对预后的影响差别无
统计学意义［4］。活体供肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）拓展了供肝源，但除手术给供、受两者带来的风险外，其疗效尚待进一步评估［１９］。最近，Takada等［20］回顾性分析了335例接受成人活体供肝移植（adult alive living donor liver transplantation，AALDLT）的患者预后情况后对该问题给予了回应：移植类型和经验程度确实影响到LDLT供体的术后预后，但对受体术后生存预后无影响。Takada还提示供体移植前状态愈好、愈年轻意味着更好的术后生存期；比较尸源供肝与LDLT后发现，早期HCC 患者若等待尸源肝脏超过7个月，LDLT具有优越性。HCC患者行LDLT要特别关注手术指征和移植时机。多数学者主张LDLT指征与尸肝移植相同，但移植时机因肝源的拓宽而缩减了受体的等待时间，易致部分适于全肝移植者转而行LDLT。目前缺乏确切的LDLT风险与疗效评估，预计未来长时间内HCC的治疗仍将以手术切除为主，OLT则为有手术禁忌、肝切除后出现肝衰竭时的补充手段。
2 微创治疗
微创伴随科技的进步而产生，是外科发展的方向。临床腹腔镜、肝动脉栓塞化疗术（transcatheter hepatic arterial chemoembolization ，TACE）、RA、PEI、微波治疗（microwave coagulation therapy，MCT）、冷冻术、激光热消融（laser thermal ablation，LTA）等微创疗法方兴未艾，应用范围逐渐扩大，疗效不断提高，是手术疗法的良好补充。
2.1 TACE HCC的80%血供来自肝动脉，结扎HCC的供血动脉可使HCC 缺氧坏死，而正常肝脏不受影响。在肝动脉结扎（hepatic artery ligation，HAL）基础上发展起来的TACE是无法切除的HCC首选疗法。临床上联合化疗药物经肝动脉导入肿瘤，使瘤细胞短时间内暴露在冲击性高浓度的化疗药物下死亡，该给药方式的临床试验效果良好［21］。TACE联合砷剂的肝动脉灌注可使晚期患者1年生存率达61.13% ［22-23］；陈士新等［24］报道TACE治疗中晚期肝癌，患者生存期显著延长；但卢伟等［25］认为TACE中栓塞作用占主导地位，化疗药物起次要作用，选用较小剂量即可取得较佳疗效，继续增加用量并不能提高疗效。韦长元等［26］借助介入技术行32P玻璃微球内放射栓塞治疗治疗晚期HCC 21例，效果良好。Shitara等［27］采用可降解淀粉微球对终末期HCC行导管动脉栓塞（DSM-TACE）治疗，效果良好，可用于不能行传统碘化油等药物的TACE或伴门脉主干癌栓的晚期HCC的治疗。TACE是肿瘤局限在患者肝内且不能切除的首选标准方案，主要适应证：HCC不能根治性切除且肝功尚好，无门脉主干完全栓塞；肿瘤体积不大于全肝70%；巨大HCC术前应用使肿瘤缩小以期二期切除者；姑息性控制肿瘤所致疼痛、出血及动静脉瘘；HCC 切除后的预防性治疗等［28］。
2.2 经皮乙醇注射超声引导下的PEI在HCC介入治疗中创伤最小，注入瘤体内的95%乙醇可使肿瘤脱水、蛋白固化及小血管栓塞［１］。研究显示，PEI治疗3年生存率47 %～77 %，但2年复发率>50%［１］。Daniele等［29］回顾性分析比较了PEI和手术切除治疗HCC 1、3年生存率分别为91%、82%和65%、63%，小HCC行PEI与手术切除的生存率相近。经皮局部消融治疗（percutaneous local ablative therapy, PLAT）是PEI的发展，Lau等
［30］以局部是否复发、无瘤生存期、整体生存时间为参数回顾了PLAT、PEI 及手术治疗HCC的效果，发现直径＜5 cm HCC的治疗效果PLAT好于PEI，患者无瘤长期生存预后与手术相近。一项涉及PLAT与局部肝切除治疗小HCC的前瞻性对比研究中，前后两者1、2、3、4年的整体生存率分别为95.8%、 82.1%、71.4%、67.9%和93.3%、82.3%、73.4%、64.0%，相应无瘤生存率为85.9%、69.3%、64.1%、46.4%和86.6%、76.8%、69%、51.6%，差异均无统计学意义，但PLAT在防止HCC发生侵袭转移方面较手术有优势［31］。PEI主要适于肿瘤直径＜5 cm、尤其＜3.0 cm、数目≤3个、肝功能处于Child A、B级及术后复发的HCC；缺点是作用范围受乙醇弥散能力局限且分布不均，易被瘤组织内的纤维间隔阻挡，需反复多次治疗、术后肿瘤残留、复发率高等。
2.3 RA RA借助射频治疗仪发出的交流电磁波,使肿瘤细胞发生热凝固性坏死和变性。肿瘤区域的血流量是射频作用下温度升高的关键，肿瘤大小、位置也影响疗效，较大肿瘤应用RA相对困难且复发风险较高。肿瘤直径＜6 cm、单发、肝功能低下者（Child-Pugh B、C级）或肿瘤直径<
3.0 cm，数目<3个，肿瘤位于肝脏周边、难以切除的小HCC等均为B超或CT引导下行RA治疗的适应证。李荣等［３２］对不能手术的HCC患者行B超引导下的RA治疗，证实RA可有效杀伤瘤细胞。陈敏山等［３３］应用RA治疗小HCC的1、3年生存率可达92.8%、6
4.5%，效果与手术切除相近。研究发现HCC患者经TACE 后，行CT导向下的RA联合PEI疗效优于单纯RA，TACE联合RA的疗效优于单纯TACE［３4-３５］。Rossi等［３６］报道62例HCC行TACE后再行RA，肿瘤坏死率为90%，1年生存率达87%，提示TACE后适时给予RA是一种良好的序贯组合。步向阳等［37］应用RA治疗复发性小HCC，病灶首次消融后完全坏死率为84.21%（16/19）。RA治疗后局部复发率高与消融范围不够、肿瘤残留有关［38］。
3 其他治疗方法
