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结核分枝杆菌快速药敏实验研究进展

结核分枝杆菌引起的结核病是全球范围内最普遍的慢性传染病

之一，据估计全球有三分之一的人感染过结核分枝杆菌，亚洲地区占全世界受感染人群的三分之二。我国是全球22个结核病高发病国家之一,发病人数位居世界第二位,仅次于印度[1 ]。全国第四次结核病流行病学抽样调查显示，我国结核病疫情有高患病率、高耐药率、低递减率等特点[2]。耐多药结核分枝杆菌(multi-drug resistant tb, mdr-tb)的流行扩散使结核病的治愈率大幅下降，在初治和复治患者中的治愈率分别为40%和20% [3]，严重遏制了who结核病控制策略的实施及千年发展目标的实现，是全球结核病控制的一个难题。控制mdr-tb的关键在于早期诊断耐药菌株，及时制定有针对性的治疗方案，然而传统的结核杆菌药物敏感实验有生长依赖性，耗时长，需要6-8周才能报告实验结果，不能及时指导临床用药，因此，快速、敏感的结核杆菌药物敏感实验的研究成为全球关注的焦点，本文主要从快速的表型药敏实验和分子药敏实验两个方面进行综述。

1表型药敏实验

1.1氧化还原指示剂法（redox-indicator methods）：在接种有结核菌的液体培养基中加入各种不同浓度抗结核药物及氧化还原

指示剂，孵育一定时间后，根据指示剂是否发生颜色改变来判断是否有该菌株生长，如指示剂发生还原反应，则提示有结核菌生长，说明该菌株在此药物浓度下对此种药物耐药。常用的指示剂有xtt、

中医药在结核病治疗中的应用及前景分析

中医药在结核病治疗中的应用及前景分析【摘要】由于社会环境的不断发展变化，疾病的变化也越加复杂。单纯的化学药物已经不足以解决当前疾病，再加上其毒副作用及耐药性亦日益显著。尤其体现在结核病的防治上。然而中医药在抗结核病治疗中的优势日渐突出低毒副作用及低耐药性的治疗优势，文章根据中医药理论，对中药在结核病治疗中的应用现状及其分类，抗结核机制研究中存在的问题等进行分析，并提出个人看法和展望，以供参考。【关键词】中医药；结核病；应用及前景；抗结核药分类引言近年来,全球结核病疫情呈明显上升趋势。据统计,全球有近20亿人受到结核菌感染,每年新发病人数800-1000万,死亡人数约300万,作为单一的传染源,结核病是造成死亡人数最多的传染病。我国的结核病流行现状也十分严峻。据全国流行病学调查结果,我国活动性肺结核的患病率为367/10万,每年约有13万人死于结核病。耐多药结核分支杆菌(MDR2TB)菌株的出现和传播是造成结核病重新泛滥的重要因素之一，其出现对经典的结核病化疗方案提出了严重挑战。虽然几十年来国际上针对结核杆菌已开发出近20种药物,但均存在副作用明显、易产生耐药性、病人难以耐受等缺点。因此,中医药对结核病的防治研究具有重要的意义，但中药都来自于天然,成分复杂,药理研究困难,所以在国内国际的推广有一定难度。本文结合2010版药典,调查了当今市场和药房中常用结核病中药的销售等情况，回顾了近年来有关中药抗结核的研究进展，并对中药在结核病的防治中的应用前景进行了展望。 1中药在结核病治疗中的应用现状及其分类中药用于抗结核治疗已有2000多年的历史,在结核病的防治中曾起过重要作用。INH等一线抗结核药问世后中药在结核病治疗中的作用被长时间忽视。近年来,由于西药的毒副作用的日渐凸显,以及随着HIV感染、器官移植、免疫抑制剂应用患者和高龄人口感染结核的增多及耐药结核菌株的出现，中医药在结核病治疗中的作用又引起了广泛医药工作者的高度重视，形成了中医药治疗结核病百花争艳的新局面。应用于结核治疗的中药方剂很多,一般可分为复方和单方两种。用于结核病方面的各种中成药(天然植物药)已达20余种,为了使大家了解和掌握抗痨中成药的概况，现将已有国家标准并已进入市场的一些中成药按照中医理论对其作简单分类简单介绍与解析,以供参考。以辩证论治中医理论为基础研制的中成药：包括以滋阴功能为主的中成药:百地滋阴丸,百合固金丸、麦味地黄丸、结核丸、健脾润肺丸。其中还应包括用于对症治疗的：抗痨丸、抗痨胶囊(肺虚久咳痰中带血),疗肺宁(发热、痰血),肺结核丸(潮热盗汗、咳痰咯血)。

