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国际肿瘤学杂志2006年1月 1期 综述。 肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展 陈文艳综述熊建萍审校 摘要缺氧微环境是多数实体瘤的固有特征之一，其主要机制在于肿瘤血管组织分布紊乱和 结构异常。缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变，包括无氧糖酵解的增强、保护性应激蛋白的 表达提高等。研究证实，缺氧不仅导致辐射抗拒，尤其低传能线密度(LET)的照射，也是引起耐药 及肿瘤扩散转移的重要因素。同时，缺氧正逐渐成为肿瘤治疗的一个特异性靶点，如缺氧特异性 细胞毒药物、乏氧细胞放射增敏剂，以及利用缺氧诱导目的基因靶向肿瘤组织表达等均展现出可 喜的应用前景。 关键词缺氧;肿瘤;放射疗法;化学疗法 中图分类号 R730.5 文献标识码 A 文章编号 1673-422X(2006)01-0008-04 正常情况下，组织内氧供能够满足细胞代谢的需 要;在肿瘤组织内氧供往往低于细胞的生长代谢需 要，产生缺氧(hypoxia )。缺氧不仅导致肿瘤细胞对 辐射和化疗药物的抗拒，而且促进肿瘤的恶性转化和 转移，是肿瘤预后不良的重要因素。近年来，人们利
用缺氧这一肿瘤区别于正常组织的生理特征，探索了一些肿瘤治疗新途径，如肿瘤乏氧细胞增敏剂、乏氧特异性细胞毒药物、缺氧靶向的基因治疗等，正在努力使缺氧变成对肿瘤治疗有利。现综述肿瘤组织缺 氧及其产生的机制、缺氧对肿瘤治疗的不利影响以及基金项目 作者单位 国家自然科学基金资助项目(30300097) 330006南昌，江西医学院第一附属医院肿瘤科 缺氧靶向性治疗等。 1 肿瘤缺氧及其分子反应 实体瘤缺氧的主要原因是肿瘤细胞增殖过快。 在正常组织内，结构和功能正常的血管系统，足以提供充足的氧和营养物质供细胞生长代谢。除某些组 织如皮肤和软骨轻度缺氧外，正常组织内的氧分压一般在40mm Hg (1 mm Hg = 0. 133 kPa)以上。快速增长的肿瘤首先依赖于宿主血管的氧供，但这很快不能满足肿瘤细胞的需要，当肿瘤大于2mm时就有明显的细胞缺氧。缺氧诱导血管内皮细胞生长因子(vas- cular endothelial growth factor, VEGF)的产生，启动肿瘤本身的血管形成。然而，肿瘤来源的血管组织与正常血管大有不同，首先是分布的紊乱，导致无血管区
1.1肿瘤免疫治疗的概念及分类 肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞，特异性地清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖。这种治疗方法具有作用期长和副作用小等优点，被称为现代肿瘤治疗的第4种模式。最近几年，肿瘤免疫治疗获得了不少进展，《science》杂志把肿瘤免疫治疗列为2013年的重大科学突破。 1.1.1肿瘤就是免疫逃逸的结果 肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会隨病情的发展，其恶性程度惭进增加，并最终发生广泛转移。2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯（R.DSchreiber）博士提出了“肿瘤免疫编辑”理论。根据免疫编辑理论，免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力，而且还具有促进肿瘤生长的作用。癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞一系列动态复杂的相互作用过程。在这个过程中，免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的生物学特性（如肿瘤的抗原性）进行重塑（Reshape），也即所谓的“免疫编辑”。被免疫辑过的肿瘤细胞恶性程度越来越高，对免疫攻击的抵抗力越来越强，直至最终摧毁机体的免疫系统，造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。
肿瘤的免疫编辑理论认为，免疫系统与肿瘤的相互关系可以分为三种不同的状态（Phase）：清除（Elimilation）、平衡（Equilibration）和逃逸（Escape）。引用转载:https://www.doczj.com/doc/2d7093572.html, “清除”状态：新生的肿瘤具有较强的抗原性，较易被免疫系统识别并将其清除。非特异的天然免疫机制（如吞噬细胞，天然杀伤细胞等）和特异的获得性免疫机制（如CD4+T细胞，CD8+T细胞）都参与这个肿瘤细胞的清除过程。免疫系统清除肿瘤细胞的这个过程具有经典的免疫监视理论的特点。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排除，免疫编辑过程就此结束。如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态，即“平衡”状态。 “平衡”状态：在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制，一般认为天然免疫机制不参与这个过程。免疫系统和肿瘤细胞的这种平衡状态可以维持几年、十几年甚至终身都不发生变化。因此，免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状态。但这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”（Escape）阶段。 “逃逸”阶段：在这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性