应用冷冻术、放射治疗、局部化疗、基因治疗、微波疗法及生物治疗等方法治疗HCC均取得进展。三维适形放射疗法的应用使HCC的放疗效果大为改善；质子及重离子放疗效果良好；重建失活的抑癌基因功能、自杀基因、基因修饰等基因疗法及抗血管生成疗法成为HCC治疗的新热点，部分新开发的药物已进入临床试验；应用肿瘤产物负载树突状细胞制成肿瘤疫苗进行抗HCC 治疗的策略，效果令人鼓舞［３９］；HCC的靶向及抗病毒药物，临床效果均比较突出。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展 发表时间：2017-08-24T14:17:18.163Z 来源：《西部医学》2017年5月作者：程鹏李毅莫晓媚 [导读] 本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 青岛市妇女儿童医院山东青岛 266034 摘要：慢性乙型病毒性肝炎患者有可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》更新调整了治疗策略，并首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 关键词：慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；治疗策略 慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）是我国常见的感染性疾病之一，为慢性进展性疾病，部分患者可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒（Hepatitis B virus ,HBV）感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。目前应用于乙肝抗病毒的药物，根据作用机制分为干扰素（interferon IFN）和核苷（酸）类似物〔Nucleos(t)ide analogues, NAS〕两大类。由于目前的抗HBV药物只能抑制但无法根除HBV,治疗效果并不十分理想。随着抗乙肝病毒治疗的不断探索，国内外取得了丰硕的成果，我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（以下简称新版指南）更新调整了治疗策略，并首次提出在治疗过程中对于部分适合患者应尽量追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失并伴有ALT复常和肝组织改善。目前强化治疗策略，密切监测机体用药前后相关指标的变化，及时准确预测疗效，加强耐药的防治，使更多患者的治疗达到或更接近临床治愈的目标，仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 1.干扰素α（IFNα） 干扰素具有直接清除HBV,增强机体免疫的双重机制，分普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α（PEG- IFNα）两种制剂。PEG- IFNα是普通干扰素α聚乙二醇化后形成的大分子物质，半衰期明显延长，每周只需使用一次，就可在整个用药期间维持有效血药浓度，抗病毒作用更强，HBVDNA和 HBeAg阴转率及ALT复常率，肝脏炎症与纤维化改善方面明显优于普通干扰素[2，3]。预测干扰素疗效，有助于提高治疗效果，减低治疗成本。对于基线高病毒载量的HBeAg阳性患者，应用PEG- IFNα12周，若HBeAg下降＞0.67㏒10 S/CO而HBV DNA仍 ≥105拷贝/ml, 加用阿德福韦酯，增强抗病毒效果，有助于提高48周联合应答率，HBeAg下降＜0.67㏒10 S/CO，建议更改治疗方案，24周HBeAg下降＞1.06㏒10S/CO，HBV DNA﹤103拷贝/ml，是实现治疗48周联合应答的重要预测因素，否则也应更改治疗方案[4]。HBV DNA降至不可测水平，HBsAg定量是预测干扰素疗效的理想指标[5,6]，新版指南也明确了对于HBeAg阳性患者，治疗24周HBsAg＜1500IU/ml，可继续单药治疗至48周，若HBsAg＞20000IU/ml，建议改用NAS治疗；对于HBeAg阴性患者，治疗12周，若HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降＜2㏒10IU/m，也应改用NAS治疗。基线HBV DNA＜106拷贝/ml,HBsAg＜5000 IU/m, HBeAg＜500 S/CO ,5×ULN≤ALT≤10×ULN,肝组织炎症坏死G2以上的HBV基因A或B型的HBeAg阳性患者，干扰素的预期治疗效果较佳[1,7]。 2.核苷（酸）类似物（NAS） NAS在CHB抗病毒治疗中发挥着重要作用，是大多数患者的首选治疗方案，核苷类似物包括L-核苷类：拉米夫定（lamivudine LAM）,替比夫定（telbivudine LDT）和环戊烷：恩替卡韦（entecavir ETV）；核苷酸类似物包括阿德福韦酯（adefovir ADV）,替诺福韦（tenofovir TDF）。TDF,ETV因高效低耐药被我国及世界各大肝病学会组织推荐为初始治疗时的首选药物。对于已经开始服用LAM 或LTD 的患者，如果治疗 24周后病毒定量﹥300 拷贝/ml，改用TDF 或加用 ADV 治疗; 对于已经开始服用 ADV 的患者，如果治疗 24 周后病毒定量较基线下降﹤2㏒10 IU/ml,改用ETV或TDF[1]。一项TDF对照ADV治疗初治CHB患者497例的Ⅲ期临床研究，48周双盲研究完成后进入开放研究，其中252例继续原TDF治疗（TDF-TDF组），245例由ADV换用TDF治疗（ADV-TDF组）。治疗至96周，HBVDNA＜400拷贝/ml 比例, HBeAg阳性患者分别为92.2%与92.9%， HBeAg阴性患者分别为93.5%与93.5%，二组比较无显著差异； TDF-TDF组HBeAg消失率优于ADV-TDF组（35.9%Vs21.1% p=0.0188）, HBeAg转换率也优于ADV-TDF组（31.1%Vs18.2% p=0.0313）,未检测到TDF耐药，显示中国CHB患者初治选择TDF或ADV换用TDF均可获得HBVDNA抑制，且安全耐受性良好[8]。经TDF单药治疗8年， HBeAg阳性患者HBsAg 消失率达13%，也未检测到相关耐药[9]。ETV应用于1009例初治CHB患者，平均随访36.4月的数据表明，治疗1,3和5年累积HBVDNA＜60 IU/ml的比例分别为79%，95.6%和99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%，95%，99.5%，治疗5年累积基因耐药率2.1%[10]。对于ETV治疗9-36月，只获得部分应答的患者,前8周联用PEG- IFNα后,再换用PEG- IFNα治疗至48周，HBsAg转阴率8.5%， HBeAg转换率、HBsAg 消失率均高于继续ETV治疗组 [11]。联用PEG- IFNα需要考虑随之增加的经济负担，换用PEG- IFNα也应注意HBVDNA随之反弹的问题，因此需要从药物经济学角度谨慎考虑。 