抗结核药物的研究进展和发展趋势

综　述文章编号:100128689(2005)0420250204 抗结核药物的研究进展和发展趋势 Trends and advances i n an tituberculosis agen ts 陆宇　段连山 L u Yu and D uan L ian 2shan (北京市结核病胸部肿瘤研究所,　北京101149) (Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute ,　Beijing 101149) 摘要:　结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。关键词:　结核;　抗结核药物;　药物筛选;　载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A 收稿日期:2004207227 作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。主要从事抗结核药物药理学研究。结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,是严重的全球性健康问题。抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。现将抗结核药物的研究和发展情况介绍如下。1　开发新抗结核药物要实现的目标[1]1.1　缩短疗程结核病是结核分枝杆菌引起的感染性疾病,在感染性疾病中结核病的治疗的一大特点是疗程过长。标准短程化疗的前2个月的强化期使患者的菌负荷量大大降低,转为非传染状态,4～6个月的巩固期主要是消除持留状态的细菌以减少复发的危险,至少6～8个月的疗程使患者的依从性难以保证,进而易导致耐药性的发生。在现有抗结核药物基础上进行超短化研究难以达到满意的治愈率和复发率。如果高效的抗菌剂和或灭菌剂能将疗程缩短到2个月或更短,将大大有利于提高患者的依从性,当然,一种能缩短总疗程并减少服药次数,服药数量的化合物将是最好的选择。1.2　提高多耐药结核病(M DR 2TB )的疗效 M DR 2TB 的发生率在全球呈上升趋势,M DR 2TB 患者的治疗药物选择受到极大的关注。但是,抗结核新药开发跟不上M DR 2TB 发生速度。目前M DR 2TB 患者的治疗只能应用异烟肼、利福平以外的价格昂贵、不良反应多的二线药物。改进M DR 2TB 的治疗急需新的药物。 1.3　对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗估计全世界约有20亿的人口感染结核菌,1000～2000万人在一生中发展成活动性结核病。在北美及一些L TB I 发生率低的地区,异烟肼是预防L TB I 的药物,异烟肼也是W HO 推荐的结核病和H I V 双重感染人群的有效药物,但却存在严重的限制性,L TB I 的治疗有待开发新的药物,以利显著降低结核病的发病率。2　抗结核药物开发的困难在过去的20年,有1200种新药批准上市,但在发展中国家发现用于抗感染的不足1%,至于结核病,在制药工业中的积极性更是与需要不成比例[2]。在美国、欧洲和日本的实验室,对抗结核新药的研究,已从过去的基本静止状态发展到一个活力相当大的时期,但是自利福平问世至今的30年没有一个新型化合物用于抗结核治疗。除缺少商业利益外,开发有活性的新化合物并发展为临床有希望的抗结核药物还有困难。

抗结核药市场分析报

抗结核药市场分析 19-20世纪初，结核病给人类带来了巨大的灾难。之后，随着医学的进步，结核病的发病率已降到较低水平。然而进入20世纪后期，结核病疫情卷土重来：耐多种药物结核菌株的出现、免疫缺陷病毒（HIV）感染并发症的传播，导致了医院内病原菌的滋生，成为威胁力极高的慢性传染病。结核病疫情死灰复燃进入21世纪后，区域性结核病疫情的死灰复燃，又一次给人们敲响了警钟。据资料介绍：全球每年新发现结核病患者约1000万人，我国是世界上22个结核病高负担的国家之一，由于人口众多，其感染者居世界第2位，在现阶段，有3/4的患者来自农村及贫困地区。据2000年的调查显示，我国受结核杆菌感染者较多，结核病患者约占了总人口的0.4%左右，其中传染性肺结核患者近200万人，年病死率约为3％。随着我国卫生事业的发展，政府对结核病予以高度的重视，与此同时，抗结核药物市场也吸引了业内商家的目光。全球抗结核病常用药物市场约占抗感染药物市场的12％，2000年抗结核药物市场为4.7亿美元，并且平均每年以5％的速度递增。安万特、诺华、

惠氏、法莫西和Lupin公司占据了抗结核药物市场份额的59%，此外印度生产商占12％，剩余的29％由较小的厂商拥有。近两年，国内抗结核常用药物市场呈现出上升趋势，据SFDA南方医药经济研究所时每医药信息公司研究数据表明，2002年，抗结核药物在国内大城市重点医院的用量比上一年增长了18％，估计全国抗结核类药物市场销售额为2亿-2.5亿元左右。常规品种仍占一定份额目前，常用的抗结核药品由杭生素、合成药和中药三大类组成，其中有20多种西药为国家基本治疗用药，一线治疗药物主要是异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福霉素类等。近几年，氟喹诺酮类也被用于抗结核菌的治疗，在联合治疗中发挥出重要的作用。链霉素链霉素是1944年由美国瓦克斯曼发现的第一个氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，是最先使用的抗结核菌药物。由于链霉素和其他抗菌药物或抗结核药物联合应用可减少或延缓耐药性的产生，在抗结核联合疗法中显示出较好的效果，目前在许多发展中国家作为抗结核的基础药物，也是结核化疗史上的里程碑药物。

