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[收稿日期]2009 03 31
[作者简介]杜雪,女,硕士,助理研究员,电话:0531 ********,E m ail:x uezi 8106@https://www.doczj.com/doc/351047648.html,
全反式维甲酸缓释制剂研究进展
杜雪,黄丽华,李铁军,张孝卫 (济南市卫生科技交流服务中心,山东济南250013)
[摘要] 目的:介绍近年来国内外全反式维甲酸缓释制剂的研究进展。方法:查阅国内外有关文献进行综合分析。结果:全反式维甲酸缓释制剂主要有聚丙交酯乙交酯(PL GA )微球、聚L 丙交酯(P L LA )和聚乙二醇(PEG) PL L A 镶嵌共聚物(PL E)微球、微乳液、脂质体、混悬剂、环糊精包合物、核 壳型毫微粒、醇溶朊毫微粒等。结论:全面了解全反式维甲酸缓释制剂为有效降低耐药性、减少给药次数、减轻不良反应提供了新的思路。[关键词] 全反式维甲酸;缓释;制剂;微球
[中图分类号]R 944 [文献标识码]A [文章编号]1001 5213(2010)04 0327 03
全反式维甲酸(all tr ans vitamin A acid,tr etinoin,(a ll E) 3,7 dimethyl 9 (2,6,6 trimethy l 1 cyclo hex en 1 yl) 2,4,6,8 nonatetraenoic acid,A T R A )为维生素A 的天然氧化代谢产物。目前临床上主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病(A PL ,M 3)和骨髓增生异常综合征(M DS),其优点为疗效高,完全缓解率达84%~95%,不诱发弥漫性血管内凝血(DIC),不引起骨髓抑制。多数患者用药后病情获得缓解,但在持续用药过程中很快出现耐药性,复发几乎普遍发生,其原因可能是A T RA 对参与其代谢的酶活性具有自身诱导作用,持续用药导致血药浓度逐步降低,导致临床应用受到很大限制。
为达到减少给药次数,降低峰浓度,减轻不良反应的目的,已经制备了全反式维甲酸微球,包括硅油、脂质体、白蛋白、聚丙交酯乙交酯,以及纳米颗粒混悬剂和环糊精包合物等。现将其缓释制剂研究进展综述如下。
1 全反式维甲酸聚丙交酯乙交酯缓释微球的研究
潘学工等[1]研究了全反式维甲酸聚丙交酯乙交酯(A T R A P LG A )微球的制备、物理性质的检测以及体外释药性能,结果证明制备的微球具有缓释作用。
微球用于脑内药物传输有很多优点,例如降低抗肿瘤药剂的毒性,克服血脑屏障,有效地传输药物到肿瘤部位和控制释放速率使药物实现长时间释放。Jeo ng Y I 等[2]研究了用于治疗脑瘤的A T RA P LG A 缓释胶囊制备条件的优化及体外释放度的测定。用溶剂挥发法制备了AT RA PL GA 微球,粒径在10~100 m 之间,30d 内A T RA 从微球中缓慢地释放出来,说明包含A T RA 的P LG A 微球用于脑瘤的治疗是可行的。
2 全反式维甲酸镶嵌共聚物缓释微球的研究
Yo ng do o Choi 等[3]通过聚L 丙交酯(PL L A )和聚乙二醇(P EG ) P LL A 镶嵌共聚物(PL E)以不同的混合比率制备微球来控制AT RA 的释放速率,通过调整微球中P L E 和AT RA 的含量获得了不同释放类型的A T RA 。发现当PL E 和A T RA 在微球中的质量比超过4%时得到拟零级释放曲线。
王凤翔等[4]制备了注射用海藻酸钠 维甲酸(alg inate so dium retino ic acid,A GS RA )微球用于眼内给药,所制成的AG S RA 微球可以用注射器直接注入到玻璃体腔,使用极为方便,体内实验和体外释放实验呈理想的持续释放模式,体
外可以维持28~30d持续的释放,而在体内可以至少保持6周,并且在这6周内房水中始终可以检测到有效的药物浓度,基本证实该缓释系统在玻璃体腔中是缓慢崩解的,并且对玻璃体无明显的不良反应。
李媛等[5]制备了甲氧基聚乙二醇 聚乳酸(mP EG PL A)二嵌段共聚物及其载全反式维甲酸的胶束。载药量、体外释放及溶血性质结果显示mP EG PL A嵌段共聚物载AT RA 胶束具有明显的增溶、缓释作用,并能够减少药物的不良反应。
3 全反式维甲酸微乳液缓释剂的研究
Seung R im H wang等[6]研究了以磷脂为基础的注射用全反式维甲酸微乳液制剂,A T R A的平均粒径和多分散性通过微乳液成分的调整都可以降低到可以适用于肠胃外给药,并且提高了AT RA的化学稳定性。微乳液形式的A T R A对人体肿瘤急性早幼粒白血病细胞株(H L 60)和胸癌细胞株(M CF 7)细胞系的生长抑制作用与单纯A T RA相似,表明了装载到微乳液中并没有损害其抗癌活性。证明磷脂基础的微乳液可以作为A T RA肠胃外给药的一种选择形式。
4 全反式维甲酸脂质体缓释剂的研究
4.1 普通脂质体
4.1.1 脂质体缓释制剂的初步研究 邹玉明等[7]进行了全反式维甲酸脂质体缓释剂的研究,建立了测定含量的高效液相色谱法。
So o Jeong L im等[8]通过将A T RA包载到脂质体(SL N)中来克服溶解度限制,发现SL N可以包载2.4%的A T R A而不损害其物理稳定性。
段磊等[9]制备了维甲酸固体脂质纳米粒并对其药物稳定性进行分析。结果证明不同脂质材料作为载体制备的纳米粒,平均粒径300~400nm,大都呈完整的球形,有效药物含量在15mg L 1左右,药物降解速度得到降低。为治疗增殖性玻璃体视网膜病变提供了一种可能的新型药物。
马全红等[10]以生理相容的单硬脂酸甘油酯、棕榈酸、硬脂酸或它们的混合物作为固体脂质基材,以大豆油作为液态脂质基材,制备了全反式维甲酸纳米结构脂质载体,载药量提高到146.50mg L-1,并能显著降低AT RA的光降解速率,4保存22个月后粒径基本保持不变。有望成为防治增殖性玻璃体视网膜痛变(P V R)的一种新型药物载体。
张敬如等[11]采用逆相蒸发法制备了全反式维甲酸脂质体,通过高效液相色谱法检测活性药物含量及包封率,结果显示3组全反式维甲酸脂质体包封率分别为33.98%, 42.11%,70.34%,各配方稳定性好,冻干前后及0,25,40
放置后活性药物含量无显著改变。证明了全反式维甲酸脂质体制备工艺的可行性。
蔡明志等[12]制备维甲酸脂质体并对其包封率、粒径、药物含量等进行考察,结论说明维甲酸脂质体包封率较高,粒径大小均匀,含量符合要求。
4.1.2 脂质体缓释制剂的体外及动物实验 So o Jeong L im 等[13]研究证实AT RA的脂质体粉末剂型能显著提高其化学稳定性,体外实验表明抗癌效果与AT RA裸药没有明显区别,并且显著地降低了AT RA的溶血性。
LianDo ng H u等[14]用山嵛酸甘油酯(Co mpr ito l888 AT O)作为脂质体基质制备了不同形式的脂质体来包裹全反式维甲酸,将不同形式的AT RA灌胃到大鼠研究其药动学发现包载到脂质体中的A T RA的相对生物利用度与A T R A 溶液相比得到了显著提高。