肿瘤靶向治疗的现状与展望 摘要：随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识, 开始了针对细胞受体关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。本文对肿瘤靶向治疗的现状和发展前景进行讨论。 关键词:肿瘤靶向治疗分子生物学 前言：化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。随着科技的发展,临床上对于恶性肿瘤的治疗,除了传统的外科手术治疗、放射治疗及药物化疗外,如影像学技术、数字化技术、生物工程技术及细胞免疫及分子生物学技术等都有一定发展,给临床上诊断与治疗恶性肿瘤提供了新方法与思路,尤其是医学分子生物学研究的深入,更是揭示了肿瘤的发生与发展中的关键问题。而如何在无创或者微创的条件下,将肿瘤组织或细胞作为靶点,高效的、特异性的杀伤肿瘤组织和细胞,使周围正常组织少受伤害甚至不受伤害,实现对肿瘤的靶向治疗,也成为了肿瘤分子生物学领域的研究重点与热点。最近20年,针对
肿瘤细胞的特异性受体、关键性基因及以调控分子通路为靶点的新型肿瘤治疗方案已从分子生物学实验室逐步走向临床一线,这更使肿瘤靶向治疗(targeted therapy)成为肿瘤生化领域,甚至是整个肿瘤基础医学研究领域的热点。《Science》曾有专题报道称,关于靶向治疗、个体化治疗及肿瘤干细胞的研究将成为未来30年内肿瘤研究的热点。本文根据国内外相关研究结果,对肿瘤靶向治疗的现状与未来做一定介绍。 一、靶向基因-病毒治疗 所谓靶向基因-病毒治疗就是针对肿瘤细胞与正常细胞所不同的生物特性及转导通路,利用基因工程将病毒的基因结构进行有目的的改造,使之可以特异性的感染某种肿瘤细胞,或者仅在某种肿瘤细胞中特异性的复制与增殖,并最终导致肿瘤细胞裂解而正常组织免受损害,从而达到特异性靶向治疗肿瘤的目的。这种被称作为溶瘤病毒的产物既可以起到直接溶裂解肿瘤细胞的作用,又可以当作抗癌基因的载体,在肿瘤细胞内起到病毒治疗和基因治疗的双重作用,事实证明,这种双重的作用优于单一的病毒治疗及基因治疗。但尽管肿瘤靶向基因-病毒治疗为我们指明了一条攻克肿瘤的道路,但是距离临床应用尚有一段距离,其尚存在一些问题,如从实验动物过渡到人体这一阶段需要较长的周期、特异性靶向肿瘤细胞的问题、静脉给药及中和抗体的问题、基因的选择问题及肿瘤细胞的异质性问题。其中hajitou等已经通过噬菌体与AAV结合技术部分解决了病毒载体的靶向肿瘤问题,俞德超博士通过类似血液透析的方式减少了血液中中和抗体对病毒的影响。但肿瘤靶向基因-病毒治疗的一些关键性问题仍需做进一步研究。 二、靶向肿瘤的单抗治疗
CHINA HEALTH INDUSTRY 肿瘤的免疫治疗目的是激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞。本文就肺癌和胃癌近五年来免疫治疗的进展进行综述。 1 肺癌的免疫治疗 1.1 肿瘤免疫 肿瘤细胞表面粘蛋白分子1(M u c i n,MUC1)是一种黏膜糖蛋白,L-BLP25是MU C1的脂质体疫苗。对L-BLP25的研究目前进入L-BLP25 Ⅲ期临床试验-多中心临床试验(START,Stimulating Targeted Antigen Responses to NSCLC)。这项研究最新的统计数据表明,随访至第53个月时,疫苗治疗组中患者总生存期为30.6个月,而对照组为13.3个月(P=0.09)。 MAGE-A3表达于35%-50%NSCLC 表面,而在正常组织中不存在。研究发现MAGE-A3蛋白是一种真正的肿瘤抗原,针对其研制的疫苗不仅疗效好,而且带来的副反应也少。当前,MAGE-A3疫苗对NSCLC疗效的研究已进入三期试验-MAGRIT[1]。MAGRIT试验是调查在MAGE-A3阳性的ⅠB、Ⅱ和ⅢA 期NSCLC患者中MAGE-A3 ASCI对预防术后癌症复发的功效(同时评估MAGE-A3 ASCIs的副作用)。 1.2 过继细胞免疫 过继细胞治疗是通过体外扩增特异或非特异的效应细胞,然后将这些细胞回输到患者体内以达到治疗目的。Jie Lin[2]等将人外周血单核细胞在体外用CD3、白细胞介素2(interferon,IF-2)、干扰素γ(interferon-γ,INF-γ)和白细胞介素1(IF-1)共同培养一段时间后获得CIK,兼具T淋巴细胞的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤的等优点。该细胞治疗后,肺癌保持稳定,没有发现恶化或复发,而且没有发现明显的副反应。 2 胃癌的免疫治疗 2.1 过继细胞免疫 Voskens等对扩增效率、扩增先后的N K受体库、N K特异受体的表达、对自体和异体肿瘤的杀伤活性在与或不与EGFR单克隆抗体联合应用时的情况进行研究。NK细胞的扩增即在体外上调DNAM-1、NKG20、NKp46、NKp30受体等。研究结果显示,扩增后的NK细胞对肿瘤的杀伤力比扩增前强。 2.2 抗体治疗 Catumaxomab是一种三功能抗体,它的抗肿瘤效应依赖T-细胞介导的裂解,抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和通过FccR阳性辅助细胞的激活和吞噬作用。 Zhou[3]等对Anti-p185HER-2-RTA 免疫毒素在单独或与5-氟尿嘧啶联合对抗胃癌SGC7901-HER-2+细胞的抗肿瘤效应进行研究。研究结果表明,在体外,Anti-p185HER-2-RTA不仅抑制胃癌SGC7901-HER-2+细胞的生长而且诱导该细胞凋亡。