常用抗结核药物有几种

常用抗结核药物有几种？ 1．异烟肼（INH）：对结核菌具有极强的杀灭作用，其价格低廉，是治疗结核病必不可少的药物。2．链霉素（SM）：是初治肺结核强化期〈开始两个月〉治疗化疗方案组成药物之一，对结核杆菌有明显杀菌作用。该药对颅神经有损害，可引起眩晕耳鸣、听力减退甚至耳聋，口唇麻木等副作用，故孕妇、儿童及老人应禁用或慎用。3．利福平（RFP）：对结核菌有很强的杀灭作用，是继异烟脚之后最为有效的抗结核药，也是初治肺结核治疗方案中不可缺少的组成药物。4．乙氨丁醇（EMB）：对结核菌有抑制作用，特别是对已耐异烟肼、链霉素的结核菌仍有抑制作用，用药期间应注意视力变化。5。吡嗪酰胺（PZA）：对细胞内或静止状态下的结核杆菌具有特殊杀灭作用。上述五种药物是当前治疗结核病最常用或最有效的药物，医生可根据病人的病情变化及用药情况组成合理的化疗方案进行治疗。十、治疗肺结核的原则是什么？ 1. 早期：已经确诊的排菌肺结核，应及早进行治疗，这样除有利于病变修复，更重要的是可减轻对亲属和周围健康人群的传染。 2. 联用：选择两种以上抗结核药物组成化疗方案，联合治疗可保证治疗效果，并延缓和防止结核菌产生耐药而导致化疗失败。 3. 适量：药物剂量过小不能杀灭细菌且易产生耐药性，但剂量过大则易发生毒副作用而中断治疗。因此，必须遵照医嘱坚持服用规定剂量药物才能完成预定疗程，确保疗效。 4. 规律：在规定疗程内严格按照化疗方案规定的用药次数相同隔时间用药，尽量避免漏服或中断服药。5．全程：按要求完成规定疗程．若疗程未满停药，会使治疗失败或造成复发。但超过疗程无限期用药，不但不能提高疗效，且易产生毒副作用并增加不必要的经济负担。十一、什么是初治肺结核？初治肺结核是指初次发现，并未接受任何抗结核药物治疗，或发现肺结核后虽经不规则、不合理抗结核治疗，但疗程不超过1个月的病人。初治排菌肺结核的病人在未治疗时，对其家属和周围健康人群具有较强的传染性，是造成结核病流行的传染源，但是只要病人积极配合防痨医生、坚持有效、合理、全程化疗，传染性可在2－4周内很快消失，其治愈率可达95％以上．关键在于遵从医嘱、服从管理、完成疗程，争取一次彻底治愈。十二、什么是复治肺结核？复治肺结核是指初治失败或治疗的病人再次复发。或查出肺结核后接受不规则、不合理化疗已经超过1个月者．在临床实践中，复治肺结核的病情大多比较复杂，往往具有病情重，体质差的特点，多是因为不规则或不合理化疗〈没有按医生的要求坚持治疗或在非结核病专业机构，甚至是野医治疗，还有不正规的药店购药等〉引起的。此时结核菌已经形成耐药性，因此治疗起来较初治肺结核困难的多。复治肺结核治疗的关键在于，树立战胜疾病的信心，积极配合医生，根据药敏试验选用抗结核药物组成的化疗方案，坚持完成治疗。十三、结核病开始治疗后病人应注意什么？ 1．树立正确的科学观点和信心：由于受传统观念影响认为肺结核是不治之症，特别是在农村地区，患肺结核便背上沉重的思想负担，甚至讳疾忌医，拒绝检查和治疗，采取了不合作态度，这样做的结果是贻误治疗时机，失去治愈的机会。