4.1.3 脂质体缓释制剂的临床研究 Bulent Ozpolat等[15]通过在健康志愿者试验中注射脂质体 A T RA与口服A T R A 相比,发现脂质体 A T R A能够维持更高的和稳定的血浆AT RA浓度。
Dan Douer[16]为不能吞咽或吸收药物和非化学疗法诱导分子缓解的A PL患者提供了一种新型的全反式维甲酸静脉脂质体剂型。
4.2 长循环脂质体 为改善普通脂质体进入循环系统后易被血中的蛋白调理素、抗体、酶等作用,容易发生破裂,包封药物快速渗漏,被网状内皮组织系统识别吸收等弊端,人们通过各种方法制备了长循环脂质体(立体稳定脂质体),如加入一定比例的糖脂(如单唾液酰神经节苷脂GM1)或在磷酸分子上联接含多羟基团的物质(如聚乙二醇PEG),使脂质体表面暴露出一些亲水性的多糖或多羟基基团等方式,减少与血浆中调理成分的结合,从而增加其在血液中的稳定性[17]。
赵蓉等[18]制备了静脉注射A T R A立体稳定脂质体,以普通脂质体为对照,测定AT RA立体稳定脂质体的家兔体内药动学,结果证明制备的立体稳定脂质体可以提高血药浓度,延长药物的作用时间。
杨静文等[19]考察了2种全反式维甲酸脂质体静脉给药后在小鼠体内的药动学和组织分布,分别采用不饱和豆磷脂(SPC)以及SPC与聚乙二醇!磷脂酞乙醇胺(PEO PE)以一定比例混合的混合物为膜材,利用乙醇注入法制备全反式维甲酸普通脂质体和长循环脂质体,静脉注射后测定小鼠血浆及各组织中的药物浓度,结果证明2种AT RA脂质体均能延缓药物释放,增强药物靶向性,在同样剂量的条件下长循环脂质体在体内能够维持更长的循环时间。
5 全反式维甲酸混悬缓释剂的研究
段磊等[20]采用溶剂分散法制备了不同药物质量浓度的维甲酸纳米颗粒混悬缓释剂,并对其进行了冷冻干燥。粒径保持在200~400nm之间,大都为完整的球形,与维甲酸硅油10~15mg L-1的药物质量浓度相比,纳米颗粒混悬缓释剂中有效药物的质量浓度可显著提高至35mg L-1,药物降解速度得到明显降低,在4周内能维持抑制细胞增殖的有效药物浓度。
6 环糊精包合物
环糊精( cyclodex tr ins, CD)是淀粉经环糊精糖基转移酶酶解而得到的一种1,4 苷键相连的筒状低聚糖化合物。当药物进入环糊精内,可提高药物的溶解度和溶出速率,增加药物的抗氧能力。
唐跃年等[21]制备并鉴定了A T R A/ CD包合物,经溶解试验及光谱扫描证实该包合物可增加药物的溶解度,提高药物的稳定性。
Hai shu L in[22]发展了一种将AT RA与2 羟丙基 环糊精制备的水溶剂型的包合物,并且将这种剂型应用到大鼠中,极大地提高了口服吸收率。
7 核 壳型缓释毫微粒
Jeo ng YI等[23]研究了用聚 己内酯/聚乙二醇(CE)镶嵌共聚物合成制备A T RA核 壳型缓释毫微粒及制备条件的
优化。
In So ok Kim[24]用生物素化的聚乙二醇与含有半乳糖部分的乳糖酸结合(BEL)合成制备出肝特异聚合毫微粒。合成出的BEL结合物通过F T IR和NM R光谱鉴定显示了BEL结合物在水中自我结合形成核 壳结构的毫微粒。A T R A从BEL毫微粒中释放的动力学在1个月内显示了拟零级模型。
8 醇溶朊毫微粒
醇溶朊(小麦谷蛋白中植物蛋白质成分)在水中低的溶解性和高的亲脂性,不再需要进一步化学或物理修饰。Isa bel Ezpeleta等[25]将醇溶朊毫微粒作为药物AT RA的载体来进行研究。醇溶朊毫微粒包载AT RA的体外释放曲线显示了双相性,最初的突释(释放大约20%的A T RA)和紧接着的零级释放。
9 讨论
全反式维甲酸作为抗肿瘤治疗的有效药物,由于其具有光、热不稳定性,易于发生反式向顺式的异构化引起药物失效,目前缓释制剂的研究正成为当前的热点。各种缓释剂型均有其独特的释药特性,因此应根据药物的应用方式选择最合适的剂型,使药物达到最大的疗效,更广泛地应用于临床。参考文献:
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[收稿日期]2009 03 11
我国生防制剂的研究进展 农业昆虫与害虫防治 12012130689 常春燕 摘要：从微生物源杀菌剂（农用抗生素和活体微生物杀菌剂）、植物源杀菌剂、半合成杀菌剂等方面综述了植物病害生防制剂的研究和应用进展，展望了生防制剂的发展前景. 关键词：生防制剂；微生物源杀菌剂；植物源杀菌剂；半合成杀菌剂； 生防制剂（BioIogicaIcontroI agents，BCAs）又称生物农药，是直接利用生物产生的活性物质或生物体作为农药，是生物源天然农药，非人工合成的，具有杀虫、杀菌或抗病能力的生物活性制剂。目前主要包括微生物源杀菌剂（农用抗生素和活体微生物杀菌剂等）、植物源杀菌剂、以微生物代谢产物为先导合成新的杀菌剂等类型，它是生物农药的重要组成部分. 一微生物源杀菌剂 微生物源杀菌剂包括农用抗生素和活菌杀菌剂，是对致病微生物产生特异性药理作用的微生物产物或微生物活菌，也称为生化杀菌剂（biochemicaI fungicides）. 微生物源杀菌剂是植物病害生防制剂研究的热点. 这类杀菌剂所含的有效物质是细菌芽孢、真菌孢子及菌丝体、病毒、毒素或抗菌素. 1 农用抗生素 农用抗生素是微生物产生的次级代谢产物，在低微浓度时即可抑制或杀灭作物的病原或调节作物生长发育. 在微生物源杀菌剂中对杀菌农用抗生素的研究最多，而具有生物活性但难以商品化的次级代谢物质，则成为开发现代杀菌剂的源泉. 经过几十年的研究探索，我国对新农用抗生素的筛选方法有了较大程度的改进和提高，已筛选出产抗生素的菌种，并研制出不少抗生素新品种，如多抗灵、多效霉素等，还有防治蔬菜真菌性病害的武夷霉素、防治作物细菌性病害的中生菌素及防治烟草病毒病的宁南霉素等. 目前我国已开发并应用的农用抗生素还有井冈霉素、农抗120、庆丰霉素、公主岭霉素、多抗A 号、春雷霉素、新植霉素等. 2 活体微生物杀菌剂 活体微生物杀菌剂主要有细菌杀菌剂、真菌杀菌剂、病毒杀菌剂等类型. 它通常具有选择性强、不会产生抗性等优点，但也存在储存困难、不易管理等不足. （1）细菌杀菌剂目前拮抗性细菌在土传病害生物防治上应用最多，主要有放射土壤杆菌（Agrobacteriumradiobacter）、芽孢杆菌（Bacillus spp.）、假单胞菌（Pseudomonas spp.）、欧氏杆菌（Erwinia）等.近年来我国报道分离出对葡萄根癌病有显著防效的放射土壤杆菌HLB-2、E26 和M115，经大田试验防效为85% - 100%，引起国内外的重视。我国台湾的Wang et ak［13］从土壤中分离出对病原菌Fusariumoxysporum有抗性的菌株B.subtilis W113 和B. subtilis W118，并从其几丁质中提取出高度耐热的杀菌剂，在100 C高温中30 min 仍有活性. 用荧光假单胞菌（P. fluorescens）防治小麦全蚀病、棉花幼苗猝倒病、马铃薯软腐病的试验也取得了一定效果. 目前用于防治果蔬采后病害的微生物抗菌剂主要有AspireTM、Biosave111 和Biosave110（P. syringae菌株）