3.NAS耐药情况及分析 由于长期应用NAS抗病毒治疗，HBVDNA P区基因变异，产生耐药病毒株，导致NAS耐药。耐药不仅影响疗效，导致肝脏疾病急剧变化，甚至可出现肝功能失代偿，急性肝衰竭甚至死亡。LAM临床应用历史最长，耐药情况也最严重，治疗5年的耐药率高达70%[12]。一项来自我国16地区2223例患者NAS耐药基因突变检测结果显示，总耐药率44.08%，LAM (28.61%)＞ADV(17.68%)＞ETV(3.24%)，敏感性降低或可能降低为9.99%，以LAM耐药导致ETV敏感性降低最常见[13]。NAS药物间具有相同的耐药突变位点，易产生交叉耐药或多药耐药，rtL180M，rtA181T/V，rtM204V/I，是LAM相关变异位点，多点变异组合模式rtM204V/I +rtL180M最常见[13,14]，ADV主要变异位点 rtA181T/V，rtN236T，若rtA181T单点变异和/或出现rtA181V+rtN236T多点变异，则LAM与ADV同时耐药；ETV耐药是在rtM204V/I +rtL180M变异基础上，联合rtI169，rtT184，rtS202，rtM250一个或多个位点变异，只有三个突变同时发生时才可导致ETV耐药，因此ETV 对初治患者耐药率极低，对于LAM耐药患者耐药率显著高于初治患者而不宜采用。与TDF相关的变异位点位于B区的rtA194T，目前尚未在CHB患者中发现此位点变异。在NAS抗病毒治疗中，应定期检测相关指标，发现病毒学应答不佳或出现病毒学突破，排除患者依从性问题后，及时进行HBV耐药基因型检测，参考耐药检测结果调整治疗方案，避免因耐药对患者造成的危害。 4.NAS耐药后挽救治疗 耐药挽救主要是选择无交叉耐药位点的NAS序贯或序贯联合治疗。由于单纯LAM或LDT耐药选用ETV或联合ADV治疗，效果并不令人满意，同时又增加了多药耐药的风险，ETV,ADV的耐药已成为目前临床治疗的难点。TDF因强效低耐药且与其他NAS无交叉耐药，在NAS
2020胰腺癌临床研究回顾与展望（完整版） 摘要 胰腺癌发病率呈上升趋势，临床诊治极具挑战性。近20年来，我国胰腺外科发展迅速，与国际接轨，与世界同步，学术水平和地位不断提升。胰腺癌治疗模式已从传统“surgery first”过渡至多学科综合治疗协作组（MDT）；腹腔镜及机器人胰腺手术日益普及，但仍须开展随机对照试验（RCT）研究进行肿瘤学评价；手术切除范围、切缘标准日趋规范；新辅助治疗有助于改善交界可切除胰腺癌的预后。从经验性治疗到个体化施治、从极限性手术到极致性手术、从解剖学切除到生物学治愈，是胰腺癌外科治疗未来的发展方向。 胰腺癌发病率在全球范围内呈上升趋势，在西方发达国家其肿瘤致死率目前列第四位，预测10年后其肿瘤致死率在美国将升至第二位，在欧盟国家升至第三位，主要原因是目前位居前列的肺癌、结直肠癌的治疗效果均有了显著提高，而胰腺癌仍进展缓慢［1］。近20年来，外科治疗胰腺癌从技术层面进步巨大，手术切除率及手术安全性有了极大提高，围手术期病死率及严重并发症的发生率显著下降，腹腔镜技术发展迅速，几乎所有的开腹手术术式均可通过腹腔镜及机器人手术系统完成，微创理念与技术日益普及。然而，上述技术的进步并未带来病人预后的显著改善。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）回顾30年间手术切除的1147例胰腺导管腺癌病人的
预后资料，以每10年为1个时间段统计，发现30年来胰腺癌病人的预后无显著改善［2］；美国威斯康星（Wisconsin）大学医院回顾过去20年间216例胰头癌行胰十二指肠切除术（PD）病人的临床资料，仍以每10年为1个时间段进行预后比较，两组差异亦无统计学意义［3］。国内虽然缺乏来自大中心、大样本量的预后资料，但实际情况应与国外近似。胰腺癌的诊治仍极具挑战性，改善胰腺癌病人的远期预后任重道远。本文评述近20年来胰腺癌外科治疗和临床研究的若干热点问题，展望未来发展方向。 1 我国胰腺癌临床与基础研究发展迅速 近20年来，我国胰腺外科发展迅速，成就斐然。中华医学会外科学分会胰腺外科学组作为国内最具代表性及权威性的学术团体，在赵玉沛院士带领下，注重学科建设与文化传承，保持与国际接轨，外科技术方面与世界同步，胰腺癌联合扩大淋巴结清扫、联合血管切除重建等术式普遍开展，在部分领域如腹腔镜及机器人胰腺外科领域具国际领先地位。同时，结合国内外最新临床研究结果，针对胰腺癌、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺囊性肿瘤、胰腺内分泌肿瘤、胰腺术后并发症等分别制定或更新了诊治指南，对于规范我国胰腺常见疾患的临床诊治，起到了极大的促进作用。20年来，我国学者在国际学术期刊发表胰腺疾病相关的基础与临床研究文章的数量逐年攀升，在国际知名学术会议上，国内学者的参与度及学术主持、报告的频次显著提高，学术影响力日益扩大。通过检索Pubmed、世界卫生组织（WHO）国际临床试验注册平台及北美临床试验注册中心，统计在国际英文期刊发表的源自我国胰腺相关
胰腺癌发病率越来越高，由于早期症状不明显，不少患者发现胰腺癌时病情已经到了中晚期。治疗相对比较困难，但是患者也不要丧失信心，如今随着医疗水平的不断发展，治疗胰腺癌的方法也是比较多的，如靶向治疗是近些年新兴方法，那么靶向治疗胰腺癌效果好吗？ 在临床上，很多胰腺癌在发现病情的时候都是中晚期，此时癌细胞多已经出现了转移和扩散，扩散到身体的其他部位，此时手术只能是姑息性的手术切除，易复发，而放化疗虽然能起到一定的作用，抑制癌细胞，缩小肿瘤，控制病情，但是大家都知道，放化疗具有一定的毒副作用，效果打打折扣，因此不少患者会选择一些其他的治疗方法，如靶向治疗。 靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特意地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。 专家介绍，靶向治疗的原理非常振奋人心，可能很多人会认为疗效也会非常好吧，但是现实与之相反，在目前所开发的靶向药物中，有些效果还可以，有些是没有效果的，多数药物效果有限。且靶向药物会产生一系列的副作用，恶心、呕吐、腹泻、乏力、食欲不振、白细胞减少和血小板下降，耐药性等情况出现，建议还是根据情况使用。 对于胰腺癌的治疗，除了西医，中医药其实也发挥着重要的作用，特别是对于年龄偏大，体质较差，病情严重的患者更适合采用中医药治疗。中医治疗癌症具有很强的整体观念，采用天然中草药，从患者整体入手，对待每一位患者辩证施治，通过对机体内环境的调节，可以有效实现减轻痛苦，延长生命的效果。 