抗结核病药物研究

抗结核病药物研究 09化教张丽秀 20090611123 摘要：文章综述了近几年来抗结核病药物的种类，包括氟喹诺酮类药物，利福霉索类,氨基糖苷类药物,新大环内酯类药物,氨硫脲衍生物类药物以及其他一些重要药物。主题词：抗结核病；新药研究随着人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深人及新兴技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。以下介绍抗结核病药物的主要种类。 1 氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物是一类广谱抗生素，但其具有较强的抗结核分枝杆菌活性，目前临床上用于治疗耐药结核病例。这类药物抗分枝杆菌作用有以下共同点：①由于结核分枝杆菌对氟喹诺酮产生白发突变率很低，与常用的抗结核药之间无交叉耐药，目前这类药已成为耐药结核病的主要选择对象。②这类药物胃肠道易吸收，毒副作用较小，适合于长程给药。③有良好的亲脂性和适度的亲水性，易渗入巨噬细胞内，对细胞内分枝杆菌也有作用。④对非结核分枝杆菌活性强。近lO多年来，研究较多的主要有氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、司氟沙星、莫西沙星等。 (1)氧氟沙星(oflaxacin，OFLX)：该药口服吸收好，分布于组织巨噬细胞、胎盘、乳汁中的浓度比血中高，与其他抗结核药物无交叉耐药，并有协同作用。(2)环丙沙星(cipmfloxacin，CPLX，CIP)：具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道还不多。 (3)左氧氟沙星(1evolfloxacin)：抗结核分枝杆菌的活性也是0FLx 的2倍。该药的副反应发生率只有2．77％。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用，使LVFX正逐步替代0FLX而成为MDR．TB的主要治疗药物?。 (4)司帕沙星(spaffloxacin，SPX)：司帕沙星为90年代早期由日本学者首先研制，是目前临床应用的氟喹诺酮类药物中抗结核菌活性最高的一种。SPX的突出的副反应为光毒性(光过敏性皮炎)，从而影响其临床应用。

