经典化学合成反应标准操作
吲哚的合成
目录
2. Fischer 吲哚合成 (2)
2.1 Fischer 吲哚合成反应示例 (2)
3. 从硝基苯的衍生物出发合成吲哚 (3)
3.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚 (4)
3.1.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (4)
3.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚 (4)
3.1.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (5)
3.3 邻氰甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (5)
3.4 邻乙烯基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (6)
3.5 邻位有氢的硝基苯衍生物直接用乙烯格氏试剂合成吲哚（Bartoli反应）示例7
4. 从苯胺的衍生物出发合成吲哚 (7)
4.1苯胺经佛克烷基化再还原关环合成吲哚 (7)
4.2 N-羟基苯胺DMAP催化下与丙炔酸酯缩合合成3-羧酸吲哚衍生物 (9)
4.3 Nenitzescu吲哚合成 (9)
5. 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物 (10)
5.1 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物示例 (11)
1. Introduction
吲哚及其衍生物是一类非常有效的药物中间体。已有不少相关综述报道其合成方法
1
。我们将一些常用的合成方法简单的列举了出来，供大家在合成此类化合物的时候参
考。
1 (a) G. W. Gribble, Contemp. Org. Synth., 1994, 145. (b) U. Pindur and R. Adam, J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1. (c) C. J. Moody, Synlett , 1994, 681. (d) R. J. Sundberg, Indoles , Academic Press, San Diego, CA, 1996. (e) T. L. Gilchrist , J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2849. (f) G. W. Gribble, J. Chem. Soc ., Perkin Trans. 1, 2000, 1045.
2. Fischer 吲哚合成
Fischer 吲哚合成法是一个常见的吲哚合成方法。通过苯腙在酸催化下加热重排消除一分子氨得到2－取代或3－取代吲哚衍生物。在实际操作中，常可以用醛或酮与等当量的苯肼在酸中加热回流得到苯腙，其在酸催化下立即进行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化剂有氯化锌、三氟化硼、多聚磷酸等，常用的酸有AcOH ， HCl, 三氟乙酸等。其机理大致如下：
N H N
R'R
H +
H
2H
R N +R'
NH 2H
H N H
R
R'
2.1 Fischer 吲哚合成反应示例
Br
NHNH 2.HCl +
O
N H Br
1
23
4-Bromophenylhydrazine hydrochloride 1 (21 g) was suspended in 150 mL of acetic acid, and the mixture was heated to reflux. Then a solution of cyclohexanone 2 (9.3 mL) in 10 mL of
acetic acid was added dropwise. After the addition, the mixture was stirred under reflux for another 2 h. Water (50 mL) was added dropwise slowly, cooled to room temperature, the solid was filtered, washed with water, dried, pale brown solid 3 (21.65g, 91 %) was obtained.
Ref: (a) B. Robinson, Chem. Rev., 1963, 373. (b) B. Robinson, Chem. Rev., 1969, 227. (c) H. Ishii, Accts. Chem. Res., 1981, 233. (d) B. Robinson, The Fischer Indole Synthesis , 1982, 923. (e) D. L. Hughes, Org. Prep. Proced. Int., 1993, 607. (f) S. M. Hutchins, K. T. Chapman, Tetrahedron Letters , 1996, 4869. (g) O. Miyata et al., ibid. 1999, 3601. (h) S. Wagaw et al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 10251.