近些年，随着中医药的不断发展，中医药在治疗癌症上也取得了不错的成效，帮助了不少患者减少了痛苦，延长了生命。如临床上，以安全，无毒副作用，费用低，无痛苦，疗效显著受到患者和家属的好评的中医三联平衡疗法。 该疗法治疗注重从患者整体入手，采用天然中草药，通过对不同病人，病因病机的辩证治疗，起到“培元固本”“化痰散结”“排毒减毒”的功效，从而减轻病人痛苦，延长病人生命的效果。 通过一则真实的案例一起来了解一下 患者资料：刘祥洲男51岁信阳固始县人胰腺癌结肠转移 2012年6月在安徽医科大学一附院确诊胰腺癌结肠转移，随后在当地县医院进行治疗，由于其恶性肿瘤黏连性较广，无法进行根治性手术因此建议其做化疗，但是患者对化疗恐惧，曾出现多次昏迷。因此患者家属多方打听后，决定使用中医中药进行保守治疗。 2012年7月27日患者女儿代诊，来到郑州希福中医肿瘤医院进行求治，袁希福院长根据患者病例单以及患者检查报告以及女儿阐述，采用三联平衡疗法为其开取中药进行治疗。 患者服药4天病情好转，能少量进食症状减缓。 8月6日患者女儿来郑州希福中医肿瘤医院复诊为父亲拿药回家治疗，袁希福嘱其服中药以巩固治疗。 患病后，刘祥洲一直坚持服用中药进行治疗。如今5年多过去了，刘祥洲的身体依然非常好，而且病情稳定! 以上就是胰腺癌靶向治疗的介绍，希望通过上述介绍对大家有帮助，对于胰腺癌患者来说，靶向治疗也要根据情况看自己是否适合，且靶向治疗副作用较大，建议患者不要盲目使用。
肝细胞癌主体治疗手段的现状及进展 作者：田蓝天姚珂刘连新姜洪池 【摘要】肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）是世界范围内第五大常见消化系统性肿瘤，占我国原发性肝癌的90％以上。随着技术进步和治疗经验的积累，HCC的治疗手段不断更新改良。本文就目前HCC综合治疗领域内应用最为广泛、临床应用检验效果相对较好的诸多方法、技术作简要综述，同时作相互间的简要比较，力求对我国原发性肝癌的临床治疗有所启迪。 【关键词】癌，肝细胞·治疗学 肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）是世界范围内第五大常见消化系恶性肿瘤，占我国原发性肝癌的90％以上，每年约110 000人死于HCC［１］。2000年全球因HCC死亡者高达548 600人，且有上升趋势［２］。HCC早期症状不典型，临床上难以发现。事实上，早期发现的HCC多数为体检或对不典型症状深究后的无意发现，患者主动就诊而发现者很少［３］。晚期HCC治疗手段匮乏，治疗效果欠佳。随着技术进步和治疗经验的积累，HCC的治疗手段不断更新改良。 HCC治疗手段的选择取决于肿瘤位置、病变范围、是否转移及肝功能等因素。手术是目前唯一有可能治愈HCC的方法，包括肝脏部分切除和原位肝移植（orthotopic liver transplant, OLT）等。系统或局部姑息手段常用于因肝功能较差难以耐受手术或因肿瘤多发不能手术的患者，或在等待肝移植过程中控制肿瘤生长。姑息手段有中医药、饮食疗法；局部治疗如肝动脉栓塞、经皮乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、射频消融（radio frequency ablation，RA）及冷冻术；放疗有内源性及外源性；系统治疗如拮抗激素疗法、生物治疗等。 1 手术治疗 1.1 肝脏部分切除术实践表明，肝部分切除术对可切除HCC的疗效是肯定的，其目的是完整切除肿瘤及周边部分正常组织并确保剩余肝脏可再生和维持生理需要。美国Jarnagin等［4］对1 083例肝部分切除患者10年随访结果分析提示，HCC肝切除患者5年生存率超过30%；多中心的资料提示术后5年生存率总体可达30%～50%，小HCC为40%～60%［５］。东方肝胆医院6 446例HCC的术后生存统计显示5年生存率为53.2%，小HCC则达79.8%［６］。严格适应证、改进技术的肝部分切除术已成为HCC治疗安全、有效的方法。国内HCC患者80%以上合并肝硬化或慢性肝炎，近年术式选择逐渐由规则性肝切除向不规则或局部根治性切除过渡，并发症和病死率明显下降。制约手术切除的主要因素是肿瘤大小、位置、数量、是否侵及血管等。
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(5), 638-644 Published Online May 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/3519022431.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/3519022431.html,/10.12677/acm.2019.95096 Research Progress on the Treatment of Pancreatic Cancer Junpu Wang1, Hui Zhang1,2, Jun Yan1,2, Wence Zhou1,2* 1The First Clinical of Lanzhou University, Lanzhou Gansu 2The Second Department of General Surgery, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou Gansu Received: Apr. 25th, 2019; accepted: May 13th, 2019; published: May 20th, 2019 Abstract Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors of the digestive tract, and its global mor-bidity and mortality are increasing year by year. At present, the clinical treatment of pancreatic cancer mainly includes surgical resection, radiotherapy, chemotherapy, and combination of radi-otherapy and chemotherapy. Due to the concealed disease of pancreatic cancer, the