[12]卢文胜,危华玲.烧伤涂膜剂的研制[J ].海峡药学,2004,16 (6):31 32. [13]刘世贵,徐桂萍,吕剑涛.正交试验优选拔毒涂膜剂的制备工 艺[J].中医药学刊,2006,24(7):1360 1361. [14]张秋红,李德平,张忠义.烧伤涂膜剂质量标准研究[J].中国 药业,2006,15(14):10 11. [15]王晋,刘巨厚,王占琴.正交试验优化白及成膜材料的制备工 艺[J].中国药房,2005,16(15):1134 1135. [16]罗雄明.一种新型药用止血膜材料的制备及性质研究[D].重 庆大学硕士学位论文,2005. [17]S chroeder I,Frank e P,Schaefer U,et al .Development and characterization of film formin g polymeric solu tion s for skin d rug delivery[J].E ur J Pharm Biopharm,2007,65(1):111 121. [18]盛国荣,谢勇.肤康涂膜剂急性毒性与过敏性试验的研究[J]. 海峡药学,2004,16(2):34 36. [19]李彦,林葳,左从林.鬼臼毒素涂膜剂对家兔皮肤和阴道粘膜 的刺激实验[J ].武警医学,2001,12(8):485 486. [20]朱健平,刘刚,高莉莉,等.环吡酮胺涂膜剂控释机理研究[J]. 广东医学院学报,1999,17(1):8 10. [21]盛国荣.混合促透剂对肤康涂膜剂中水杨酸和酮康唑透皮效 果的影响[J ].中国药业,2005,14(4):29 31. [22]林亚平,赵颖,张永萍,等.雪上一枝蒿涂膜剂、凝胶剂和巴布 剂体外经皮渗透过程的比较[J].中国中药杂志,2007,32(3):203 206. [23]杨建坤,杨章群,曹德英.阿西美辛涂膜剂体外透皮吸收的影 响因素考察[J ].中国医院药学杂志,2005,25(10):937 939.[24]赵文英,金青,朱庆书.芦荟涂膜剂的体外透皮实验研究[J]. 青岛科技大学学报,2006,27(3):200 201. [25]杨荣兵,李瑶.玉屏风涂膜剂的制备工艺研究[J].实用医技杂 志,2008,15(24):3223 3225. [26]陈庆华,廖峻,曾南,等.咳喘灵高分子涂膜剂治疗急慢性支气 管炎临床观察附:193例病例报告[J].成都中医药大学学报,2001,24(2):10 11. [27]M isra A,Pal R,M ajumdar S ,et al .Biphasic testosterone de livery profile observed with tw o different transdermal formula tions[J].Pharm Res,1997,14(9):1264 1268. [28]S chroeder I,Fran ke P,Schaefer U ,et al .Delivery of ethi nylestradiol from film form ing polymeric s olutions across hu man epid ermis in v itr o an d in viv o in pigs [J ].J Control Re lease,2007,118(2):196 203. [收稿日期]2009 03 31 [作者简介]杜雪,女,硕士,助理研究员,电话:0531 ********,E m ail:x uezi 8106@https://www.doczj.com/doc/351047648.html, 全反式维甲酸缓释制剂研究进展 杜雪,黄丽华,李铁军,张孝卫 (济南市卫生科技交流服务中心,山东济南250013) [摘要] 目的:介绍近年来国内外全反式维甲酸缓释制剂的研究进展。方法:查阅国内外有关文献进行综合分析。结果:全反式维甲酸缓释制剂主要有聚丙交酯乙交酯(PL GA )微球、聚L 丙交酯(P L LA )和聚乙二醇(PEG) PL L A 镶嵌共聚物(PL E)微球、微乳液、脂质体、混悬剂、环糊精包合物、核 壳型毫微粒、醇溶朊毫微粒等。结论:全面了解全反式维甲酸缓释制剂为有效降低耐药性、减少给药次数、减轻不良反应提供了新的思路。[关键词] 全反式维甲酸;缓释;制剂;微球 [中图分类号]R 944 [文献标识码]A [文章编号]1001 5213(2010)04 0327 03 全反式维甲酸(all tr ans vitamin A acid,tr etinoin,(a ll E) 3,7 dimethyl 9 (2,6,6 trimethy l 1 cyclo hex en 1 yl) 2,4,6,8 nonatetraenoic acid,A T R A )为维生素A 的天然氧化代谢产物。目前临床上主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病(A PL ,M 3)和骨髓增生异常综合征(M DS),其优点为疗效高,完全缓解率达84%~95%,不诱发弥漫性血管内凝血(DIC),不引起骨髓抑制。多数患者用药后病情获得缓解,但在持续用药过程中很快出现耐药性,复发几乎普遍发生,其原因可能是A T RA 对参与其代谢的酶活性具有自身诱导作用,持续用药导致血药浓度逐步降低,导致临床应用受到很大限制。 为达到减少给药次数,降低峰浓度,减轻不良反应的目的,已经制备了全反式维甲酸微球,包括硅油、脂质体、白蛋白、聚丙交酯乙交酯,以及纳米颗粒混悬剂和环糊精包合物等。现将其缓释制剂研究进展综述如下。 1 全反式维甲酸聚丙交酯乙交酯缓释微球的研究 潘学工等[1]研究了全反式维甲酸聚丙交酯乙交酯(A T R A P LG A )微球的制备、物理性质的检测以及体外释药性能,结果证明制备的微球具有缓释作用。 微球用于脑内药物传输有很多优点,例如降低抗肿瘤药剂的毒性,克服血脑屏障,有效地传输药物到肿瘤部位和控制释放速率使药物实现长时间释放。Jeo ng Y I 等[2]研究了用于治疗脑瘤的A T RA P LG A 缓释胶囊制备条件的优化及体外释放度的测定。用溶剂挥发法制备了AT RA PL GA 微球,粒径在10~100 m 之间,30d 内A T RA 从微球中缓慢地释放出来,说明包含A T RA 的P LG A 微球用于脑瘤的治疗是可行的。 2 全反式维甲酸镶嵌共聚物缓释微球的研究 Yo ng do o Choi 等[3]通过聚L 丙交酯(PL L A )和聚乙二醇(P EG ) P LL A 镶嵌共聚物(PL E)以不同的混合比率制备微球来控制AT RA 的释放速率,通过调整微球中P L E 和AT RA 的含量获得了不同释放类型的A T RA 。发现当PL E 和A T RA 在微球中的质量比超过4%时得到拟零级释放曲线。 王凤翔等[4]制备了注射用海藻酸钠 维甲酸(alg inate so dium retino ic acid,A GS RA )微球用于眼内给药,所制成的AG S RA 微球可以用注射器直接注入到玻璃体腔,使用极为方便,体内实验和体外释放实验呈理想的持续释放模式,体