3. 从硝基苯的衍生物出发合成吲哚
对于2，3位没有取代基的吲哚，一般工业上大多采用硝基苯的衍生物出发合成，邻甲基、邻甲酰基、邻氰乙基、邻乙烯基、及邻位有氢的硝基苯衍生物都可通过相应的方法得到吲哚。
NO 2
R
NO 2
R
N
N H
R
H 2, Raney Ni or H , Pd/C
or Fe, HCl or Zn, AcOH
or TiCl 3, NH 4OAc or NH 2NH 2, Raney Ni
CHO
NO 2
R
NO 2
R
NO 2
N H
R
H 2, Raney Ni
H , Pd/C
H
NO 2
R
NO 2
R
N H
R
CO, Pd(OAc)2
MgBr
N H
R
NO 2
R
N H
R
3.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚
该方法是目前最常用的，邻甲基硝基苯衍生物与DMF-DMA反应后得到相应的烯胺，然后硝基可通过多种方法还原后加成得到吲哚。还原方法一般通过加氢，但当分子内有敏感官能团（比如：Br，I都可或烯烃等）存在时可通过化学还原如：NH2NH2-Raney Ni, 铁粉，TiCl3, 锌粉还原得到吲哚。
3.1.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚示例
MeO NO2DMFDMA/pyrrolidine
DMF, 105 0C, 19 h MeO NO2
N10% Pd/C
50 psi. H2
EA, r.t., 3 h
MeO N
H
123
To a solution of 4-methoxy-2-nitrotoluene 1 (17.9 g, 0.107 mol) in 200 mL of dry DMF was added DMFDMA (42 mL, 0.316 mol) and pyrrolidine (10 mL, 0.12 mmol). The mixture was heated at 105 0C for 19 h under nitrogen, then cooled, diluted with water and extracted with ether (8×50 mL). The ether layer was extracted with water (3×25 mL), dried with sodium sulfate, and concentrated to give a deep red oil 2 which was dissolver in ethyl acetate (150 mL), and to the solution was added 10% palladium on carbon (1.8 g). Hydrogenation at 50 p.s.i. with shaking for 3 h and then filtration through celite gave a light brown filtrate. This filtrate is evaporated to purple oil, which was purified by chromatography on silica gel (eluent: DCM) to give 6-methoxyindole Yield: 76%
Ref: (a) Feldman, et al, Synthesis, 1986, 735. (b) Kline.T.B. et al,J. Med. Chem., 1982, 908.
(c) Schumacher, R.W. et al, Tetrahedron, 1999, 935. (d) bromidge, S.M., et al, J. Med. Chem., 1998, 1598. (e) Maehr, H. et al, J. Org. Chem. 1984, 1549. (f) Nicolaou, K.C. et al, J. Am. Chem. Soc., 2004, 10162.
3.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚
该邻甲酰基硝基苯衍生物与硝基甲烷反应后得到相应的不饱和硝化物再还原后得到吲哚。
3.1.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚示例
CHO NO 2MeNO 2, NH 4OAc N H
2 r.t./5h
NO 2
NO 2
1
23
To a solution of 2-nitro-benzaldehyde 1 (3.14 g, 0.02 mol) in nitromethane (40 mL) was added ammonia acetate (0.9 g, 0.012 mol) under N 2 protected. Then it was heated to reflux for 1.25 h. After cooled to room temperature, it was poured into water and stirred for 30 min. Then it was extracted with DCM (50 mL×3), and the combined organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4 and evaporated under vacuum. The residue was purified by flash column chromatography to yield 1.2 g pure 2-(2-nitro-vinyl)-nitrobenzene 2. Yield: 42%
To a solution of 2-(2-nitro-vinyl)-nitrobenzene 2 (1.0 g, 0.005 mol) in ethanol (10 mL), glacial acetate acid (10 mL) and water (3 mL) was added iron powder (5.7 g, 0.1 mol) portionwise. After the addition, it was heated to 50 C for 30 min. After cooled to room temperature, aq. NaHSO 3 was added to it and extracted with ether (50 mL×3). The combined organic layer was washed with saturated aq. NaHCO 3, dried over Na 2SO 4 and evaporated under vacuum. The residue was purified by flash column chromatography to yield 0.45 g 1H-indole 3. Yield: 75%
Ref: (a) Sinhababu, Achintya K.; Borchardt, Ronald T., J. Am. Chem. Soc., 1985, 7618, (b) He, Feng; Bo, Yunxin; Altom, Jason D.; Corey, E. J.; J. Am. Chem. Soc., 1999, 6771.
3.3 邻氰甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚示例
NO 2
CN N
H
H , Pd/C EtOH, AcOH, H 2O
To a solution of 2-nitro-1-naphthyl-acetonitrile (33g, 0.155 mol) in 630 mL of ethanol containing 10% water and 6.3 mL of pure acetic acid was added 19 g of 10% palladium-on-carbon. Then it was stirred at r.t. under 4 bars of hydrogen. After the
reaction completed, the catalyst was filtered and the filtration was concentrated under reduced pressure. Then residue was dissolved in 250 mL of DCM, washed with 100 mL of 0.1 N KOH solution and then dried over Na 2SO 4, evaporated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by column chromatography using cyclohexane/EA=4:1 as eluant to yield 13 g of 3H-benzo[e]indole. Yield: 50%
Ref: (a) Makosza, M. et al., Tetrahedron , 1995, 7263. (b) Bromidge, S.M. et al., J. Med. Chem., 1998, 1598.