研究数据表 肿瘤免疫治疗近5年研究进展① 郭唯一 王一北 单风平 (中国医科大学免疫教研室 沈阳 110001) 【摘要】肿瘤的免疫治疗机制是通过调动机体的天然防卫机制或给予靶向性很强的物质来取得抗肿瘤效应。在肺癌的免疫治疗 中,肿瘤疫苗具有很好前景,如E GFR疫苗、MAG E-A3疫苗和针对肿瘤细胞表面表达的MUC1生产的L-BL P25等。Catumaxomab三 功能抗体和Anti-p185HE R-2-RTA等在对抗胃癌中的治疗过程中也取得一定疗效。 【关键词】恶性肿瘤 免疫治疗 疫苗 抗体 【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5654(2011)08(c)-0105-01 明,在体外,Anti-p185HER-2-RTA显著 抑制SGC7901-HER-2+细胞移植瘤 (SGC7901-HER-2+cells-transplanted tumors)的生长。Anti-p185HER-2-RTA和 5-氟尿嘧啶联合增强了抗肿瘤活性,为 HER-2阳性胃癌治疗的研究提供了重要 线索。 参考文献 [1] Preeta T,Beloo M.MAGRIT:The Largest- Ever Phase III Lung Cancer Trial Aims to Establish a Novel Tumor-Specific Approach to Therapy[J].Clinical Lung Cancer,2009,10:371～374. [2] Jie L,Hong LZ,Xue CL,et al. Autologous Cytokine-Induced Killer Cells in the Treatment of Multiple Myeloma Concomitant with Lung Cancer and Paraneoplastic Dermatoses[J].Inter Med,2010,49:2341～2346. [3] Zhou XX,Feng J.Anti-cancer activity of anti-p185*HER-2 ricin A chain immunotoxin on gastric cancer cells[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology,2010,25:1266～1275. 【收稿日期】2011-07-28①通讯作者:单风平。 中国卫生产业·第八卷·第八期·下 105
肿瘤靶向治疗研究进展 关键字：治疗抑制剂肿瘤细胞酪氨酸研究单克隆抗体受体病人信号药 物临床乳腺癌 摘要：治疗近年来有了突破性性进展。靶向药物的研究无疑是当前临床研究最活 跃的领域之一。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂，针 对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞跗学标志的药 物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等。它们的共同特点是：具 有非细胞毒性和靶向性；具调节器节作用和细胞稳定（cytostatic）性作用；毒性 的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类（cytostatic）药物有很大区别；与常 规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。本文扼要对发展的现状和经 发表于：2010-11-15 06:30:34 由于免疫学和分子生物学的发展，我们对肿瘤形成过程中的受体、基因和信信号转导有了比较深入的了解。在此基础上发展的靶向治疗近年来有了突破性性进展。靶向药物的研究无疑是当前临床研究最活跃的领域之一。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（E GFR）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞跗学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等。它们的共同特点是：具有非细胞毒性和靶向性；具调节器节作用和细胞稳定（cytostatic）性作用；毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类（cytostatic）药物有很大区别；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。本文扼要对发展的现状和经过批准已经上市的产品加以介绍。 一、人类发现和发展新药的历史 传统上，新药的研究与生命科学的进步密不可分。19世纪和20世纪前页，药物的来源主要是从天然产物中分离和提取。这一时期的代表药如吗啡、奎宁、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素和激素。100多年前，德国细菌学家保罗#8226;艾利克（Paul Ehrlich ，1 854-1915）观察到有些染料特异必于浓聚于某些微生物，并推论朋可能利用这各对于细菌的特异性毒性物质达到治疗的目的。他提出了化学治疗（chemotherapy）这一名词，从而开创了寻找“魔弹”的新时代。但直到20世纪40年代提纯青霉素并证明在动物和临床具有突出抗感染作用以后，他的设想才真正得到实现。青霉素的作用是破坏DNA合成过程中重要的酶，所以对增殖活跃的细菌有杀伤作用，而哺乳动物细胞一般拼无细胞壁，因之毒性很小。这无疑是抗感染化学治疗的一个重要里程碑。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点，其中包括生物化学，免疫学和分子生物学方面的特点。但迄今抗肿瘤化学尚未达到抗感染化疗的水平。其原因是除了来源于胎盘活跃的增殖。因之，现在的药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖，或导致异常增殖的物质如DNA，蛋白质和基因等，这就是我们常驻说的细胞毒类药物。公正地说这些药物也都有作用的靶点，只是特异性不强
靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展 摘要：肿瘤的分子靶向治疗药物是指设计出对应靶点的分子治疗药物，在细胞 分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白 分子，也可以是一个基因片段），在无创或微创条件下以该位点为靶点, 通过精 准定、靶向打击,以期能有效控制肿瘤的进展, 同时降低肿瘤周围正常组织细胞损 伤为目标的新兴的肿瘤治疗方式。该治疗方式的发展迅猛，成为近些年肿瘤治疗 研究的热点方向，在肿瘤治疗中起到了不可取代的作用,具有很多突出的优势，如：针对性较强、毒副反应小、患者依从性强、便于实施等。虽然肿瘤的分子靶向治 疗带来了之前肿瘤治疗方式所不能比拟的效果，但其也存在自身的局限性，如： 高昂的治疗费用、使用对象的局限性、长期用药的耐药性等。本文就临床上几种 常见的恶性肿瘤（肺癌、胃癌、大肠癌）的靶向治疗研究进展进行分析。 关键词：靶向治疗肿瘤治疗研究进展 [中图分类号]R735.7 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-1-WT 引言：靶向治疗，是目前热门的肿瘤治疗研究方向。其通过前期的基因检测，筛选出适合使用该方法的患者，将针对目的基因而设计的分子靶向药物送入体内，药物会与致癌位点特异地相结合而对肿瘤进行打击，导致肿瘤细胞特异性死亡， 却不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，因此分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 靶点定位的准确程度在很大程度上影响着肿瘤靶向治疗的效果，因此前期的基因 检测就尤为重要，同时在治疗过程中可靠的制导设备也是靶向治疗不可缺少的重 要环节。在靶向治疗前用计算机确定靶区，制定治疗计划，精确定向引导，实时 监测，保证准确地杀死靶区局部的肿瘤细胞，最大限度地减少周围正常组织的损伤，以达到精准杀灭的目的。 1.靶向治疗在肺癌治疗过程中的研究 随着其发病率和死亡率也逐年上升，肺癌已跃居我国恶性肿瘤的首位，预计 到2025年，我国内肺癌患者将突破100万，成为世界第一肺癌大国。肺癌的常 规治疗方法包括手术、化疗、放疗、中药等。近年新兴的靶向治疗由于其明确的 治疗靶点，高效精确地打击肿瘤细胞，却不累及或很少累及正常细胞的优势[1]。 加之其起效快，副作用相对较小，是那些晚期的、病情较重的、错过最佳手术时 机或术后复发的肺癌患者的不二选择。随着靶向药物进入临床并取得可喜的效果，靶向治疗也给更多的晚期肺癌患者带来了新的希望。以下介绍几种常见的肺癌靶 向治疗药物。 1.1作用于调节癌基因的 当患者体内检测到有 alk 基因突变时可用克唑地尼、赛可瑞。肺癌患者体内 检测到原癌基因K-ras突变、BRAF基因突变、c-MET基因扩增、EML4-ALK基因重 组等，都可以选择相应的药物进行靶向治疗。 1.2作用于肿瘤营养血管的 作用于肿瘤营养血管的靶向治疗药物有两种：分别是抗血管内皮细胞生长因 子的单克隆抗体和血管内皮抑素，代表药物分别是阿瓦斯汀(学名叫贝伐珠单抗) 和恩度。 1.3针对信号传导通路的 针对肿瘤表皮生长因子受体抑制剂和针对EGFR突变的小分子TKI抑制剂是肿 瘤细胞信号传导通路上靶向治疗的两类药物。前者的代表药物有达克替尼、吉非 替尼、奥西替尼，后者的代表药物是易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄罗替尼)。
肿瘤免疫治疗的研究进展 摘要】近几年，对于癌症的研究不断增多，将免疫治疗应用在抗肿瘤治疗过程 中受到了广泛关注，要结合免疫治疗的应用机制以及机体免疫反应调节通路等特点合理性提升治疗效果。本文简要分析了免疫治疗的内涵，并对目前肿瘤免疫治疗的研究新进展予以讨论，仅供参考。 【关键词】肿瘤免疫治疗；研究进展；单克隆抗体；新生抗原 蔡尚,田野,徐波[1]等在研究中指出，肿瘤免疫治疗目前已经成为了癌症研 究的热点，如何有效进行疗效的评价需要结合临床试验等进行多元化分析，从而搭建更加系统化的研究平台。 1肿瘤免疫治疗的内涵 肿瘤免疫治疗是基于肿瘤免疫学的治疗机制，在激发并且调动人体免疫系统的基础上，强化肿瘤微环境抗肿瘤免疫力水平，一定程度上控制并且杀死肿瘤细胞。需要注意的是，肿瘤免疫学治疗方法不断增多，和现代生物科技技术的融合也是必然趋势，尽管在近代医学研究中对免疫系统的研究机制进行了全面深入的分析，但是依旧存在一些应用问题，其中，免疫治疗存在无法预测治疗结果以及患者反应的问题。特别是一些新的生物标志物，对疗效的评估以及耐药研究都将成为未来医学研究的重点。 2肿瘤免疫治疗的研究进展 为了进一步推动肿瘤免疫治疗的发展，相关学者也在不断研究和创新，旨在建立更加系统化的新型治疗机制，提高患者的治愈水平。 2.1单克隆抗体 宋征,马璟[2]在研究中指出，近几年单克隆抗体成为了癌症治疗中重要的组成部分，尤其是在研究人员全面开展癌细胞和正常细胞差异化分析工作的基础上，新型单克隆抗体附加到药物中能有效提升作用疗效，发挥单克隆抗体安全性治疗优势。值得一提的是，单克隆抗体本身组成成分是蛋白质，为了避免治疗效果不良，研发新型药物处理方式较为关键。