中药新剂型的研究进展 [摘要]目的：探讨我国中药新剂型与新技术的现代化研究进展；方法：通过查 阅有关资料，对我国中药新剂型与新技术的现代化研究进展情况进行汇总分析；结果：本文就我国中药新剂型与新技术的现代化研究进展进行了综述； 结论：中药通过充分发挥其药物制剂的特点，改进制剂剂型及技术，从整体上提高了中药制药的技术水平。 关键词:中药新剂型;缓释制剂;研究进展 中药是中华民族灿烂文化的重要组成部分，在祖国传统医药理论指导下生产应用的中药，为人类的健康与发展作出了积极的贡献，中药在防病治病、康复保健方面显示出的独特优势和魅力，其所产生的特有疗效与作用，受到国内外医药学界越来越广泛的重视。本研究针对临床中药最常用制剂类型，并结合在中药剂型改进方面的一些经验，简述现代药剂学中的新剂型和新技术在中药新剂型开发中的应用，以期对中药新剂型的开发提供参考。、 1经皮给药制剂 1.1巴布剂：载药量大、透皮效果好、药量成分可控、透气性好、对皮肤无刺激。巴布剂广泛应用于内外科疾病，具有良好开发价值和市场应用前景。研究表明，一些活血化瘀和芳香开窍类中药，如当归、乳香、没药、丹参、红花、川芎、血竭、冰片等，都能提高皮肤细胞的通透性，刺激皮肤腺体开口增大，改善微循环及机体血流动力学朱鲲鹏等将辣椒碱和蟾酥制成复方辣椒碱巴布剂，以粘着力等指标考察优选了巴布剂的处方[1]。优选巴布剂的最优配比组成为胶粘剂：赋形剂：填充剂：软化剂：保湿剂=8:8:4:3:5。该制剂应用方便，刺激性较小。 1.2气雾剂：具有奏效快，使用方便等特点。外用可避免对创面的刺激性，吸入时则可减少胃肠道副作用，用于心绞痛、哮喘等中、急症如复方丹参气雾剂对心绞痛速效作用显著，总有效率94．12%(片剂组仅8%)，平均起效时(3.461±1．352)min。救心气雾剂经临床201例观察，治疗心绞痛总有效率达92%，大多数病例3min内起效5min内止痛，其药效止痛作用与硝酸甘油相似[2］ 1.3微乳：能同时改变皮肤角质层脂性和极性，并促进药物渗透和吸收，有很强的促吸收。辣椒碱乳中辣椒碱的累积经皮渗透量远远高于辣椒碱乳膏和辣椒碱水凝胶。蛇床子素微乳中蛇床子素的稳态渗透为蛇床子饱和溶液的25.5倍，说明微乳对蛇床子有很强的促透能力。 2滴丸 滴丸是在中药丸剂的基础上发展起来的，具有传统丸剂所没有的多种特点。与传统的片剂相比，滴丸具有表面积大、溶出速度快、胃肠刺激作用小、服用方便等优点，且对其主要成分的研究与质量控制已达分子水平。由于滴丸是骤冷条件下形成的固体分散体，药物以极小的晶粒存在，故可提高难溶性药物的生物利用度，舌下含服经舌粘膜迅速吸收进入血循环，因而起效快。复方丹参滴丸中由
项目名称：农业生防微生物制剂的合成与作用机理 及定向改造 首席科学家：邓子新上海交通大学 起止年限：2009.1至2013.8 依托部门：教育部上海市科委
一、研究内容 （一）拟解决的关键科学问题 1、重要生防基因结构、功能与代谢网络，活性产物的合成机理： 前期973项目初步挖掘和揭示了生防微生物制剂的主要功能基因，增加了研究的针对性和特异性。为了最终实现生防微生物制剂的定向分子设计和优化，必需采用最新的分子生物学研究手段，全面、系统地分析这些基因的结构与功能，结合宿主、外部环境等考察生防制剂的代谢网络，阐明生物活性物质的合成与调节机理。 2、生防微生物制剂作用的分子机制： 我国缺乏对多数生防微生物制剂作用机制的研究，其中很多连活性组份都尚未确定，因此在施用过程中缺乏针对性、互补性和规律性，大大降低了生防微生物制剂的杀虫防病能力。分子作用机制的揭示也是定向改造生防微生物制剂的必要前提，服务于提高特异性和活性、降低毒副作用、拓展杀虫防病谱的目标。 3、生防微生物制剂的定向改造与性能优化： 生防微生物制剂合成与作用机理的阐明最终要服务于新型生防微生物制剂的分子创制，显著提高其在农业生产中杀虫防病方面的贡献。因此，采用组合生物合成、代谢工程、基因（组）改组、剂型匹配等先进分子生物学手段优化生防微生物制剂的杀虫防病性能、提升其稳定性和持效期，是相关基础研究成果向农业生产和农药产业转化的关键所在。 （二）主要研究内容 本项目围绕3个关键科学问题，将针对我国农业生防微生物制剂中最具代表性的5类微生物开展研究工作。 1、放线菌微生物农药 放线菌来源微生物农药是国家长期以来投入最大、施用面积最广和种类最多的生防微生物制剂，也在微生物农药产业中占有最大的比重，因此加大对放线菌来源微生物农药的研究具有更为显著的社会效益和经济效益。对该类农药分两个侧重点进行研究：一是作用机理和结构改造的研究，包括扩大对其他重要放线菌微生物农药有效组份和作用机理的研究，对井冈霉素、多氧霉素、阿维菌素、南昌霉素等生物合成机理较为清晰的农药进行作用机理研究，以及在合成机理和作
万方数据
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中药缓释制剂的研究 作者：马建民， 李宏， 王东风 作者单位：中国人民解放军第205医院药剂科,辽宁,锦州市,121001 刊名： 中成药 英文刊名：CHINESE TRADITIONAL PATENT MEDICINE 年，卷(期)：2003，25(7) 被引用次数：6次 参考文献(19条) 1.李瑞琳.吴旭初雷公藤缓释片与雷公藤片治疗类风湿关节炎的对比 1995(03) 2.李瑞琳.黄康.李杰帆雷公藤缓释片治疗类风湿关节炎32例的临床观察 1995(01) 3.聂诗明.张汉贞.平崇云雷公藤缓释片溶出度考察 1996(11) 4.赵瑞芝.欧润妹.袁小红大黄控释片的研究及其体外溶出特征 2001(02) 5.潘琦.高明菊.朱红涛左金缓释胶囊的研制及测定分析[期刊论文]-云南中医学院学报 2001(03) 6.郭建平.孙其荣.周全葛根黄酮胶囊的制备及体外释放动力学[期刊论文]-中草药 2000(01) 7.刘新.林於.喻录蓉小金丹漂浮缓释制剂的研究[期刊论文]-中成药 2001(02) 8.刘严明.杨洪元.徐建春胃幽净漂浮片的体外溶出度实验 1998(12) 9.田景汤.王静.张华冰硼贴片及其制备工艺的研究 1995(02) 10.马云淑.赵浩如.林以宁丹皮酚及其磷脂复合物的体外透皮初步研究 1999(04) 11.姜洪芳.汪国华丹皮酚复乳型凝胶的制备[期刊论文]-中成药 2001(03) 12.沈岚.朱卫丰.蔡贞贞不同基质丹参凝胶的释药比较实验[期刊论文]-中成药 2000(02) 13.马树人.钟天耕.于筛成丹参凝胶剂的释药研究 1999(02) 14.陈小平.石庭森苦参白蛋白微球的制备 1995(02) 15.黎维勇.杜瑞明.冯敢生白芨微球的研制及其肝动脉栓塞实验研究 1999(01) 16.黄圆.侯世祥.林红宇草乌肝靶向白蛋白微球的制剂学研究[期刊论文]-中国中药杂志 1999(12) 17.曾凡彬.陆彬.杨红盐酸川芎嗪肺靶向微球理化性质的研究 1998(08) 18.关海珊.李药兰壳聚糖-绞股蓝皂苷缓释微球研制 1997(06) 19.高晓黎.孙殿甲.程利勇去氧骆驼蓬碱注射用乳剂中药物的相分布和体外释药研究[期刊论文]-中成药 2000(02)相似文献(10条) 1.