3.4 邻乙烯基硝基苯衍生物合成吲哚示例
Br NO 2NO 2
N H
CH 2=CHSn(C 4H 9)3
bis(dibenzylideneacetone) palladium
3
Pd(OAc)2, PPh 3
MeCN, 70 0C, 15 h
1
2
3
To a solution of 2-bromo-4-methylnitrobenzene 1 (1.00 g, 4.61 mmol) and vinyltri-n -butyltin (1.61 g, 5.07 mmol) in toluene (25 mL) was added, under a positive flow of argon, bis(dibenzylideneacetone) palladium (0) (265 mg, 0.46 mmol) together with triphenylphosphine (498 mg, 1.90 mmol). The solution was heated at reflux (19 h) whereupon a red solution containing a black precipitate was formed. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, and the solvent was removed to give black oil. The oil was dissolved in dichloromethane (50 mL), washed with NH 4OH (10%, aq, 3 x30 mL), and dried (MgSO 4). Removal of solvent gave yellow oil containing a smaller amount of black viscous oil. The crude product was purified by chromatography (hexanes-EtOAc, 19:1) to give 2-ethenyl-4-methylnitrobenzene (589 mg, 3.61 mmol, 78%) as yellow oil 2. To
an
oven-dried,
threaded
ACE
glass
pressure
tube
was
added
2-ethenyl-4-methylnitrobenzene 2 (152 mg, 0.93 mmol), Pd(OAc)2 (13 mg, 0.06 mmol), triphenylphosphine (62 mg, 0.24 mmol), and 4 mL of MeCN. The tube was fitted with a pressure head, the solution was saturated with CO (four cycles to 4 atm of CO), and the reaction mixture was heated to 70 °C (oil bath temperature) under CO (4 atm) until all starting material was consumed (15 h) as judged by TLC. The reaction mixture was diluted with HCl (aq, 10%, 10 mL) and extracted with Et 2O (3x10 mL). The combined organic phases
were washed with HCl (aq, 10%, 10 mL) and dried (MgSO4), and the solvent was removed to give the crude product. The crude product was purified by chromatography (hexanes-EtOAc, 9:1) to give 5-methylindole 3 (62 mg, 0.47 mmol, 51%) as faint yellow crystals.
Ref: Soederberg, B. et al, J. Org. Chem., 1997, 5838
3.5 邻位有氢的硝基苯衍生物直接用乙烯格氏试剂合成吲哚（Bartoli反应）示例
NO2
MgBr
+
-40 0C, 1 h
N
H
The 2-nitrotoluene (685 mg, 5 mmol) was placed in a two–necked round bottomed flask fitted with a gas inlet (argon) and rubber septum. The flask was purged several times with argon before adding THF (35–40 ml) and cooling to between –40 and –45 °C. The Grignard reagent (3 eq.) was then added rapidly in one portion to the THF solution and stirring continued for a further 30 mins to 1 hour (exact length of time had little effect on yield). Saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture (at ca. –40 °C) before allowing the mixture to warm to room temperature. The mixture was thoroughly extracted with diethyl ether (2 x 200 ml), the ether extracts combined and thoroughly washed with further ammonium chloride (300 ml), water (300 ml) and brine (300 ml) before drying (MgSO4) and concentrating in vacuo to give a dark brown gum, which was purified by flash column chromatography (hexane:ethyl acetate 9:1) to give 465 mg of 7-methyl-indole. Yield: 71%.
Ref: (a) Adrian P. Dobbs,Martyn Voyle, Neil Whittall, Synlett, 1999, 1594, (b) Curtin, M.L et al, J.Med.Chem., 1998, 74.