结核分枝杆菌痰培养及耐利福平药敏试验分析

结核分枝杆菌痰培养及耐利福平药敏试验分析发表时间：2018-07-13T13:57:23.327Z 来源：《心理医生》2018年16期作者：张婷 [导读] 在进行结核分枝杆菌痰培养与耐利福平药敏试验的过程当中。（甘肃省临夏州疾病预防控制中心甘肃临夏 731100）【摘要】目的：研究结核分枝杆菌痰培养与耐利福平药敏试验的结果。方法：选择2016年1月—2017年10月临夏地区结核病定点医院接诊的痰涂片阳性病患200例，对所有病患都施以痰培养和耐利福平试验，并对其痰培养和药敏试验的结果进行综合分析。结果：本组200例病患当中，有195例痰培养提示阳性，占总比例的97.5%；有1例为涂阳培阴，占总比例的0.5%；有4例污染，占总比例的2.0%。患者耐利福平药敏试验的结果提示，新患者的耐利福平率为10.63%，复治者的耐利福平率为22.86%，初治失败者的耐利福平率为40.0%。结论：严格按照相关的标准和流程进行结核分枝杆菌培养与药敏试验，复治者与初治失败者明显比新患者多。【关键词】耐利福平；结核分枝杆菌；药敏试验；痰培养【中图分类号】R52 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）16-0106-02 在进行结核分枝杆菌痰培养与耐利福平药敏试验的过程当中，比较容易受多种因素的影响而出现涂阳培阴亦或者是污染的情况[1]，所以，在实际操作期间要严格按照相关的步骤和标准进行，全面落实标本的收集、接种与保存等环节。此研究，笔者将以200例痰涂片阳性病患（接诊于2016年1月—2017年10月）为对象，重点分析结核分枝杆菌痰培养与耐利福平药敏试验的结果，现作出如下报道。 1.资料与方法 1.1 一般资料 2016年1月—2017年10月临夏地区结核病定点医院接诊的痰涂片阳性病患200例，包含男性患者104例，女性患者96例；年龄在18～76岁的范围之内，平均（46.28±11.34）岁；复发者，35例；新患者，160例；初治失败者，5例；职业为农民者，92例；无业者，11例；工人；60例；离退休人员，37例。所有患者都自愿参与此研究，临床资料完整，依从性良好，获得医学伦理委员会批准。 1.2 纳入标准[2] （1）既往有结核病史且现痰涂片检查提示阳性。（2）痰涂片检查提示（++）-（++++）。（3）治疗5个月后痰涂片检查提示阳性。 1.3 方法将所选病例都转录到肺结核患者培养与药敏登记表中，并对患者的基本信息进行详细的记录，比如：性别、职业、来源以及痰检结果等。采集患者的痰标本，并将之置于冰箱中进行低温保存。根据临床要求对采集到的痰标本进行登记，并在生物安全柜中，同时采取分枝杆菌分离培养法，对痰标本进行规范化的处理。所有试验用品和废弃物都经高压蒸汽进行消毒灭菌处理。以结核杆菌涂片镜检的相关操作规程，对痰标本进行结核分枝杆菌痰培养，并将培养结果准确记录在化验单以及结核病细菌学实验室登记册上。痰培养选择使用改良罗氏培养基（由“省结核病实验室”提供），利用分枝杆菌分离培养法进行痰培养，同时根据分枝杆菌分离培养法的要求，对生长结果进行准确的记录，并报告结果。药敏试验时，选取经抗酸染色明确为结核分枝杆菌的阳性标本。培养基产自“省结核病实验室”，利用结核分枝杆菌药敏试验法，同时根据结核分枝杆菌药敏试验的标准，对结果进行记录和报告。 1.4 统计学分析用SPSS20.0统计学软件分析研究数据，t用于检验计量资料，即（x-±s），χ2用于检验计数资料，即[n（%）]，P＜0.05差异有统计学意义。 2.结果本组200例病患当中，痰培养提示阳性者有195例，占总比例的97.5%，当中有27例耐利福平，上述菌株都根据实验室的要求进行保存。新患者的耐利福平率为10.63%，初治失败患者的耐利福平率为40.0%，复发患者的耐利福平率为22.86%。经比较发现，新患者的耐利福平率明显低于初治失败患者以及复发患者，P＜0.05。本组的涂阳培阴率为0.5%（1/200），污染率为2.0%（4/200）。详见表。 3.讨论现阶段，肺结核病在我国临床上比较常见，属于是一种慢性传染性疾病，能经呼吸道进行传播，可对人类的生命健康造成较大危害[3]。因不合理亦或者是不规则化疗、贫困、病后监测力度削弱以及健康水平低下等因素的影响，可引发结核菌耐药的情况，从而导致获得性耐药、自然耐药、初始耐药以及原发性耐药[4]。所以，临床需要充分了解耐药结核菌株的形成情况，然后再为患者制定出具有较高针对性的结核病治疗方案以及结核病疫情防控方案。如此，方可有效降低结核病的发病率，提高患者临床病症控制的效果。此研究中，选择了200例痰涂片阳性病患，当中有35例为复发患者，占总比例的17.5%；有5例为初治失败患者，占总比例的2.5%；有160例为新患者，占总比例的80.0%。200例病患当中有92例为农民，占总比例的46.0%；有11例无业，占总比例的5.5%；有60例为工人，占总比例的30.0%；有37例为离退休人员，占总比例的18.5%。可见，农民感染结核病的概率明显高于无业人员、工人以及离退休人员，P ＜0.05，这和农民的生活习惯、营养状况与休息等因素密切相关。患者药敏试验的结果提示，新患者的耐利福平率为10.63%，复治患者的耐利福平率为22.86%，初治失败患者的耐利福平率为40.0%。经比较发现，复治患者以及初治失败患者的耐利福平率明显比新患者高，P ＜0.05，这和患者不合理亦或者是不规则化疗有着较密切的关系。涂阳培阴1例，原因为：（1）标本保存不恰当，在制作好痰涂片后，需将涂片放在冰箱中进行保存，并于24h内严格按照相关的标准和流程进行培养；（2）过处理，应利用浓度为4%的氢氧化钠溶液进行处理，用量为1～2倍体积，处理时间为20min[5]；（3）痰标本选择不恰当，需选择标本中干酪样亦或者是脓样的可疑部分；四，患者未停药，在进行结核分枝杆菌痰培养的过程当中，需要求患者停药；五，接种量比较小，通常情况下，每管的接种量应为0.1ml。污染4例，原因为：

抗结核药物现状及复方制剂研发关注点

发布日期20050615 栏目化药药物评价>>综合评价标题抗结核药物现状及复方制剂研发关注点作者鲁爽部门正文内容审评三部鲁爽摘要：目前一线抗结核药物的联合使用，仍然是临床常规防治结核病的有效手段。为增加用药的顺应性并尽量较少耐药菌株的产生，抗结核复方制剂的探索和使用得到了世界的公认。对于这种复方抗结核药物的研制和开发也要予以重视。关键词：抗结核药物抗结核复方制剂生物利用度自1882年结核杆菌被发现以来,人类发明了卡介苗和多种治疗结核病的化学药物，渴望阻止这种传染病对生命的危害，但是，历经了一个多世纪的奋斗，对于结核病的防治一波未平一波又起。20世纪80年代以来艾滋病的蔓延,人口流动性的增加，耐药结核病菌的出现等多种因素,导致结核病进入90 年代后在世界范围死灰复燃。据我国卫生部2005年6月10日公布的全国法