会议论文狄留庆.单进军中药缓释制剂的研究思路与方法探讨2006 中药缓释制剂系指以临床疗效确切的中成药为研究对象,在研究其有效物质基础及其体内过程基础上,采用现代缓释技术延缓药物的释放,从而达到减少给药次数、提高疗效的一类制剂。中药缓释制剂的研究主要包括中药复方物质基础研究、中药复方物质基础体内过程研究、中药有效物质基础的缓释方法及其剂型成型工艺研宄、中药缓释制剂的体内外评价方法研究等。当前研究开发中药缓释制剂的技术难点在于中药复方有效物质基础及其体内过程,中药缓释制剂的体内外评价方法。因此,在已上市中成药应用的基础上,确定研究开发其缓释制剂的选题意义,进而研究其有效物质基础后再选择与治疗疾病相关的主要活性成分建立缓释制剂的评价方法,是当前中药缓释制剂研究开发的基本思路。 2.期刊论文吴伟康.奉建芳中药缓释制剂研究之管见-中成药2001,23(6) 对目前中药缓释制剂的研究与应用与西药缓释制剂相比相对滞后的原因作了初步分析,结合临床应用特点、剂型屯特点及研究程度等对中药缓释制剂研究现状进行了初步总结,并将中药缓释制剂研究过程中有关物质基础的研究、中药的前处理、缓释制剂的设计、成型工艺的研究及质量监控定量指标的确定与质量评价方法的建立等5个方面作为需要解决的关键性问题提出了自己的看法. 3.会议论文朱盛山.刘艳.索绪斌中药缓释制剂药代动力学的问题分析——体内环境的复杂性2009 中药缓释制剂药代动力学是当今药代动力学研究的一个难点，面临着诸多的问题。体内环境是影响中药缓释制剂药代动力学的一个重要方面。本文从胃肠道环境、肝脏代谢、肾排泄过程及动物和人体环境的差异性等方面，探讨了体内环境对中药有效成分的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学参数的影响，科学分析了中药缓释制剂药代动力学及体内外相关性研究的问题和难点，对促进中药新药研究开发，实现中药现代化具有重要意义。 4.期刊论文黄媛.刘军.蔡光明中药缓释制剂研究进展与现存问题-解放军药学学报2009,25(4) 本文结合缓释制剂近年来的研究进展,阐述了中药缓释制剂研究的现状,并对目前中药缓释制剂的研究与应用相对滞后的原因作了初步总结,针对中药的特殊性对制剂研究中需解决的问题进行了分析,并对中药缓释制剂研究过程中有关物质基础的研究、质量评价方法的建立等关键性问题进行了探讨.
缓控释制剂给药系统的研究进展 [ 摘要]技术的不断进展，缓控释制剂作为一种新的制剂技术应运而生。本篇就现存的缓控释给药系统做了综合的概述和评价，总结了近年有关的研究进展，同时对其发展与应用前景做了展望。 [ 关键词]缓释，控释，给药系统 缓释制剂(sustained-release system)亦称长效制剂或延效制剂，是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄的过程，从而延长药物的作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统，动力学为一级释放。控释制剂(controlled-release system)能够控制药物释放速率使其符合药物动力学需要，保持较长时间体内药物治疗浓度的恒定，免除峰谷现象，药物以受控形式恒速(以零级或接近零级速率)释放或者被控制在作用器官等特定吸收部位释放，动力学为零级或接近零级释药【1】。 1 口服缓控释给药系统 1. 1 微囊(球) 用喷雾干燥法制备水溶性药物扑热息痛的控释聚合物微囊，得到微囊的可压性远远相应的扑热息痛物理混合物。虽然粉末不能减慢药物的释放，微囊压片却可在聚合物含量很少时显示出良好的控释性，并且刺激性低。 1. 2 口服缓释生物黏附片 生物黏附片在水介质中表面呈胶凝的屏障可减慢药物释放速率，制剂材料起到黏附和缓释两个作用。 口服缓释生物粘附片，因为不需要经过吸收，没有肝肠循环因此能最大限度的进入血液系统以快速地达到有效血药浓度。而且，可以改善病人粘附药物输送系统（频率）提供一个有希望的办法控制和具体地点传递到胃肠道的附加设备的粘液和粘膜经呼吸道生物粘附的过程中，这些粘附系统也被称为亲密之间的联系的剂型和吸收黏膜，导致较高的药物通量通过吸收组织提高生物利用度【2】。 1. 3胃内滞留型漂浮缓释片 曲莉，王智民等【3】等据流体动力学平衡控制系统( The Hydronamically Balanced controlleddrug delivery System ,HBS) 原理设计制备,是一种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂,口服后与胃液接触时,亲水凝胶便开始产生水化作用,膨胀使其密度小于1而漂浮于胃液上,同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜,该胶体界面层控制了制剂内的药物与溶剂的扩散速率,从而延长药物在胃内滞留时间及控制了药物的释放速度,直至负载药物释放完全。 1. 4结肠靶向定位给药系统 程刚等【4】依赖型聚丙烯酸树脂EudragitNE 30 D 为膜材，制备茶碱薄膜衣片以γ- 闪烁照相研究该制剂在体内胃肠道的转运情况。结果体外6.5 h 释放的制剂口服8.0 h 后到达升结肠处开始释药，且体内释药与体外释药有一定的相关性。 1. 5固脂纳米粒 口服给药的喜树碱固脂纳米粒中药物的体外释放可达 1 周。对于喜树碱和其他脂溶性药物而言，固脂纳米粒是一个很有希望的口服给药的缓释系统。 2 靶向给药系统 2. 1 肝靶向给药 前体药物是由活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。薛克昌等【5】为提高拉米夫定的肝靶向性，制备了十
中药制剂的现状调查报告 摘要：本文通过查阅相关文献资料主要对我国四川、哈尔滨、河南地区的知名制药生产企业的中药制剂生产情况、剂型现状进行了较为详细的调查，并对目前重要剂型的研究现状进行了分析与思考。 关键词：中药制剂；改进；调查 中药剂型历史悠久，内容丰富，品种繁多，近几十年来中药剂型的研究，大量吸收了现代药学理论和技术，研究开发出许多中药新剂型，为临床用药提供了多种给药途径和有效的防治药物[1]。然而目前中药剂型研究尚有不少问题值得深入探讨。随着社会的发展，科学技术的进步，中药原有的药物剂型就显示出它的局限性，如用于急症救治的汤剂、散剂、丸剂等都是属于口服给药剂型。 1调查的内容和方法 1.1调查内容 1.1.1调查我国目前中药厂剂型的现状 1.1.2调查我国人民常用中药剂型 1.1.3我国中药剂型目前存在的不足 1.2调查方法 网络数据资源调查：通过网络数据资源对中药剂型的间接调查，如通过对中国期刊数据库、万方数据库、维普数据库和网络上对我国具有代表性的制药企业（哈尔滨制药六厂、河南羚锐制药、四川迪康制药、四川光大制药、四川恒瑞制药）的中药剂型进行调查。 2调查结果 口服瓶剂痛经口服液藿香正气等生白口服液等三精双黄连膜剂 软胶囊风痛安胶囊等上清胶囊莱迪胶囊等培元通脑胶囊乙酰螺旋霉素气雾剂