disease progresses rapidly, and the degree of malignancy is high. Once the patient is found to be in the middle and late stage of cancer, the operation is lost. Opportunities lead to a 5-year survival rate of less than 6%. In order to prolong the survival time of patients, actively exploring effective treatment methods is an urgent problem to be solved in pancreatic cancer. In recent years, with the rapid development of medical services, the treatment of pancreatic cancer has ranged from conventional surgery, radiotherapy and chemotherapy to alkaloid drug therapy, gene therapy, and immunotherapy. This article provides an overview of current treatments for pancreatic can-cer. Keywords Pancreatic Cancer, Treatment, Review 胰腺癌治疗的研究进展 王君璞1，张辉1,2，严俊1,2，周文策1,2 * 1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 2兰州大学第一医院，普外二科，甘肃兰州 收稿日期：2019年4月25日；录用日期：2019年5月13日；发布日期：2019年5月20日 *通讯作者。
厄洛替尼对胰腺癌细胞的靶向治疗作用 【摘要】目的探讨厄洛替尼在治疗胰腺癌中的可能作用。方法采用ＭＴＴ法来检测分析厄洛替尼的５０％生长抑制剂量（ＧＩ５０）及其对胰腺癌细胞株的生长因子活动的影响。应用免疫印迹分析来观察ＥｒｂＢ受体家族中的４个成员在胰腺癌细胞株中的表达水平。应用软琼脂实验来检测细胞集落的形成。结果厄洛替尼抑制胰腺癌细胞株的细胞增殖的ＧＩ５０浓度范围从０．１μＭ到大于２．５μＭ。厄洛替尼能完全抑制表皮生长因子（ＥＧＦ ）诱导的细胞增殖。结论厄洛替尼是通过表皮生长因子受体依赖途径来抑制胰腺癌细胞生长，这表明，厄洛替尼为治疗胰腺癌提供了一个可能的新方法。 许多生长因子受体及其配体在胰腺癌中是高表达的，它们影响肿瘤的生长分化、侵袭、转移和血管生成。体外和体内的实验研究表明，ＥＧＦＲ的活化参与调控在细胞转化和肿瘤病理中起着重要作用的几个细胞功能，包括增殖与分化，转移，诱导血管生成及抗化疗与放疗［１］。基于这些资料，显示了表皮生长因子受体可能是治疗人类癌症的一个新靶点。厄洛替尼是一种Ⅰ型人表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，其在细胞内通过与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻止下游的细胞信号转导。体外实验研究已经表明，其对肺癌、大肠癌细胞的生长起着抑制作用。ＥＧＦＲ属于ＥｒｂＢ酪氨酸激酶受体家族成员。这个受体家族包括四个成员，胰腺癌细胞常常过表达ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ－２，ＥｒｂＢ－３，ＥｒｂＢ－４。人胰腺癌细胞的体外实验显示ＥＧＦ，ＴＧＦ－α，ＨＢ－ＥＧＦ和双调蛋白显著增强了这些细胞的增殖［２－３］。因此，胰腺癌细胞中ＥｒｂＢ受体家族的过表达提示自分泌和／或旁分泌机制在胰腺癌细胞生长的致病机理中起到了重要的作用。ＥＧＦＲ及其配体ＥＧＦ／ＴＧＦ－α的同存与肿瘤的侵袭加强、肿瘤切除后更短的生存时间［２］以及与肿瘤的预后相关［３］。 厄洛替尼是一个选择性的小分子ＥＧＦＲ－ＴＫＩ，能阻断涉及肿瘤细胞增殖生长的信号通路。实验已经证明厄洛替尼不仅仅减少细胞增殖而且诱导细胞周期进入停滞期，加速细胞凋亡，有抗血管生成作用［４］。我们从实验中已经得出了浓度依赖的厄洛替尼在抑制胰腺癌细胞生长过程中有不同的半数致死量。半数致死量的值与ＥＧＦＲ的表达具有部分一致性，这预示着厄洛替尼通过靶向ＥＧＦＲ发挥其抑制作用。但是，表达较低水平ＥＧＦＲ的Ｍｉａ－ＰａＣａ－２ｃｅｌｌｓ半数致死量的值达到了１．７５μＭ，它有可能作用于除了ＥＧＦＲ外的其他靶点。厄洛替尼与化疗联合具有协同效应，在非小细胞肺癌的病人中观察到相对较高的临床反应频率，这可能是由于厄洛替尼阻断了ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ－２ＥｒｂＢ－３信号通路。因此，我们推论厄洛替尼在胰腺癌中主要通过ＥＧＦＲ通路发挥效应，但也不能排除其他靶点和信号通路的可能性。我们的实验表明低浓度的厄洛替尼弱化了胰腺癌细胞的克隆形成效能。因为非锚定依赖性生长和细胞侵袭是肿瘤细胞升高生物毒性的标志，厄洛替尼能阻断这两个行为提示其可能是一个抑制肿瘤扩散和转化的很好的药物。 综上所述，虽然与病人血浆中厄洛替尼的水平比起来，在胰腺癌细胞中的半数致死量值相对较高，但低浓度的厄洛替尼能显著抑制胰腺癌细胞系细胞的侵袭和克隆形成。考虑到胰腺癌糟糕的预后和高发的ＥＧＦ家族受体和配体过表达，厄洛替尼凭借其显著的动力学机制为胰腺癌的治疗提供了一个有前景的新试剂。祥加用户名交流！
晚期胰腺癌的分子靶向治疗 胰腺癌的药物治疗目前仍以吉西他滨为主，但是晚期胰腺癌患者的总体预后极差，故其有效治疗亟待新型药物的研发。90%以上的胰腺癌RAS基因（以KRAS为主）存在突变和过度活化，RAS的过度表达与突变将导致持续的细胞增殖，为肿瘤发生的关键步骤；表皮生长因子受体（EGFR）及其配体的过度表达对肿瘤包括胰腺癌的细胞生存、增殖、血管生成、细胞迁移、细胞的入侵及转移等起到重要作用；此外，胰腺癌的进展、局部浸润及转移均有赖于新生血管的生成。因此，针对RAS、EGFR与血管内皮生长因子受体（VEGFR）或其配体的分子靶向治疗药物目前已成为晚期胰腺癌药物治疗的临床研究重点。 第八届全国胰腺癌大会(全国胰腺癌早期诊断和综合治疗新进展学术会议)上，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员，复旦大学附属肿瘤医院倪泉兴教授在主题演讲中，针对胰腺癌的靶向治疗也做了精彩的分析。除对ABX（白蛋白结合型紫杉醇）联合吉西他滨对比吉西他滨治疗专业性胰腺癌的随机III期临床研究进行了播报外，对曲拓珠单抗联合吉西他滨治疗晚期局限性或转移性首次接受化疗胰腺癌患者的随机、双盲、多中心IIB/IIIA期临床研究结果也进行了详细的解说，同时，倪教授指出，对于在研小分子RAS抑制剂安卓健（Antroquinonol）联合吉西他滨治疗Ras突变的进展期胰腺癌的EAP 临床研究也即将启动。研发人员预示，安卓健联合吉西他滨与吉西他