定报告传染病疫情显示，5月全国肺结核发病与死亡均居国内传染病首位。WHO强烈推荐和努力推广DOTs（DIRECTERLY OBSERVED TREATMENT SHORT-COURSE）策略用于控制结核病，而在此策略中，药物发挥着其不可替代的作用[1]。一、抗结核药物目前，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。一线抗结核药物主要有利福平（rifampin,R）、异烟肼（isoniazid,H）、吡嗪酰胺（pyrazinamide,Z）、乙胺丁醇（ethambutol,E）、链霉素（streptomycin,S）。继利福平之后，利福霉素类的利福喷汀和利福布汀也得到广泛应用。二线抗结核药物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等[1][2][3]。为了避免耐药的产生，尤其是为了防止耐多药结核病（MDR-TB）新病例出现，抗结核药物的单药治疗已经被多药联合使用所替代。WHO依据不同患者推荐联合用药方案和疗程。大致可分为三类：I、新的涂阳、新的涂片阴性伴广泛肺实质受累和新的严重的肺外结核患者，在强化治疗阶段，建议采用2个月每日联合使用HRZE，之后的4个月继续治疗阶段，每日服用HR。Ⅱ、对于再治疗涂阳、复发、失败和中断后治疗的患者建议采用2个月每日给予SHRZE、1个月HRZE以及5个月HRE每日治疗的方案。Ⅲ、针对除类别“I”以外的新的涂阳和新的较轻的肺外结核患者，每日给予RHZ2个月后，再继续每日4个月RH的治疗[1]。在方案中，H、Z、R、S均为杀菌药，E起抑菌作用，可见在结核两个阶段的治疗中杀菌药必不可少。

现代抗结核药物的研究进展

现代抗结核药物的研究进展【摘要】由于结核分枝杆菌耐药性的出现和艾滋病的蔓延，结核病已成为全球关注的健康问题，有效的控制结核病疫情面临严峻的考验。本文主要介绍了抗结核新药的研究进展。【关键词】结核病；结核分枝杆菌；抗结核药物据了解，结核病是患病率及死亡率最高的疾病之一，也是21世纪发展中国家引起死亡的主要疾病和发达国家再度活跃的疾病。作为发展中国家之一的中国现有活动性肺结核病人约450万人，患病人数居世界第二位。2001-2010年，我国肺结核报告发病人数始终位居全国甲乙类传染病报告发病数的前列。目前，结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性[1]，随着人们对结核分枝杆菌本质的深入及新技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。现将现代抗结核药物的研究和发展情况评述如下。 1 开发新抗结核药物药实现的目标[2] 1.1 短疗程：结核病史传染性疾病中治疗疗程较长的一个。标准化的化学治疗，至少需要维持6-8个月，不仅患者的依从性难以保证，更是导致耐药性的发生。而在现有的抗结核药物基础上进行超短疗程研究，难以达到满意的治愈率和复发率，亟需能缩短疗程并减少服药次数，数量的新型抗结核药物。 1.2 结合潜伏感染（LTBI）提供更有效的治疗：全世界约有20亿万人在一生中发展成活动性结核病。虽然异烟肼是预防结核潜伏感染药物，也是WHO推荐的结核病和HW双重感染人群的有效药物，但却存在着严重的限制性，因此还有待于新药的开发。 1.3 高多耐药结核病（MDR-TB）[3]的疗效：MDR-TB的发生率在全球呈上升趋势，其治疗药物的选择受到极大的关注，目前只能应用异烟肼，利福平以外，价格相对昂贵不良反应多的二代药物，急需新的药物。 2 抗结核药物的研究进展 2.1 蛋白质组学的应用加速药物的筛选：中国科学院微生物所张立新实验室使用带有绿色荧光蛋白（GFP）表达载体的牛型结核分支杆菌Mycobacterium bovis减毒株bacillus Calmette-Guérin，即BCG 菌株作为测试菌株，建立了BCG 高通量筛选模型作为抗结核病活性成分的筛选，本研究进一步通过细胞水平的实验验证了abyssomicin J在BCG细胞内会自发转变为atrop-abyssomicin C而发挥其抗结核活性的初步假设，并揭示了该类化合物可以克服atrop-abyssomicin C不稳定的缺点，本论文的发现这为将此类化合物开发成成为新一代稳定的抗结核前体药物提供了理论依据[4]。这些研究成果首次揭示了abyssomicin类化合物的硫醚迈克加成产物是更加稳定的且具有定高反应活性的Michael acceptor，具有更