4. 从苯胺的衍生物出发合成吲哚
从苯胺的衍生物合成吲哚虽不常用，但还是有一些方法被报道。
4.1苯胺经佛克烷基化再还原关环合成吲哚
NH2 Cl
32
2, AlCl3
3. H2O, H+
NH2
Cl Cl
NaBH4
Cl
N
H
123
To a stirred solution of boron trichloride (645 mg, 5.5mmol) in dry benzene (6 mL), a solution of 4-chloroaniline 1 (638mg, 5 mmol) in dry benzene (6 mL) was added dropwise under ice-cooling. To the resulting mixture containing 4-chloroaniline borontrichloride complex, chloroacetonitrile (0.38 mL, 6 mmol) and aluminum trichloride (734 mg, 5.5 mmol) were added successively. The mixture was then refluxed for 6 h under nitrogen, becoming a solution of two layers. The evolved hydrogen chloride was absorbed through a drying tube containing silica gel or calcium chloride to a surface of aqueous sodium hydroxide. After cooling, ice 2 N hydrochloric acid was added and a yellow precipitate was formed. To hydrolyze the ketimine of 2 the mixture was warmed at 80 C under stirring, until the precipitate had dissolved (ca. 30 min). The cooled mixture was extracted with chloromethane (three times) and the organic layer was washed with water, dried (MgS04), and concentrated. The neutral fraction obtained (744 mg) was recrystallized to obtain pure 2 (674 mg). Yield: 66%. The acidic layer was made alkaline with 2 N sodium hydroxide and extracted with dichloromethane. Washing, drying, and evaporation of the solvent gave the basic fraction (170 mg). Thin-layer chromatographic purification (silica gel, chloroform containing 10% methanol) gave recovered 1 (103 mg).
To a stirred solution of 5-chloro-2-amino-α-chloroacetophenone 2(204 mg, l mmol) in dioxane (5 mL) containing water (0.5 mL) was added sodium borohydride (1.1 mmol) and the solution was refluxed for 5.5 h. After removal of the solvent, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dissolved in benzene and passed through a silica gel layer (ca. 2 g) to remove a polar fraction. The eluate with benzene was concentrated giving indole 3(one spot, on TLC, dichloromethane). Yield: 69%
Ref: (a) T. Sugsawa, M. Adachi, K. Sasakura, A.Kitagawa, J. Org. Chem., 1979, 578, (b) Gonzalez, J.C. et al, Synthesis, 2002, 475.
4.2 N-羟基苯胺DMAP催化下与丙炔酸酯缩合合成3-羧酸吲哚衍生物
N
OH
Ph +
O
O
DMAP/THF
r.t. 48-72 h N
Ph
O
O
123其机理可以理解为如下方式：
N
OH
Ph
OMe
O
+
N
Ph
O
OMe
To a solution of N-benzyl-N-phenylhydroxylamine 1 (86.2 mg, 0.426 mmol) in THF (15.0 mL) was added 4A molecular sieves. DMAP (6.0 mg, 0.049 mmol) and methyl propiolate 2 (54 mg, 0.562 mmol) were added to it at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0 C for 1 h, then at room temperature for 48 h. Ethyl acetate (5.0 mL) was added, and after filtration, the organic solution was washed with water (3 x 20 mL), brine, and then dried over magnesium sulfate. Following filtration, the organics are concentrated under reduced pressure and the resultant oil purified by flash column chromatography (hexanes: ethyl acetate= 7:3) as eluent to give 1-benzyl-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester 3 (95.6 mg; 82% yield) as a white solid (m.p. 67.0-67.5°C).
Ref: (a) R.Hwu, H.V. Patel, R.J. Lin, and M.O. Gray, J. Org. Chem., 1994, 1577
4.3 Nenitzescu吲哚合成
Nenitzescu是一类比较特殊的吲哚合成方法，它的最终产物一般都是在N原子上有芳香环的化合物。对于Nenitzescu反应而言，最后一步合环反应采用不同的溶剂会得到不同的合环产物。如下的化合物4和5所示。
2
NC
AcOH H 2O
NH
NC
O
O
N CN
HO
+
1
2
3
4
NH 2
N
CN
5
2
HO
To a solution of (E)3-amino-but-2-enenitrile 1 (1.0 g, 12.2 mmol) in acetic acid (1.54 g, 25 mmol) and water (5 mL) was added aniline 2 (1.13 g, 12.2 mol) at r.t.. After stirring for 30 min., the mixture was cooled in an ice bath and the product 3 was collected on a filter, dried in vacuum. (The mixture also can be extracted with acetic ether if there was no precipitate appearance.)