其中，将不同抗体进行部分组合，形成双特异性抗体，使得一部分附着在癌细胞上，另一部分则附着在免疫细胞上，建立免疫应答，从而提升单克隆抗体的治疗效果。 2.2新生抗原 针对恶性肿瘤的免疫治疗方式主要集中在细胞因子、疫苗接种以及免疫检查点抑制剂等方面，而新生抗原能借助检查点抑制剂疗法提高治疗效果。陈弟,唐超,姚瑜[3]等在研究中指出，美国食品药品监督管理局在2011年批准了靶向程序性细胞死亡受体的单抗，并且对免疫检查点抑制剂进行了科学化规范，但是这种药品的实际治疗效果仅为10%到30%，加之药品价格较为昂贵，受众面存在一定的局限性。基于此，对于相应药品的研究进程也在不断深入，新生抗原能作为预测免疫检查点抑制剂的重要指标，借助分析新生抗原数量以及质量就能对CD8+T细胞的肿瘤浸润时间进行分析，从而合理性完善对应的治疗方案。另外，高克隆性新生抗原负荷也能作为分析免疫相关基因的标准，一般而言，肿瘤突变负荷较高的患者体内新生抗原负荷会随之增加，进而就会造成特异性CD8+T细胞和CD4+T 细胞发生细胞免疫反应，关注基因组层面有效对免疫环境进行分析，从而合理性预测免疫治疗效果，提升用药的针对性和实效性。 除此之外，过继细胞疗法也是目前较为常见的治疗方案，主要是将肿瘤特异
靶向抗肿瘤药物研究进展 2001年Dennis Slamon等报导抗HER2单克隆抗体trastuzumab(Herceptin, Genentech)治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑，成为基础与临床医学研究的热点。近年随着肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论的形成，细胞周期核心机制、细胞周期启动机制、细胞中多条信号转导途径的阐明，抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。 1. 血管内皮生长因子及其受体(VEGF和VEGFR) 以VEGF及其受体VEGFR为靶点[1],阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成。治疗策略主要有:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路: VEGF信号传导路可见, VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。 1.1针对VEGF的靶向治疗 1.1.1VEGF单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[2]。 Hurwitz等[3]进行的随机Ⅲ期临床试验研究了贝伐单抗联合伊立替康/5-FU/LV（IFL方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。此外，贝伐单抗在其他肿瘤，如乳腺癌[4]，也显示了一定的治疗效果。贝伐单抗的不良反应有高血压(10％～15％)、蛋白尿(3％~5％)、出血和血栓形成(12％)，比较严重的是肠穿孔[5]。贝伐单抗、干扰素α联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。因此，贝伐单抗联合干扰素α的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。 1.1.2HuMV833抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内肿瘤微血管密度,临床Ⅱ试验即将开展[6]。 1.1.3VEGF-Trap已进行Ⅱ期、Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。 1.2针对VEGFR的靶向治疗 1.2.1舒尼替尼舒尼替尼是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-Kit、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT3及RET的小分子酪氨酸激酶抑制剂。胃肠间质瘤常因c-Kit、PDGFR-α激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药,而舒尼替尼 1
World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2019, 9(3), 98-103 Published Online July 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/2d7093572.html,/journal/wjcr https://https://www.doczj.com/doc/2d7093572.html,/10.12677/wjcr.2019.93014 The Current Strategies and Developing Directions of Tumor Immunotherapy Yuwei Hu1, Yuan Tan1, Yanzhu Yao1, Yuting He1, Yu Xiong1, Qiongwen Liang1, Yingxi Shi1, Huozhen Hu2* 1School of Medicine UESTC, Chengdu Sichuan 2College of Life Science, Sichuan University, Chengdu Sichuan Received: Jul. 2nd, 2019; accepted: Jul. 