对几种常用抗结核类药物的分析研究

对几种常用抗结核类药物的分析研究发表时间：2011-04-07T08:58:50.130Z 来源：《价值工程》2011年第3月下旬供稿作者：陈旻[导读] 抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。陈旻（牡丹江灵泰药业，牡丹江 157000）摘要：当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。本文就这一带给人类巨大贡献的事物进行阐述。关键词：抗结核类药物；研究；贡献中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-4311（2011）09-0259-01 0 引言当前按分类抗结核药物包括利福霉素类；氟喹诺酮类（FQ）；吡嗪酰胺；氨基糖苷类；多肽类，结核放线菌素-N；氨硫脲衍生物；吩嗪类；β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂；新大环内酯类；硝基咪唑类；吩噻嗪类；复合制剂。 1 抗结核药物——利福霉素类 1.1 利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度（MIC）是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药。这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA 生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。 1.2 苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。 1.3 利福喷丁（rifapentine，DL473，RPE，RPT）：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。 2 抗结核药物——氟喹诺酮类（FQ） 2.1 氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用。 2.2 环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。 2.3 左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关。 2.4 司氟沙星（sparfloxacin，AT-4140，SPFX）与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg（仅相当于OFLX 的1/6）就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg 后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。 2.5 莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当。体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX 的杀菌力较SPFX更高。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。 3 复合制剂抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性，再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

抗结核药物的研究进展李萍

抗结核药物的研究进展李萍发表时间：2019-07-19T17:18:58.657Z 来源：《药物与人》2019年5月作者：李萍 [导读] 结核病的治疗主要是依靠抗结核药物的研究与开发，目前国内外已研究开发了一批临床疗效较好的药物。桂林市第三人民医院药剂科广西桂林李萍内容摘要：结核病的治疗主要是依靠抗结核药物的研究与开发，目前国内外已研究开发了一批临床疗效较好的药物。探析当下抗结核药物研究的进展，在立足当下的实际情况和科学研究之后，展望我国抗结核药物未来的发展趋势。关键词：抗结核药物；结核病；化学治疗 [中图分类号]R978.3[文献标识吗]A [文章编号]1439-3768-（2019）-04-WJK 结核病是一种古老的传染病，是由结核分枝杆菌引起的传染性疾病，主要通过飞沫空气传播，全球约有1/3的人口感染结核病，每年约300万人因结核病而死亡。抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。近几年来，随着在药物方面的突破，抗结核药物的出现在很大程度上缓解了结核病的扩散。本文综述当前正在临床使用及开发的抗结核病的药物。 1.氨基糖甙类链霉素（SM）是最早用抗结核的有效药物，单用SM治疗肺结核2-3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。链霉素是一种氨基环醇糖苷类抗生素，通过干扰核蛋白体水平上细菌蛋白质的合成而发挥抗菌作用。rpsL基因和rrs基因分别编码核糖体蛋白S12和16SrRNA，在SM耐药分离株中，70%～80%有rpsL或rrs基因突变，并且前者突变率明显高于后者[1]。卡那霉素由于其对听神经及肾脏的损害，不适于长期使用。有关资料证实，阿米卡星（丁胺卡那霉素）在试管中对结核分枝杆菌有高效杀菌作用。近年来临床用丁胺卡那联合对氨基水扬酸异烟肼治疗耐多药结核病取得较为满意的疗效，且副作用也较小。巴龙霉素是从链霉素的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，具有抗结核作用，可用于多药耐药结核杆菌的治疗。[2] 2.对氨基水扬酸（PAS）对氨基水杨酸对人型结核杆菌有高度的选择抑制作用，但无杀菌作用。过去常与异烟肼、SM联用治疗结核，取得较好的效果，后来因疗效差起效慢，且服用量大，副作用大，加之新的抗结核药的不断开发，现已少用。 3.乙胺丁醇（EMB）乙胺丁醇地各种结核杆菌均有抑制作用，现几乎取代PAS在抗结核方面的应用，主要用于对INH、SM耐药的结核杆菌所致的各型肺结核及肺外结核。[3]为延缓耐药性的发生和增强疗效，常与SM、INH、RFP等合用。 4.异烟肼（INH）及其衍生物异烟肼为抗结核病一线药物，它因抗结核作用强，毒性小，剂量小，价格低廉。而帕司烟肼以特殊方法将异烟肼与对氨基水杨酸分子化学结合，动物实验结果表示，比异烟肼的效果高5倍，而且毒性低，耐受性良好，容易服用，耐药发生率低。更适合儿童患者的治疗。丙硫异烟胺为异烟肼的衍生物，对结核分枝杆菌具有抑物或杀菌作用，其作用取决于药物的浓度和细菌的敏感度。丙硫异烟胺属于二线抗结核药，临床上与其它抗结核药物联合治疗经SM、INH、RFP及EMB等治疗无效的结核病。根据文献报告[4]，抗结核药中最常引起血液系统损害的药物为利福平和异烟肼，但主要表现为骨髓抑制。 5.吡嗪酰胺（PAZ） PZA是一种传统的抗结核药物，在细胞酸性PH环境里，吡嗪酰胺有强力的灭菌作用。在INH+RFP或其它化疗方案中加用PZA两个月进行强化治疗，能达到很高几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物。吡嗪酰胺与异烟肼、利福平、乙胺丁醇等药物组合，是目前使用最广泛的抗痨化疗方案。[5]一直以来，均广泛应用于各种类型的肺结核及肺外结核病治疗，对各种初发或复发的肺结核及肺外结核，均有显著的疗效。 6.利福霉素类利福平（RFP）至今任是现代短化治疗中的一个主要药物。其抗菌谱广，对细胞内外的菌群均有杀菌作用。利福喷丁（rifapenfine）与利福布汀（nifabufin），该药均为利福霉素的衍生物，但杀菌效果不及利福平。利福喷丁的蛋白结合率可达98%～99%。在组织中停留时间长，消除比较利福平长4～5倍，是一种长效抗结核药物。1周给药1～2次，每次500～600mg。利福布汀的妥脂性，透过细胞壁和干扰DNA 生物合成的能力高于利福平。利福布汀药代动力学更为显著，具有极强的膜穿透力及较高的亲脂性[6]。利福布汀属于新型的抗结核药物，具有较广的抗菌谱与较强的抗菌活性，且最低抑菌浓度明显低于利福喷丁。 7.氟喹诺酮类氟喹诺酮类药物是一类化学合成的抗菌药物，该类药物对细菌的DNA旋转酶具有抑制作用，从而对DNA的正常形态、功能及复制、转录、转运、重组的过程产生影响，起到快速杀菌的作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。近年来，全球相继有54个国家报道了耐氟喹诺酮类结核杆菌的出现。临床可用于该疾病治疗的氟喹诺酮类药物主要分作四类，加替沙星、司帕沙星、左氧氟沙星与莫西沙星[7]。不过其中的加替沙星会引发血糖异常与神经系统损害，而司帕沙星光敏反应明显。近年来，由日本第一制药株式会社开发生产的第4代喹诺酮类药物西他沙星也具有较好的抗结核分枝杆菌的作用。此外还有一些新型的氟喹诺酮类药物正处于临床前研究阶段。目前许多国家和地区已将氧氟沙星常规用于耐多药结核(MDR-TB)和复治肺结核患者的治疗，用药剂量300～800mg/d不等，长期用药患者耐受性较好。使用氟喹诺酮药物治疗结核病时须主要以下原则：①虽然氟喹诺酮类药物在治疗时显示较好的疗效，但其对结核分枝杆菌的MIC仍高于异烟肼和利福平，因此无特殊情况，还是应首选一线抗结核药物。②应根据药敏结果合用其他两种以上抗结核敏感药。③临床上对氟喹诺酮的治疗反应是剂量依赖。［8-9］ 8.阿莫西林/克拉维酸阿莫西林克拉维酸钾联合治疗耐多药结核病，在痰菌阴转率和病灶明显吸收率方面，临床疗效十分显著。阿莫西林克拉维酸钾为阿莫