To the solution of 1,4-benzo quinone (0.96 g, 9.0 mmol) in acetic acid (4 mL) was added acetic anhydride (0.8 mL) at r.t.. After stirring for 30 min., a solution of (E)3-Phenylamino-but-2-enenitrile 3 (1.18 g, 7.5 mmol) in acetic acid (4 mL) was added to it and the mixture was stirred overnight. Crude solid was collected after filtered, washed with a little acetic acid and water, dried in vacuum. The solid was purified by column chromatography on silica gel using EtOAc/petro ether (1:2) as eluent to yield 6-hydroxy-3-cynao-2-methyl-1-phenyl-indole 4. (30%)
Ref: (a) R. K. Brown, The Chemistry of Heterocyclic Compounds , (b) W. J. Houlihan, Ed., 1972, 413, (c) G . R. Allen, Jr., Org. React. 1973, 337, (d) Synthetic applications: U. Kuecklander, W. Huehnermann, Arch. Pharm. 1979, 515, (e) J. L. Bernier, J. P., Henichart, J. Org. Chem. 1981, 4197, (f) M. Kinugawa et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I , 1995, 2677; (g) J. M. Pawlak et al., J. Org. Chem. 1996, 9055.
5. 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物
通过叠氮基丙烯酸酯与芳香醛缩合可以得到2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯，其加热环合生成吲哚2-羧酸酯衍生物，一般而言只有富电子的芳环（带推电子苯环，呋喃，噻吩，
吡咯）可通过该方法环合。由于反应放出氮气，在环合时一定要严格控制2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯滴加速度及反应瓶敞口，否则很容易喷发出来。 5.1 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物示例
N H
COOMe
MeO
Cl
OMe
O
33NaN , DMF N 3
O MeO
N 3
OMe
O
CHO
1
2
4
5+
3
To a solution of NaN 3 (60 g, 0.92 mol) in 240 mL of DMF was added dropwise chloro-acetic acid methyl ester 1 (75 mL, 0.86 mol) at 0 ?C. After the addition, it was allowed to warm to r.t. and overnight. The reaction mixture was poured into 1.5 L of water and extracted with ether (500 mL×3). The combined organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4 and evaporated under reduced pressure to yield 78.4 g yellow oil azido-acetic acid methyl ester 2. Yield: 90%
To 500 mL of methanol was added portionwise sodium (15.7 g, 0.68 mol). After the addition, it was heated to reflux for 30 min. Then a solution of 4-methoxy-benzaldehyde 3 (46.2 g, 0.34 mol) and azido-acetic acid methyl ester 2 (78 g, 0.68 g) in 100 mL of methanol was added dropwise to it. After the addition, it was stirred at 5 ?C for 2 h and overnight at r.t.. Then the reaction mixture was poured into ice water and stirred for 10 min. Deposited and filtered. The solid was washed with water (50 mL×3), dried under vacuum to yield 54.3 g yellow solid 2-azido-3-(4-methoxy-phenyl)-acrylic acid methyl ester 4. Yield: 69% To 600 mL of xylene was slowly added dropwise a solution of compound 4 (54 g, 0.23 mol) in 400 mL of xylene at reflux. After the addition, it was reflux for 1 h and cooled to room temperature and stirred overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue
was
recrystallized
with
xylene
to
yield
28
g
white
solid
6-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid methyl ester 5. Yield: 59%
Reference : (a) Coowar, D. et al, J. Med. Chem ., 2004, 6270, (b) Blair, J. B., et al, J. Med.