19th, 2019; published: Jul. 26th, 2019 Abstract With the continuous development of oncology, immunology and molecular biology, tumor immuno-therapy and transformation research have made great achievements, bringing revolutionary changes to the anti-tumor treatment models. The development potential of immunotherapy is huge, and it will become a key weapon for precision medicine in the future, but it also faces many challenges. This re-view will discuss the current strategies and development directions of immunotherapy from specific and non-specific tumor adoptive immunotherapy, immunological checkpoint blockade (ICIs) etc. Keywords Tumor, Immunotherapy, Adoptive Cellular Immunotherapy, Tumor Vaccine, Immune Checkpoint 肿瘤的免疫治疗现状及发展方向 胡雨薇1，谭源1，姚妍竹1，何雨婷1，熊雨1，梁琼文1，时樱溪1，胡火珍2* 1电子科技大学医学院，四川成都 2四川大学生命科学学院，四川成都 收稿日期：2019年7月2日；录用日期：2019年7月19日；发布日期：2019年7月26日 摘要 随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等学科的不断发展，肿瘤免疫治疗及转化研究也取得了巨大的成就，为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗发展潜力巨大，今后也将成为精准医疗的关键武器，但目前也面临着诸多挑战。本文将从特异性的及非特异性的肿瘤过继免疫治疗、免疫检验点阻断(ICIs)等几个方面来论述免疫治疗的现状及发展方向。 *通讯作者。
肿瘤免疫治疗CAR-T技术商业研发的进展 纽约辉瑞公司和巴黎Cellectis公司日前宣布，在肿瘤领域针对某些选择性肿瘤目标，进行全球战略性合作，开发嵌合性抗原受体的T细胞（CAR-T）免疫疗法。Cellectis公司的CAR-T技术平台提供了一个专利的，异基因途径的（利用单一供者来源的T细胞，经基因工程改造后产生的CAR-T，可用于多个病人）CAR-T疗法，这种方法不同于其他的自体来源的CAR-T方法（改造患者自身的T细胞针对肿瘤靶细胞进行治疗）。 根据协议条款，辉瑞公司在肿瘤治疗领域中，针对由辉瑞选定的15种肿瘤具有开发和商业化CAR-T疗法的独家权利。两家公司共同合作负责进行临床前研究，辉瑞公司将负责对于辉瑞选定肿瘤目标中的任何CAR-T疗法进行开发和商业化。此外，该协议也提出了Cellectis公司选定的总共12种肿瘤CAR-T目标。两家公司将共同对4种Cellectis选定的肿瘤CAR-T疗法进行临床前研究，Cellectis 公司对于其余8种肿瘤CAR-T进行独立的研发工作。Cellectis公司将负责对自己选定的肿瘤CAR-T疗法进行临床开发和商业化。辉瑞对Cellectis选定的4项肿瘤CAR-T有优先取舍权。 在合作协议范围内，Cellectis将接收8千万美元的预付款，
并接收用于辉瑞公司选定的CAR-Ts和Cellectis选定的4种CAR-Ts 的研究和开发成本资金。Cellectis有资格获得每项辉瑞产品开发，监管和里程碑性商业进展中的高达1.8亿美元的支付款。Cellectis 也有资格在任何辉瑞商品化产品的净销售额中提成。此外，辉瑞将通过一项股市协议，经由新发行的每股9.25欧元的股票，购买约10%的Cellectis资本，目前协议正待Cellectis股东批准。 Cellectis公司希望将在美国开放一个据点以便能与辉瑞公司的科研人员更加密切的合作。两家公司的结盟，提供了辉瑞所具有的最先进疗法的开发能力，也提供了一个仅有的机会来促进开发最好的CAR-T疗法这一创新性工作。这种CAR-T疗法将可能改变癌症治疗的现有方式。 Cellectis的CEO认为Cellectis的CAR-T技术平台，比其它T 细胞受体基因工程途径更具有真正的优势，而Cellectis与辉瑞的合作，为利用人自体免疫系统对抗癌症，实现该技术全部潜力迈出了重要的一步。辉瑞公司研发总裁认为，这项着眼于肿瘤免疫治疗领域的重要合作，是建立在Cellectis公司先进的基因编辑与细胞工程能力和辉瑞最前沿的癌症生物治疗平台基础上的合作。结合Cellectis的技术创新和科学潜力，加上辉瑞在肿瘤免疫治疗领域的深厚经验，这种强强联合的操作，创建了一个世界级的伙伴关系，