滨单药治疗相比，将有可能提高晚期胰腺癌患者中位生存期3-6个月以上。 加拿大国立癌症研究所完成的1项Ⅲ期随机双盲临床研究（NCIC PA.3）结果显示，接受酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼与吉西他滨联合方案治疗的晚期胰腺癌患者的1年总生存率与中位生存期均优于仅接受吉西他滨单药治疗者，分别为24 % vs 17 %与6.4个月vs 5.9个月，且差异有显著性。目前美国FDA已经批准了厄洛替尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的适应证。然而，厄洛替尼作为二线药物用于经吉西他滨治疗失败的胰腺癌，尚未获临床研究结果的支持。目前已完成的其他多项临床研究结果，尚未能证实其他酪氨酸激酶抑制剂或针对EGFR及其配体的单克隆抗体对晚期胰腺癌的疗效。 虽然Ⅱ期临床研究结果提示了抗新生血管药物贝伐单抗对晚期胰腺癌的治疗作用，但其疗效未获Ⅲ期随机临床研究结果的支持。旨在研究吉西他滨与厄洛替尼基础上加用贝伐单抗对晚期胰腺癌疗效的AVITA研究，也未能证实该组合可进一步延长患者的中位生存期。其他分子靶向治疗药物如索拉非尼、axitinib与舒尼替尼等药物在晚期胰腺癌的应用目前亦仍有待临床研究结果的证实。
原发性肝细胞癌的诊断及介入治疗 1．原发性肝细胞癌的CT诊断： 由于肝脏是双重供血器官,肝动脉占20%~ 30%,门静脉占70%~80%"而肝细胞癌多主要由肝 动脉供血并且大多为多血供型,因此在增强早期即动脉期,肝细胞癌的CT值迅速上升超过肝实质,而出现高密度增强的表现,随后很快开始下降，在门静脉期肝实质的增强达到峰值,此时肝细胞癌与肝实质的密度差最大,呈低密度。故肝细胞癌多在动脉期表现为显著增强呈高密度或等密度,而门静脉期和延迟期则呈低密度。 2．鉴别诊断 血管瘤:3cm以上的血管瘤CT表现一般很 典型:平扫呈低密度,增强病灶的密度逐步减 退,等密度充填的时间大于3分钟,早期病灶边缘 呈高密度强化,增强区域进行性向病灶中央扩散, 延迟扫描病灶呈等密度充填。个别疑难病例可补 充作核素血池扫描。足量造影剂团注加上/三快一 慢技术,特别是改良法同层动态CT,对小血管瘤的 诊断很有帮助。 转移性肝癌:转移瘤多为乏血供,增强无明 显强化。少数病例为富血供者,但由于其多数为门 脉供血,因此动脉期很少见强化改变。门脉期表现 为周边强化,中心不强化,即牛眼征。 胆管细胞癌:在原发性肝癌中占5%~20%。 术前和肝细胞癌明确区分有一定困难,以下为鉴别 要点:该病为女性多见,AFP阳性率不足20%,且密 度较低,肿瘤少血供,做增强扫描动脉期强化不及肝 细胞癌,常伴有肝内胆管扩张和黄疸,而肝内占位效 应可明显或不明显,很少侵犯门脉系统。 肝脓肿:肝脓肿CT表现为低密度占位,其 中心区域CT值略高,可为等密度,多为椭圆形 或卵圆形,巨大脓肿的腔形态不规则。病灶边缘 多不清楚，脓肿周围往往出现不同密度的环形 带,称/环征或/靶征,可以是单环、双环甚至三环。 多房脓肿显示房内单个或多个隔,部分病灶内可 见气体。脓肿早期表现为肝内实质性占位,如不结 合病史和仔细分析CT表现,可能误诊为肝癌" 肝硬化结节:单个或多个肝硬化结节与肝癌。 结节很难区分肝硬化结节缺乏动脉血供,若团注 动态增强扫描,病灶无强化；如仅轻度强化或血管造影见轻度染色则很难作出判断CT增强扫描对结 节良恶性判断及肝癌结节鉴别有一定帮助在平
胰腺癌这种恶性肿瘤疾病，不仅发病快而且治愈难，对患者的身体造成很大的伤害。病情到了晚期，多会出现其他部位的扩散转移，一旦扩散往往意味着病情加重，对患者机体造成的不良影响也较大，应及时采取措施治疗，控制病情发展。靶向治疗是常用的方法，那胰腺癌晚期扩散了靶向治疗有效果吗？ 目前在胰腺癌的治疗中，靶向药应用还是比较广泛的，与化疗相比具有高效低毒的优势。胰腺癌晚期患者通过靶向治疗有助于控制病情发展，缓解临床症状，延长生存时间，不过并非所有的患者都适合靶向治疗，一般来讲，患者在吃靶向药之前是需要进行基因检测的，如果盲目用药，可能达不到治疗的效果，甚至还会产生不良反应，延误病情。 袁希福老中医表示：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!不做基因检测，不知道有没有基因突变就吃靶向药说白了也就是盲吃!用药的时候药物副作用、耐药性，都是应该考虑到的问题，没有经过基因检测就吃靶向药，万一没有靶点，药在身体内怎么可能不影响病人身体呢?” 另外需要注意的是，靶向治疗所需的费用也是比较高的，患者在选择靶向治疗时，一定要考虑身体状况、病情以及经济情况，切勿盲目选择。如果不能靶向治疗，也不要轻易的放弃，中医在胰腺癌的治疗中同样发挥了重要的作用。中医治疗胰腺癌应用广泛，副作用小，像年老体弱、广泛转移的患者也能使用，而且在治疗时从患者的整体出发，将抗癌与调理并重，能在一定程度上控制病情发展，抑制癌细胞继续扩散转移，缓解临床症状，同时还注重调节患者机体，恢复气血的平衡，提高患者的免疫力和抵抗力，减轻患者痛苦，提高生存质量，延长生存时间。 中医治疗善长调节患者紊乱的机体内环境，将扶正与抗癌同时进行，补充患者的元气，增强患者的免疫力和抗肿瘤能力，应及时配合治疗。作为由百年袁氏中医世家传人、《袁氏医方》继承人、中国中医药促进会仲景医学研究分会委员、三联平衡理论创始人、中华中医药学会肿瘤学会全国委员袁希福创办的一家集预防、医疗、科研、康复为一体的现代化特色中医肿瘤专科医院，郑州希福中医肿瘤医院自建院以来，始终专注于中医，坚持“专科专病专方”，充分发挥中医肿瘤科特色及优势，帮助众多肿瘤患者通过中医中药减轻痛苦，延长生命，甚至部分患者实现了临床康复或长期带瘤生存。 自2004年以来，郑州希福中医肿瘤医院已连续举办了五届百位抗癌明星中医康复经验交流大会。会上，来自全国二十个省、九十多个地区的数百位抗癌明星分享了自己的康复经历和经验。这些经历和经验不仅增强了肿瘤患者抗癌、治癌的信心和决心，也为从事中医治癌的医务人员提供了弥足珍贵的临床案例，更为中医治疗肿瘤积累了详实可靠的资料。 部分参考案例： 路雨(化名)，女，胰腺肉瘤，河南新乡人 2017年初，路雨因进食不畅、皮肤黄染，在新乡市中心医院确诊为胰腺肉瘤。由于病情危重，女儿立刻安排她在市中心医院做了手术切除。可谁也没想到，2017年4月26日复查显示：肝尾叶见大小约1.3x1.1cm异常信号，考虑转移。医生建议化疗，可路雨自手术过后身体便变得很差，高烧不止，体重仅80多斤，家人怕老人身体耐受不住。后经人介绍，于2017年5月19日到郑州希福中医肿