Chem., 2000, 4701
The End
黑色素的研究进展 作者：舒文， 毛华明 作者单位：云南农业大学动物营养与饲料重点实验室,昆明,650201 刊名： 国外畜牧学-猪与禽 英文刊名：PIGS AND POULTRY 年，卷(期)：2003,23(2) 被引用次数：10次 本文读者也读过(10条) 1.赵肃清.孙远明.蔡燕飞.张厚瑞天然黑色素的研究进展[期刊论文]-广州食品工业科技2001,17(3) 2.伍革民.彭光旭动物黑色素研究进展[期刊论文]-甘肃畜牧兽医2005,35(1) 3.崔嘉.孙守荣.苗鲁旭.席冬梅.何奕多.毛华明.邓卫东.CUI Jia.SUN Shou-rong.MIAO Lu-xu.XI Dong-mei.HE Yi-duo.MAO Hua-ming.DENG Wei-dong TYRP1基因控制动物色素形成的研究进展[期刊论文]-中国畜牧兽医 2009,36(9) 4.赵艳平.黄小红.李建喜.武帅乌骨鸡黑色素的研究进展[期刊论文]-广东畜牧兽医科技2008,33(1) 5.李华.邱祥聘.龙继蓉乌骨鸡黑色素的研究进展[期刊论文]-畜牧与兽医2002,34(8) 6.柳小春.伍革民.娄义洲.施启顺PACS法筛选乌骨鸡"乌色"相关基因[会议论文]-2005 7.周伟伟.陈中.芮汉明.ZHOU Wei-wei.CHEN Zhong.RUI Han-ming乌鸡黑色素的研究进展[期刊论文]-食品与机械2006,22(4) 8.王鑫玉.孙守荣.周艳华.曹绣娟.谭玉文.毛华明.邓卫东.WANG Xin-yu.SUN Shou-rong.ZHOU Yan-hua.CAO Xiu-juan.TAN Yu-wen.MAO Hua-ming.DENG Wei-dong黑色素分析指标的研究进展及其应用[期刊论文]-中国畜牧兽医2008,35(5) 9.高莉.赵英虎.刘朝亮.高晋.GAO Li.ZHAO Ying-hu.LIU Zhao-liang.GAO Jin酪氨酸酶相关蛋白1调控黑色素形成的研究进展[期刊论文]-畜牧与饲料科学2010,31(10) 10.解士海.马鹏程.陈志强黑素转运机制研究进展[期刊论文]-国外医学(皮肤性病学分册)2004,30(3) 引证文献(10条) 1.朱庆英.陈桂明香蕉皮黑色素的提取工艺[期刊论文]-食品研究与开发 2009(10) 2.赵艳平.黄小红.李建喜.武帅乌骨鸡黑色素的研究进展[期刊论文]-广东畜牧兽医科技 2008(1) 3.李文.邓卫东.毛华明乌骨绵羊和黑色素的研究进展[期刊论文]-家畜生态学报 2007(3) 4.刘伟兰.李祥龙.周荣艳.李兰会.杨清芳不同物种TYRP2基因完整编码区生物信息学分析[期刊论文]-河南农业科学 2011(10) 5.贺国龙.刘立鹤鱼类体色成因及其调控技术研究进展(上)[期刊论文]-水产科技情报 2010(2) 6.傅振华.郑兵福.李白玉.蒋立文豆豉黑色素的研究进展[期刊论文]-农产品加工·创新版 2009(10) 7.叶明.许庆平.陈晓.梁一华.孙汉巨LachnumYM-223产黑色素发酵及其黑色素抗氧化活性研究[期刊论文]-食品科学 2009(17) 8.刘春艳家蝇酪氨酸酶生物化学性质初步研究[学位论文]硕士 2004 9.龙彪乌鸡蛋白酶解制备活性肽的研究[学位论文]硕士 2005 10.刘薇丝羽乌骨鸡BAC文库的构建和黑色素相关基因TYRP1和ID的研究[学位论文]博士 2004 引用本文格式：舒文.毛华明黑色素的研究进展[期刊论文]-国外畜牧学-猪与禽 2003(2)
氯尼达明 合成工艺的研究资料及文献资料 一、合成工艺原理 氯尼达明（Ionidamine ，LND），化学名为：1-（2，4-二氯苯甲基）-1H-吲唑-3-羧酸，通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构，抑制己糖磷酸激酶活性，达到抑杀肿瘤细胞的作用，是一类抗肿瘤热敏药，已经在多个国家上市，用于肺癌、乳腺癌、前列腺及脑癌的治疗。 文献报道氯尼达明有多条不同的合成路线，但是可行的路线最后一步都是由 1H-吲唑-3-羧酸与2, 4-二氯氯苄在碱性条件下发生缩合反应生成氯尼达明。现将氯尼达明不同的合成路线总结对比如下。 1）以四氢吲唑-3-羧酸酯为原料 由四氢吲唑-3-羧酸酯在Pd-C催化作用下脱氢，生成1H-吲唑-3-羧酸乙酯，然后碱性水解生成1 H-吲唑-3-羧酸，合成路线下图。这种方法原料来源困难，制备步骤复杂，而且反应中需要使用Pd-C，条件较为苛刻，且收率（35%左右）较低，不适于工业化。 2）以B -乙酰苯肼为起始原料 禺乙酰苯肼与水合氯醛、盐酸羟胺、硫酸钠在水溶液中发生缩合反应，生成N- 乙酞氨基肟基乙酰苯胺，然后经Beckman重排、合环，水解合成1 H-吲唑-3-羧酸, 再与2, 4-二氯氯苄缩合生成氯尼达明，反应路线如上图。该起始原料一般是由苯肼与NHNHCOCH3 a3CCH(OHfe NHJOH.HO1 COCH NHCOCH3 5=。 CHNOH