转铁蛋白受体在肿瘤靶向治疗中的研究进展 转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TfR）是参与体内铁代谢过程的重要蛋白质。研究表明，TfR在肿瘤细胞表面高度表达，因此以其作为靶点与药物结合可应用于肿瘤治疗。现对TfR的结构功能以及在肿瘤靶向治疗中的研究进展进行概述。 标签：转铁蛋白受体；肿瘤 铁是细胞增殖和能量代谢的重要元素，与氧气运输和呼吸链电子传递过程有着密切关系。TfR是体内铁代谢所必需的重要蛋白成分，在其介导下，机体的铁代谢、免疫功能和细胞调节得以正常运行。因此，TfR对于快速增殖的肿瘤细胞的代谢活动有一定作用，与肿瘤疾病的发生存在一定关系，可与相关药物结合应用于肿瘤疾病的靶向治疗。 1 转铁蛋白受体 转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TfR）是跨膜糖蛋白，是由双同源二聚体的亚基通过二硫键交联形成。每个单体由一个大的胞外C端区域，一个短的N 端区域和一个单跨膜区域组成[1]。C端区域包含与Tf结合的位点，是外功能区。TfR与Tf互相作用介导体内铁的摄取吸收。增殖加快的肿瘤细胞对Fe的需量大，其表面TfR呈高密度分布。目前已经发现两种TfR，TfR1和TfR2。TfR1在一般细胞中均可表达，可以根据机体PH的变化而改变其构象，并凭借构象改变来改变与转铁蛋白的亲和性。TfR2常在肝细胞内表达，调控并维持机体内的铁离子动态平衡[2]。 2 转铁蛋白受体的功能 2.1 参与铁离子转运 大部分TfR在血清中与Tf结合形成复合体。细胞表面的TfR优先选择有两个铁离子的Tf结合，TfR-Tf复合体通过内吞方式进入细胞，PH下降促使Tf构象改变，Tf释放Fe2+，提高了TfR对脱铁转铁蛋白（apo Tf）的亲和性。Tf的346组氨基酸残基与TfR的641位色氨酸和760位苯丙氨酸的残基之间的相互作用，导致构象改变进而使Fe2+从C端释放。在正常生理PH下，带有两个Fe2+的Tf对TfR的亲和性通常是apo Tf的10～100倍。 2.2 参与细胞的免疫调节 Moura等的研究表明，在人的肾小球系膜上TfR能够与IgA结合，在肾小球系膜细胞上高度表达。因此，TfR与IgA结合后可以调节免疫，参与细胞的凋亡与增生过程。TfR能够提供激活T细胞的第二信号。
第十一届全国免疫学学术大会 447467 / PS2-010 共载11种免疫分子的PLGA微粒式人工抗原提呈细胞的 制备及其抗肿瘤作用研究 张雷 Khawar Ali Shahzad 许涛万昕汪礼敏裴伟亚沈传来 东南大学医学院 病原生物学与免疫学系 210009 目的：在磁珠或胶乳微球表面共展现pMHC分子和共刺激分子的非细胞性人工抗原提呈细胞（aAPC）是特异性免疫疗法的新策略。但其不可生物降解性阻碍了体内应用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）具有生物降解和相容性，是被FDA批准的药物递送常用材料。本研究以PLGA微粒为载体共载11种免疫分子，制备多功能式人工抗原提呈细胞（MaAPC），验证其表面共吸附能力和包裹缓释特征；探讨其体外扩增肿瘤抗原特异性T细胞和体内抑瘤生长的能力。 方法：复乳溶剂挥发法制备内部包裹IL-2、IL-15、CCL21、anti-CTLA-4和anti-PD-1的PLGA微粒，EDC/NHS法使其表面功能化后联合共价吸附H-2Kb/TRP2180-188二聚体、H-2Db/gp10025-33二聚体、anti-CD28、anti-4-1BB、anti-CD2以及抗吞噬分子CD47-Ig，制备MaAPC；在体外，与C57BL/6鼠脾细胞共培养，流式检测TRP2和gp100抗原特异性CTL比例；尾静脉注射MaAPC至黑色素瘤皮下载瘤鼠体内，流式监测外周血，脾脏和肿瘤组织中抗原特异性CTL的频率变化，观察肿瘤生长进度。 结果：PLGA微粒对5种免疫分子的包裹率均在65%以上，均可缓慢释放，28天累积释放率大于80%。其表面对其他6种免疫分子也可有效共吸附，各分子间吸附干扰效应较小；在体外，MaAPC与C57BL/6鼠脾细胞共培养7天后使TRP2和gp100特异性CTL的比例分别提高至71%和68%；在体内，MaAPC输注可有效提升载瘤鼠外周血和脾脏中TRP2和gp100抗原特异性CTL的频率，显著提高肿瘤组织中抗原特异性CTL的浸润，明显抑制皮下瘤生长速度。 结论：PLGA微粒既可表面展现又可包裹缓释常见免疫分子，是理想的aAPC载体。共载11种免疫分子的MaAPC是一种新的、可生物降解的特异性主动免疫生物制剂。 关键词：PLGA，人工抗原提呈细胞，抗原特异性T细胞，抗肿瘤主动免疫 447594 / PS2-011 肿瘤免疫治疗新进展 宗金宝张晓春 青岛大学附属医院 266003 肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式-肿瘤免疫治疗。以检查点抑制剂为代表的免疫疗法和嵌合抗原受体T细胞（Car-T）细胞和Car-NK细胞免疫疗法的成功运用使肿瘤免疫学得以复苏，改变了传统的免疫治疗方法。抗CTLA-4抗体是第一个临床应用有效的免疫检查点阻断药物。抗CTLA-4阻断抗体能够提升抗肿瘤免疫反应和长期生存的免疫力，使已经长成的肿瘤消退，促进了其在临床肿瘤治疗中的发展。PD-1阻断不仅影响T细胞在淋巴组织的活化，而且影响T细胞在表达PD-1配体的组织和肿瘤中的反应，减轻肿瘤微环境中的免疫抑制。嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-Cell，Car-T）免疫治疗，Car-T免疫治疗方法，可以特异性地识别 肿瘤相关抗原，最终达到治愈肿瘤的目的。目前，Car-T细胞治疗技术在国际上还处于临床试验阶段，国内还