乙型肝炎、丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议（最全版） 一、前言 HBV和HCV感染在肝细胞癌(hepato-cellular carcinoma，HCC)的发生发展中起重要作用。我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》和《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性，但未作深入具体阐述。《丙型肝炎防治指南(2004版)》也注意到抗病毒治疗延缓HCC的发生。有鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了3次专题讨论会，系统收集分析了现有HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献，回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用进展，依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料，综合部分专家的意见，按照循证医学证据分级的GRADE系统(表1)进行细化和补充，针对这些患者抗病毒治疗的应用达成共识，提出如下具体建议，供国内同道参考，以期在临床实践过程中依据新的临床医学证据进行修改和更新，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施。
表1 循证医学证据分级的GRADE系统 二、HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标 病毒相关性HCC是个多步骤发生的疾病：HBV/HCV通过病毒-免疫系统相互作用导致肝脏组织炎性反应坏死-修复反复发生，或通过病毒编码蛋白/整合后病毒基因异常编码蛋白对细胞周期调节蛋白产生影响，从而逐步造成HCC的发生。HCC复发分为早期(术后2年)或晚期复发(术后2年后)。早期复发多由原发灶转移所致，晚期复发多因肝硬化基础上肿瘤的再发(de novo)。在HBV/HCV相关性肝硬化基础上，病毒活跃复制不仅导致HCC的发生/复发，同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素。(一) HBV相关性HCC的发生率和生存率 HBV慢性感染是HCC发生的主要病因之一。中国台湾自然史研究显示，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者HCC发生率为403/105～470/105[1,2]。导致HBV相关性HCC发生的病毒学因素有HBV DNA水平、HBeAg持续阳性时间、病毒基因型、C区启动子变异、X基因变异等[3]。Ishikawa[4]总结了HBV相关性HCC特征：(1)HCC发生与HBV DNA水平有关；(2)高HBV DNA水平患者发展到HCC所需要的时间要短于低HBV DNA水平的患者；(3)抗病毒治疗可减少HCC的发生率；(4)HBV基因型C型感染者HCC的发生率高于B型；(5)基因型B 型HBV相关性HCC多发生在非肝硬化基础上，且多伴有卫星灶。肝硬化是HCC发生的一个独立危险因子，HBV相关性肝硬化患者HCC发生率高达820/105～2247/105[5]。Fattovich等[6]分析HBV感染自然史资料
?综述? p 53与胰腺癌及其基因治疗的研究进展 鲍英 袁耀宗 p 53基因是人类肿瘤细胞中突变频率最高的基因。大量研究表明,p53功能失活的肿瘤细胞更具有侵袭性,并对放、化疗更不敏感。胰腺癌中普遍存在p 53基因异常[1],p 53对胰腺癌的发生、发展及其对放、化疗敏感性的作用引起消化界的广泛关注。近年来,恢复肿瘤细胞的野生型p 53基因表达已成为一种有效的基因治疗途径。本文对p53基因与胰腺癌的关系以及胰腺癌p53基因治疗的研究近况综述如下。 一、p 53基因及其产物的结构和功能1.p53基因及产物的结构:人类的p53基因位于17号染色体短臂17p 13.1,长20kb ,由11个外显子和10个内含子组成。p53基因在进化中很保守,有5个高度保守区,它们可能对p 53的功能起着很关键的作用。 p53基因的转录产物为2.5kb mRN A ,编码393个氨基酸的核蛋白。p53蛋白的半衰期极短,相对分子质量约53×103,具有与单链或双链DN A 结合的能力。它包括4个主要功能区:N 端是转录活性区(1～42AA ),可与腺病毒的E1B-55kDa 蛋白 和人类的M DM 2蛋白结合,阻止p 53的转激活活性;中间是序列特异性DN A 结合区(102～292A A ),突变常发生在这个区域;C 端包括一个寡聚区(323～356A A )和一个调控区(360～383A A )。正常细胞中p53蛋白含量很低,但在人类肿瘤及培养的转化细胞中可高达正常的5～100倍。 2.p53基因及产物的功能:正常p53基因,即野生型p53,是一种抑癌基因,其功能类似“分子警察”,监视并维持细胞基因组的完整性。D NA 受到损伤后,野生型p 53被激活,诱导细胞在G 1期停滞,复制停止,以便有足够的时间修复损伤的 DN A 。 如修复失败,野生型p 53就活化那些诱导凋亡的基因的转录,如上调靶基因Bax 和p21(w af-1),同时抑制Bcl-2基因,使细胞凋亡,从而阻止具有癌变倾向的基因突变细胞产生[2]。 p53基因最常见的突变为错意突变,然后第二个等位基因会丢失,突变的基因就变成了纯合体。p 53功能失活存在于近半数以上的肿瘤细胞中,可见该基因在肿瘤的发病中占有重要地位。突变后的p53基因,即突变型p53,是一种癌基因,不仅引起p53抑癌活性的丧失,而且可以使编码产物的调节紊乱,细胞分化障碍,生长失控乃至癌变[3]。