片剂元胡止痛片罗格列酮片等胃疼宁片等盖中盖、严迪中药巴布剂宫糜膏等通络祛痛膏 微囊制剂九味羌活颗粒等香砂养胃丸等 脂质体制剂[3] 缓释控释制格列齐特缓释片 中药配方颗粒小儿感冒颗粒等抗病毒颗粒等青石冲剂等护彤小儿颗粒新型中药剂型18% 新型中药剂型26% 传统中药剂型82% 传统中药剂型74% 从表1可明显看出，中成药的剂型中，口服液、胶囊、颗粒剂、片剂最多；而膜剂、微囊制剂、气雾剂、脂质体制剂等剂型较少。这可能是因为后者工艺复杂、开发难度较大。 根据图1、图2分析，我国传统中药剂型仍占总剂型量的主要部分，对新型剂型的生产开发严重不足，医药相关部门及机构应加强对新药剂型的开发力度和研究，以便祖国中医药事业的健康发展 3 讨论与思考 本次调查我国四川等地知名制药企业的具有代表性的中药制剂，并对这些企业的中药剂型生产情况进行了比较。从本次调查的结果来看，我国由于医药工业对制剂研究一直不够重视，制剂改革长期处于落后状态，这在中药行业表现更为明显，目前应大力改进我国中药的剂型，并有的放矢地选择中药剂型。 3.1 中药剂型改革还存在不足 尽管在中药剂型改革方面已经作了大量工作，但传统剂型仍在市场上占很大比例，而传统的中药剂型饮片、汤剂、膏、丹、丸、散，因固有的粗、大、黑和显效慢、使用不便、疗效不稳定，使用减少，比例下降；中药相当于药物制剂的
小结 所谓急性白血病便是造血系统恶性增生性疾病，是造血干细胞在分化过程中于某一阶段分化阻滞并恶性增殖的疾病.根据白血病细胞系列归属为急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)两大类。 我们不妨先来探讨一下正常的造血过程.现已公认各种血细胞均起源于共同的骨髓造血干细胞，自我更新与多向分化是造血干细胞的两大特征。干细胞受造血微环境、神经介质、体液和免疫因素的调控而自我复制并分化为骨髓和淋巴系干细胞。具体分化过程如下: 骨髓干细胞 1).在促红细胞生成素（EPO）的调控下－红系祖细胞－原红细胞－早中晚幼红细胞－网织红细胞－红细胞 2)在GM-CSF的调控下－粒单系祖细胞－原始粒细胞－早中晚幼粒细胞－杆状核细胞－分叶核细胞---粒单系祖细胞－原单核细胞－幼单核细胞－单核细胞 3)在Meg-CSF的调控下－巨核系祖细胞－原始巨核细胞－幼巨核细胞－颗粒巨核细胞－成熟型巨核细胞－血小板 淋巴系干细胞 1)－T细胞系祖细胞－T原淋巴细胞－T幼淋巴细胞－T淋巴细胞 2)－B细胞系祖细胞－B原淋巴细胞－B幼淋巴细胞－B淋巴细胞 由此可总结出血细胞的发育过程可分为5个阶段： ①初级多能干细胞为最原始未分化干细胞；
②次级多能干细胞,部分分化，如CFU－S，淋巴性干细胞； ③定向组细胞，自我复制能力有限或消失，仅具有一系或2系分化潜能； ④前体细胞，如骨髓中形态已可辩认的各系幼稚细胞； ⑤各系血细胞，成熟血细胞。 在正常生理条件下,每种成熟的血细胞的增殖,分化和凋亡等过程是受到严格的调控,机体因而保持稳态;如果调控机制出现紊乱,造成这些过程异常,就会产生相应的疾病. 在急性白血病中,简单概括下来就是血细胞出现了恶性增殖和分化受阻的问题.那么究 其原因,可以发现相当多的白血病是由染色体易位导致基因异常而引起的.由于基因的断裂,重组,形成新的融合基因,致使基因表达异常,或编码新的融合蛋白,从而在正常造血干/组细胞的恶性转化中起重要作用.就拿这次PBL的案例来说,患者所罹患的是隶属于AML的M3型又称急性早幼粒细胞白血病(APL),在此类患者中常常能检测到PML-RARα基因的表达大大超过野生型PML和RARα表达, 而PML-RARα融合蛋白扣押或阻断了残存正常的PML，RARα蛋白的功能.从而以阻断细胞分化和细胞凋亡的双重效应参与APL的发病. 在正常人体内的PML蛋白起到的是生长抑制作用,PML蛋白的表达水平依细胞周期而发生改变，表现为PML在S期和G2/M期细胞低表达，在G1期细胞高表达。这种表达方式提示这可能和PML显著下调cyclin d1、cdk-2和上调P53、P21的表达及导致Rb蛋白去磷酸化等，使细胞阻滞在G1期有关。 同时PML蛋白还具有促凋亡活性.所谓凋亡是在体内外因索的诱导下，由严格和复杂的信号网络调控而发生的自主性细胞有序死亡过程。Quignon等［1］认为PML诱导的细胞凋亡信号途径不依赖重要的凋亡蛋白酶caspases的活化，因为PML诱导的细胞凋亡在缺乏caspase-3活化的情况下发生。Caspase抑制物如zVAD则能加速PML诱导的细胞凋亡。
缓释控释药物市场和研究现状 1．概述： 目前新化学结构药物的研究和开发越来越需要更大的投资并且越来越艰难。有关资料表明，近年来国外开发一个新药的周期一般需要八九年时间，资金投入七八亿美元，开发风险越来越大。面对这种情况，业内人士认为对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，不失为新药开发的一种补充和有效手段。 控缓释制剂的研究始于50年代末,1965年开始有文献发表,70年代被医药界认可，近20多年来受到制药领域的普遍重视，发展较快,上市的药物品种和制剂类型逐渐增多,发展成各具特点又相互结合的三种类型:定时、定速、定位释药。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，2002年，全球口服控缓释制剂市场销售额为216亿美元，据预测，2005年全球释药技术市场销售额可望达到1000亿美元（中国医药报） 2．研究热潮： ?决策资源（Decision Resources）公司的新报告《新涌现的生物药物释放系统》研究报告，论述了目前采用的主要的新的药物释放系统，认为在以后的10年中，药物释放技术的最新的创新将成为全球医药公司新的增长点之一。 ?强生公司2002年巨资收购了国际最著名的释药技术公司ALZA，很多著名跨国公司也都有缓控释产品上市或临床研究。 ?缓控释给药系统是国内最著名的沈阳药科大学，南京药科大学以及多个医科大学的药学院的重点学科，多年都有多个缓控释药的研究项目 ?在2004年，郑筱萸特别提出希望利用释药技术，对中药原料精加工，提高其附加值，以提高中国在这一领域的地位。 ?中国药典从１９９０年版开始收载“控释片”,２个品种(即为盐酸地尔硫卓控释片、茶碱控释片。１９９５年版及其增补本收载了８个缓释制剂、７个肠溶制剂,共计１５个品种。由于国内外缓释／控释制剂开发研究的势头正旺,因此,该类制剂的质量控制自然成为不可忽视的环节。２０００年版美国药典(ＵＳＰ２４)共收载４５种缓释／控释制剂。２０００年版中国药典将在１９９５年版的基础上增订４个缓释制剂品种,共计１９个品种。该版药典还增订“缓释、控释制剂指导