第33卷 第1期 2018年2月 天津科技大学学报 Journal of Tianjin University of Science & Technology V ol. 33 No. 1 Feb. 2018 收稿日期：2017-06-28；修回日期：2017-11-10 基金项目：国家自然科学基金资助项目(31471335) 作者简介：刁爱坡（1971—），男，吉林人，教授；通信作者：赵 青，讲师，zhao_qing@https://www.doczj.com/doc/2d7093572.html, 肿瘤免疫细胞治疗研究进展 刁爱坡，赵 青 (天津科技大学生物工程学院，天津 300457) 摘 要：肿瘤免疫细胞治疗是一种新型的肿瘤治疗模式，属于肿瘤免疫治疗范畴，旨在通过调节机体的免疫细胞激活状态达到治疗肿瘤的目的．随着肿瘤免疫学理论和技术的发展，肿瘤免疫细胞治疗在血液系统肿瘤和实体瘤的临床治疗上均取得了显著的疗效，有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后恶性肿瘤治疗领域的又一场革新．本文仅就肿瘤免疫细胞治疗中以嵌合抗原受体T 细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞为核心的免疫细胞治疗技术的国内外研究情况进行综述． 关键词：肿瘤免疫细胞治疗；嵌合抗原受体T 细胞；自然杀伤细胞；巨噬细胞 中图分类号：R730.51 文献标志码：A 文章编号：1672-6510(2018)01-0001-08 Research Progress in Immune Cell -mediated Cancer Therapy DIAO Aipo ，ZHAO Qing (College of Biotechnology ，Tianjin University of Science & Technology ，Tianjin 300457，China ) Abstract ：Immune cell-mediated cancer therapy is an innovative treatment for cancers ，which belongs to tumor immuno-therapy and aims to treat tumor through regulating the immune response ．Immune cell-mediated cancer therapy has achieved remarkable clinical effects on both hematological malignancies and solid tumors with the development of tumor immu-nological theory and technology ．It might make great advancements in cancer treatment after surgery ，chemotherapy ，radiotherapy and targeted therapy ．Here we summarized the research progress in immune cell-mediated cancer therapy using chimeric antigen receptor (CAR )T cells ，natural killer (NK )cells or macrophage. Key words ：immune cell-mediated cancer therapy ；chimeric antigen receptor T cell ；natural killer cells ；macrophage 恶性肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一. 近年来，随着生物技术的迅速发展，以调动机体的免疫功能来清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖为基础的肿瘤免疫治疗，已被广泛研究和应用于临床并取得了一定疗效，成为继手术、放疗和化疗之后的又一重要的肿瘤治疗手段． 肿瘤免疫治疗按照治疗的原理可分为非特异性免疫调节剂治疗、肿瘤疫苗治疗、免疫检查点阻断治疗和免疫细胞治疗．非特异性免疫调节剂治疗是通过使用干扰素、白细胞介素–2(IL-2)、胸腺肽、胸腺肽α、香菇多糖、猪苓多糖、酵母多糖等增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答[1–4]．肿瘤疫苗治疗是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性 免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发．治疗肿瘤常用的肿瘤疫苗包括多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、树突细胞(dendritic cell ，DC )疫苗等[5]．免疫检查点阻断治疗是通过阻断肿瘤微环境中的免疫抑制信号，即免疫检查点，解除免疫细胞活性抑制，增强抗肿瘤活性．目前研究最为深入的免疫检查点为细胞程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)，以及细胞毒性淋巴T 细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)[6–7]．免疫细胞治疗(cell-mediated immunotherapy )则是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外修饰和培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向 DOI:10.13364/j.issn.1672-6510.20170183 数字出版日期：2017-12-15；数字出版网址：https://www.doczj.com/doc/2d7093572.html,/kcms/detail/12.1355.N.20171215.1511.004.html