抗结核药物的历史与研究进展

【关键词】结核病抗结核药物研究进展抗结核药物是结核病化学治疗的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。 1 抗结核药物的历史最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（sm）。对氨水杨酸（pas）被应用于临床后发现，sm加pas的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟肼（inh）后，有人单用inh和联用inh+pas或sm进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即sm+inh+pas，疗程18个月～2 a，并可根据药源和患者的耐受性将pas替换为乙胺丁醇（emb）或氨硫脲（tb1），俗称“老三化”。70年代随着利福平（rfp）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（pza）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就。 2 抗结核药物的研究进展当人类迈入21世纪的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤其以后者更为突出。 2.1 利福霉素类 2.1.1 利福布丁（rbu） rbu对rfp敏感菌的最低抑菌浓度(mic)是低的，而对rfp耐药菌株的mic明显增高，此结果显示rfp与rbu存在交叉耐药。rbu的亲脂性、透过细胞壁和干扰dna生物合成的能力高于rfp，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。 2.1.2 苯并恶嗪利福霉素 1648（krm 1648） krm 1648属于3 羟 5 4 烷基哌嗪，比rfp的mic强16倍～32倍。单剂krm 1648（3 mg/kg）的疗效明显优于rfp（10 mg/kg），与he联用亦比rfp+he疗效佳。由于krm 1648比rfp有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对rfp具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

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