收稿日期:2006208224 作者简介:戴梅(1982-),女,硕士研究生,主要从事菌根学与植物病理学研究。 3为通讯作者。 文章编号:100224026(2006)0620045204PGPR 制剂研发现状与发展趋势 戴梅1,宫象辉2,丛蕾1,刘润进13 (1.莱阳农学院菌根生物技术研究所,山东青岛266109;2.青岛市农科院,山东青岛266109) 摘要:植物根围(rhizosphere )存在着一类有益的自生细菌,它们通过各种间接或直接的方式抑制植物病原物繁 殖并促进植物生长。近年来,对植物根围促生菌(PG PR )的生理效应、作用机制、制剂产品和应用进行了多方 面的研究。PG PR 制剂的广泛应用对农业生产的发展与环境保护具有重大的经济和生态价值。目前,新型 PG PR 制剂的研制、开发和应用是微生物制剂的一个热点方向。 关键词:植物根围促生菌;植物生长;病原物;制剂 中图分类号:Q939.5 文献标识码:A 微生物制剂(微生物肥料、微生物农药、微生物饲料添加剂等)在最近20多年里发展较快,新产品不断问世[1]。随着人们对微生物制剂的促生作用和无公害农业产品的日益重视,近10年来植物根围促生菌(plant growth prom oting rhizobacteria ,PG PR )制剂越来越受到人们的青睐[2,3]。PG PR 的促生防病研究成为热点方向之 一,其研究主要集中在假单胞菌类,该类群能够抑制多种植物病害特别是土传病害 [4]。研究内容主要包括有效根部定殖、抗生作用、根围营养竞争、分泌降解病原微生物的酶等。本文着重介绍PG PR 制剂的基本特点、 国内外研究现状及其研发动向。1 PG PR 制剂的基本特点 PG PR 是指自由生活在土壤或附生于植物根的一类可促进植物生长及其对矿质营养的吸收和利用,并能 抑制有害微生物的有益菌类[5]。1978年Burr 和Schroth 首先报道了马铃薯上的PG PR 。此后,大量的研究证 实PG PR 广泛存在于多种植物的根围。目前,已从许多种根围细菌中鉴定了PG PR 菌株,其中主要包括假单胞菌属(P seudomonas )和芽孢杆菌属(Bacillus );而荧光假单胞菌(P seudomonas fluorescens )在很多植物的根围都占了绝对优势,可达60%～93%的比例。此外,还包括产碱菌属(Alcaligenes ),节杆菌属(Arthrobacter ),固氮菌属(Azotobacter )、固氮螺菌属(Azospirillum )、肠杆菌属(Enterobacter )、欧文氏菌属(Er winia )、黄杆菌属(Flavobacteria )、哈夫尼菌属(Haf nia )、克雷伯氏菌属(K lebsiella )、沙雷氏菌属(Serratia )、黄单胞菌属(Xanthomonas )和慢生型根瘤菌属(Bradyrhizobium )等[6]。 所谓PG PR 制剂是近年来在根瘤菌肥和复合生物肥的单一肥效研究基础上开发研制的集促生、抗病和生防为一体的新型活体接种剂。研究发现,PG PR 在植物根围的聚集,它们旺盛的代谢作用加强了土壤中有机物质的分解,促进了植物营养元素的矿化,增强了对作物营养的供应 [7]。某些PG PR 菌株产生的植物激素可促进植物根系生长、增强根系吸收矿物营养和水分的能力,从而促进植物生长。同时PG PR 在根围的定殖能在一定程度上抑制病原物的定殖和传播[8],而促进菌根真菌的生长发育;对受污染土壤也具有一定的生物第19卷 第6期 2006年12月 山东科学SH ANDONG SCIE NCE V ol.19 N o.6Dec.2006
目录 1、选题依据 (3) 1．1论文题目及研究领域 (3) 1．1．1论文题目 (3) 1．1．2研究领域 (3) 2、论文调查的意义 (3) 3、论文调查研究的内容 (3) 3．1调查我国目前中药剂型的现状 (3) 3．2调查我国人民群众常用中药剂型 (3) 3．3中药剂型的开发重点 (3) 3．4我国中药剂型存在的不足 (3) 4、调查方法及步骤 (3) 4. 1通过网络数据资源对中药剂型的间接调查 (4) 4．2通实地调查和询问 (4) 4．3记录查阅的资料和访问的资料，分别进行归类 (4) 4．4资料整理 (4) 4．5 撰写调查报告 (4) 5、论文进度计划 (4) 5．1选题 (4) 5．2查阅资料 (4) 5．3统计分析资料 (4) 5．4论文撰写 (4) 6、文献查阅及文献综述 (4) 7、参考文献 (9)
1、选题依据 1.1 论文题目及研究领域 1.1.1 论文题目:中药剂型改进的调查报告 1.1.2 研究领域:现代中药制剂 2、调查的意义 中药剂型历史悠久，内容丰富，品种繁多，近几十年来中药剂型的研究，大量吸收了现代药学理论和技术，研究开发出许多中药新剂型，为临床用药提供了多种给药途径和有效的防治药物。然而目前中药剂型研究尚有不少问题值得深入探讨。随着社会的发展，科学技术的进步，中药原有的药物剂型就显示出它的局限性，如用于急症救治的汤剂、散剂、丸剂等都是属于口服给药剂型。因此，服用后须经胃肠粘膜上皮细胞的吸收，进入血液循环后，分布到机体各部位产生药物效应。因而在药物产生效应之前将受到如下因素的影响：(1)胃的排空速率；(2)胃内容物；(3)胃肠分泌物及粘膜内的代谢；(4)血液循环一一肝脏的药理作用：(5)药物的溶出速率等，因而产生的药物效应缓慢，对处于昏迷状态，饮食不进的危重病人，还存在着服用不便等问题[1]。由于急症患者处于高度危急状况，固此，在治疗上必须争分抢秒急救，因而在药物使用上急需高效、速效、长效型药物，才能满足和适应医疗的需要，所以必须对原中药剂型进行改革，这也是发展中医事业的需要。本文拟对我国（重点是四川等地）中药企业、药店、医院的中药剂型现状进行了调查，通过调查研究，对我国的中药剂型有初步的了解，从而为准确把握当前全国中药剂型的实际现状，深化药品改革，加强医药品的针对性，提高中药剂型的实效性，探索实施中药剂型的新路子，提供了客观依据[1]。 3、论文调查研究的内容 3.1 调查我国目前中药剂型的现状 3.2 调查我国人民群众常用中药剂型 3.3 中药剂型的开发重点 3.4 我国中药剂型存在的不足 4、调查方法及步骤 本文通过查阅相关文献资料和对中药制药公司的调查分析以实现其目的。调查方法分为网络调查和实地调查两种。其一通过网络资源收集并调查现在最新研究进展和研究方向。其二实地调查了解中药制剂公司对中药剂型的开发利用现状和实地对群众的问卷调查。 4．1 通过网络数据资源对中药剂型的间接
急性早幼粒细胞白血病( acute promyelocytic leukemia,APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病,其细胞遗传学特征为t(15; 17)染色体异位,该异位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病(PML)基因与17号染色体上的维甲酸受体α(RARα)基因发生融合,表达PML-RARα融合蛋白,该融合基因是APL发病的分子基础和分子标志,这种异位导致粒细胞分化过程中受阻于早幼粒细胞阶段[1, 2]。目前,针对初次诊断为APL的患者采用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)和蒽环类药物为主的联合化疗可使90%左右的患者达到完全缓解(complete remission,CR), 5年生存率可达80%[3]。 尽管维甲酸对治疗APL有很好的疗效,减少了细胞毒药物对细胞的破坏而诱发的播散性血管内凝血(DIC),从而降低了初治APL的早期病死率,可使大部分患者达到完全缓解。