其蛋白产物的构型发生变化,半衰期延长,稳定性升高,易在细胞核内堆积。通过免疫组化法可检测到它的过量表达,而野生型p53蛋白则不能被检测到。因此,p 53蛋白免疫组化阳性,则提示肿瘤细胞有p53基因的突变。 二、p 53基因与胰腺癌的关系 1.p53基因在胰腺癌中的表达:p53基因的失活通常被 作者单位:200025 上海,第二医科大学附属瑞金医院消化科通信作者:鲍英,E-mail:baoyin g2004@https://www.doczj.com/doc/3519022431.html, 认为是胰腺癌发生中的晚期事件[4,5]。p 53基因在胰腺癌中的突变率为60%～80%[6],阳性率报道不一可能与所选择样 本量的大小和检测方法有关,至今尚未发现与性别、年龄的关系。M oor e 等[7]用直接序列分析和特异性甲基化聚合酶链反应对22株胰腺癌细胞系的基因改变进行研究,发现这些细胞系中的p53变异高达95%。G erdes 等[8]也通过PCR -SSCP 、 直接测序和免疫组化的方法分析了7例胰腺癌患者p53基因的变异情况。研究中的5例有p53变异。W ada [9]还发现胰腺癌的p53突变常伴有杂合子丢失(LO H)。这种高突变率说明p53基因在胰腺癌的发生发展中起着重要的作用。Do ng 等[6]对p53基因在胰腺癌中的突变情况做了进一步研究。他们对72名胰腺癌患者的p 53核心外显子4-9(密码子33-331)进行直接DN A 序列分析,发现62.5%(45/72) 的患者中有p 53突变,包括38例点突变和7例移码突变。点突变包括68.9%(31/45)转换和15.6%(7/45)易位。39.5%(15/38)的点突变为第8外显子密码子273处的CGT (精氨酸)变为CA T (组氨酸)。34.2%(13/38)的点突变为第7外显子密码子248处的CG G (精氨酸)变为T G G (色氨酸)。在7例移码突变中,4例发生在外显子4,2例发生在外显子5,1例在外显子6。 2.p 53与胰腺癌的分期、诊断和预后:p 53与胰腺癌分期之间的关系尚有争议。N ag y 等[10]采用非放射性同位素印记法检测胰腺癌患者的p 53拷贝数,结果经log istic 回归分析显示,肿瘤分级与p53基因的缺失呈正相关。但D ong 等[6]的最新研究却显示p 53异常与胰腺癌分化的程度无关。因此,两者之间的关系尚待进一步研究证实。 p 53基因变异对胰腺癌的诊断和预后有重要的意义。L u 等[11]检测到胰腺癌患者胰液和粪便中p 53基因的突变率分别为47.4%(18/38)和37.1%(23/62),而胰腺良性疾病的突变率仅为12.5%(2/16)和19.1%(4/21),提示对胰液和粪便的p53基因检测可能是及早准确诊断胰腺癌颇有前景的方法之一。G azzanig a 等[12]通过检测切除组织标本的野生型或突变型p53的表达并观察p53阴性和阳性患者的生存期,来研究p 53突变对胰头癌患者胰头十二指肠切除术后生存期的作用。结果显示,野生型p53的表达和患者生存期的延长显著相关,尤其对于没有淋巴结转移的患者。因此他们认为术前p 53检测有利于决定哪些患者需要行扩大手术。虽然也有学者认为p53与预后的关系不明显[13],但是表达野生型p 53患者的治疗效果的确相对较好[14]。尽管如此,毕竟p53基因并不是评估胰腺癌患者预后的独立因素[6]。 3.p 53与胰腺癌对放、化疗的敏感性:许多实验表明,化疗和放疗后,表达野生型p53的肿瘤可有大量细胞凋亡,产生明显的生长抑制。而p 53表达缺陷的肿瘤在治疗后却往往仍然继续生长扩大,仅很少的细胞发生凋亡。p53突变显然 — 126— 胰腺病学2004年6月第4卷第2期 Chin J Pan creatol ,June 2004,Vol .4,No .2
胰腺癌的研究进展 学院：浙江中医药大学姓名：陈龙学号：201411122311461 摘要胰腺癌是世界上一项令人头痛的科学难关，由于复杂的解剖和病理特点以及早期症状不显著，患者往往就诊时已到晚期导致其治疗效果不尽如人意。就目前而言尚无有效措施将其根治，虽然经过了很多年的研究，可是其而发病率以及死亡率却是逐年的提升。胰腺癌已然成为了全球最致命的恶性肿瘤之一，从当前的治疗手段看来早期的手术切除仍然最有效的措施，但是随着更深入的研究，尤其是抗胰腺癌新药的开发应用和多学科联合治疗，胰腺癌的研究治疗相比于以往已取得了很大进步，胰腺癌患者的5年存活率得到了明显提高。本文就从胰腺癌最新的的研究进展角度作一篇综述。 关键词：胰腺癌；治疗 现状据美国癌症协会报道，2013美国约有45220人被诊断出患有胰腺癌，其中38460人死亡，5年存活率低于5%[1]，在我国近十年来胰腺癌的发病率居恶性肿瘤的第6 ～7 位，基本上患者到医院就诊时已到了胰腺癌晚期，治疗效果极差，胰腺癌患者的中位生存时间为3 ～5个月，1年生存率＜10%[2]。 危险因素 （1）吸烟：研究证实吸烟者的危险性与其吸烟程度成正比。（2）饮食结构：高蛋白饮食如肉类、高热卡饮食如高碳水化合物都是与胰腺癌发病有关因素。动物实验证明高脂肪饮食与胰腺癌的发展有关。饮食结构中高纤维、水果和新鲜蔬菜的人群患胰腺癌较少。（3）环境因素：与胰腺癌有关的职业是与化学物质和金属接触的工作。如β-萘胺和苯。（4）遗传因素：近亲中有恶性胰腺肿瘤者的患病危险性较高[3]。（5）糖尿病：糖尿病人患胰腺癌的危险性比其他人高4倍，但也有许多研究不支持糖尿病和胰腺癌之间的相关性[4]。临床医师发现在胰腺癌确认前数月往往有糖尿病发作，提醒对无糖尿病家庭史的中年病人要考虑早期胰腺癌的可能性。（6）慢性胰腺炎：也是胰腺癌的癌前病变之一，尤其是慢性钙化性胰腺炎。需要注意的是，胰腺炎发作可能是胰腺癌的首发症状。 治疗方法 1手术治疗外科手术是治疗胰腺癌的最根本方式，也是其首选的治疗方式。胰腺肿瘤多位于胰头部，胰十二指肠切除术(Whipple术)仍是标准术式。扩大淋巴结清扫的胰十二指肠切除术由于手术范围扩大，术后并发症有增加趋势，且不能提高患者的远期生存时间，在日本胰腺癌患者的手术切除率可达36. 1%[2]。在我国多数患者到医院就诊时已处于胰腺癌晚期，手术切除率一般在10%左右，手术治疗的首选地位是值得肯定的，然而在学术界就手术切除范围仍然有争议。 1. 1 根治性术随着手术技术的发展，胰腺肿瘤浸润周围血管已不完全是手术禁忌，无远处转移的局部进展期胰腺癌被细分为可能切除与不可切除两类。对于可能切除的胰腺癌，国际上尚无统一标准[5]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，