但是一些患者在诱导治疗过程中出现分化综合征(differentiation syndrome,DS),以前称之为维甲酸综合征( retionic acid syndrome, RAS),这是一种潜在的风险性很大的副作用。以下就ATRA诱导治疗APL过程中DS的发病率、发病机制、预测因素、临床表现及诊断、治疗及预防做简要介绍。 1DS的发病率及病死率 Tallman和De Botton在各自的调查研究中表明:初次诊断明确的APL患者予以A TRA诱导治疗过程中DS的发生率5% ~27%,病死率为5% ~29%,于ATRA诱导治疗的第1~3天联合化疗,其发生率为6% ~15%,病死率为6%[4, 5]。近年来的文献报道中DS的发病率较以往有所下降,可能与对DS的充分认识及激素类药物的早期应用有关。 2DS的发病机制 目前关于分化综合征的发病机制尚未充分阐明。在临床观察中我们发现DS并未出现在APL患者缓解后用ATRA和(或)ATO维持治疗过程中,也未出现在非APL患者接受ATRA治疗的过程中,仅仅在初次诊断为APL患者接受ATRA和(或)ATO诱导治疗的过程中,这表明APL细胞在DS发生的过程中起着重要的角色[4-10]。APL细胞上的细胞黏附分子CDl5、CDlla及CD11b等可与内皮细胞受体-细胞间黏附分子-1( intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1)相互作用[4]。白细胞黏附受体CD11b是表达于中性粒细胞表面的重要细胞黏附分子,在中性粒细胞与内皮细胞间相互作用的炎症反应中起着重要的作用[11]。同时CD11b又是重要的细胞分化标志,在早幼粒细胞阶段为阴性[12]。随着细胞的分化、成熟逐渐表达于细胞表面,如表达的速度过于同步化,则使大量表达黏附分子白血病细胞滞留于肺循环,导致严重的通气功能障碍甚至ARDS[13]。徐娟等通过对初次诊断APL患者在服用ATRA 诱导治疗过程中对不同时间的骨髓细胞黏附分子表达进行动态监测,发现CD11b的大量表达于分化综合征有密切的关系[14]。Vahdat等通过回顾性分析了所有接受维甲酸治疗4年的患者,共评估75项危险因素,发现CD13在DS的发生发展过程中起着重要作用[15]。A TRA因具有能使PML-RARα发生构型的改变、能调节CAMP-PKA信号传导通路激活转录并诱导分化、能触发由caspase介导的PML-RARα溶解途径等作用而广泛应用于APL患者的诱导治疗中。ATRA同时具有上调编码整合素的基因,促进APL细胞表面的黏附受体表达[16]。而整合素(白细胞黏附受体)可介导白细胞黏附至毛细血管内皮细胞(促进病灶内皮渗漏)及细胞外基质[16]。ATRA在诱导APL细胞分化过程中发现特定的趋化因子(CCL2和CXCL8)上调,致使APL细胞增加向肺泡上皮细胞的迁移,导致早期的肺部浸润[17, 18]。地塞米松或中和抗体与特定的趋化因子能抑制肺泡趋化因子的分泌从而减少APL细胞的迁移[17, 18]。在这方面, Tsai等表明在体外ATRA对APL细胞刺激大大增加了白血病细胞对肺泡上皮细胞的浸润[17, 18]。同时A TRA诱导分化的APL细胞分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα等血管活性细胞因子[16]。其中IL-1β、IL-6、TNFα等造血生长因子促进白细胞活化。这些细胞因子可解释DS的部分临床表现(发热、突发性低血压、体质量增加或积液)[9, 16]。
中药微囊制剂研究进展 微囊技术是21世纪重点研究开发的高新技术，作为载体应用于各个研究领域，但在制药领域的研究尚待重视，特别是在中药给药系统研究方向，具有很大的开发应用价值。本文综述了微囊技术在药物制剂领域的应用进展，探讨开展中药微囊制剂研究的战略意义，为中药新剂型的研究提供新的思路和途径。 Abstract：Microcapsule technology is a high and new technology under the focused research and development in 21st century，which has been used in many research fields. However，its researches on preparation field should be paid more attention to，especially the research direction of TCM drug delivery system，which is of great value for development and application. This article reviewed the application progress of microcapsule technology in pharmaceutic preparation field，and discussed the strategic significance of the researches on TCM microcapsule preparation，with a purpose to provide research ideas and paths for the researches on the new formulations of traditional Chinese medicine. Key words：microcapsules；TCM preparation；research progress；review 微囊（microcapsules）是利用高分子天然或合成材料将固体药物或液体药物包裹而成的药库型微型胶囊。因其粒径在1～250 μm，属微米级，故名微囊。因药物经过微囊化后不仅能掩嗅掩味、提高药物的稳定性，更具有提高靶向性、缓释性，降低在胃肠道中的不良反应，减少复方配伍禁忌等众多优势，因此受到国内外的广泛关注，是现代给药系统研究的热点技术。近十几年来，将微囊技术应用于中药制剂研究领域在我国虽仍处实验室研究阶段，但其未来的制剂发展潜力极大，特别是在中药“缓释”“靶向”制剂研发和中药抗癌领域应用前景广阔，具有较高的研究价值。但与其他新剂型、新技术相比，目前对其研究的深度、广度、进度均有限，甚至未得到相关专业人士的重视。因此，笔者对中药微囊制剂进行综述，为中药药剂研究提供参考，并为这一领域的未来发展提出建议。 1 研究现状 中药微囊的研究初期，模型药物多以挥发油类为主，如杜仲挥发油、藿香挥发油、陈皮挥发油，其研究多以单味药材的挥发油为囊心物，或以多味药材的挥发油混合物为囊心物进行包囊，方法多为复凝聚法和喷雾干燥法，其制剂目的一般为矫臭、矫味、液态药物固态化等。随着研究的不断深入，微囊研究已进入现代药剂学研究领域，涌现出更有制剂学价值的微囊制剂。 1.1 抗肿瘤中药微囊制剂 从治疗领域看，目前微囊制剂的研究领域较为广泛，各类科研基金均有支持，但总结近10多年的文献报道，研究热点多集中在抗肿瘤的研究。张氏等[1]制备了治疗乳腺癌的秋水仙碱微球，由于秋水仙碱单体具有较大的毒性，故采用人血