冰醋酸反应得到。 3）以苯甲醛苯腙为原料 据文献报道，由苯肼盐酸与苯甲醛在醋酸钠溶液中作用而得苯甲醛苯腙，苯甲 醛苯腙与草酰氯反应得到N-亚苄基氨基-N-苯基一草氨酰氯，后者与三氯化铝反应得中间体N-亚苄基氨基靛红，再经重排、水解得到关键中间体1 H-吲唑-3-羧酸。反应路线如下图。 4）其他 其他还有一些合成中间体1H-吲唑-3-羧酸的方法，如：（1）以2-硝基苯乙酸为原料，经酯化、催化氢化还原、合环、碱水解得到，此法原料价格较贵，生产成本高。⑵ 水解3-氰基吲唑：由邻硝基甲苯经缩合、水解、与盐酸羟氨得肟化物、再脱羧、脱水、生成邻硝基苯乙睛，然后还原、重氮化、环合得3-氰基吲唑，此法反应步骤多，收率不高，产业化不可行。 总路线2）与3），反应工艺优点是起始原料苯脱及相关试剂均为常用化 产品，反应条件温和，但是反应步骤较多，放大后的总收率难以保证；且路线3）中需要使用大量的A1C1而反应产生的苯环副产物不仅不经济，也引起三废处理的困难。
经典化学合成反应标准操作 吲哚的合成
目录 2. Fischer 吲哚合成 (2) 2.1 Fischer 吲哚合成反应示例 (2) 3. 从硝基苯的衍生物出发合成吲哚 (3) 3.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚 (4) 3.1.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (4) 3.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚 (4) 3.1.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (5) 3.3 邻氰甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (5) 3.4 邻乙烯基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (6) 3.5 邻位有氢的硝基苯衍生物直接用乙烯格氏试剂合成吲哚（Bartoli反应）示例7 4. 从苯胺的衍生物出发合成吲哚 (7) 4.1苯胺经佛克烷基化再还原关环合成吲哚 (7) 4.2 N-羟基苯胺DMAP催化下与丙炔酸酯缩合合成3-羧酸吲哚衍生物 (9) 4.3 Nenitzescu吲哚合成 (9) 5. 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物 (10) 5.1 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物示例 (11)
1. Introduction 吲哚及其衍生物是一类非常有效的药物中间体。已有不少相关综述报道其合成方法 1 。我们将一些常用的合成方法简单的列举了出来，供大家在合成此类化合物的时候参 考。 1 (a) G. W. Gribble, Contemp. Org. Synth., 1994, 145. (b) U. Pindur and R. Adam, J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1. (c) C. J. Moody, Synlett , 1994, 681. (d) R. J. Sundberg, Indoles , Academic Press, San Diego, CA, 1996. (e) T. L. Gilchrist , J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2849. (f) G. W. Gribble, J. Chem. Soc ., Perkin Trans. 1, 2000, 1045. 2. Fischer 吲哚合成 Fischer 吲哚合成法是一个常见的吲哚合成方法。通过苯腙在酸催化下加热重排消除一分子氨得到2－取代或3－取代吲哚衍生物。在实际操作中，常可以用醛或酮与等当量的苯肼在酸中加热回流得到苯腙，其在酸催化下立即进行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化剂有氯化锌、三氟化硼、多聚磷酸等，常用的酸有AcOH ， HCl, 三氟乙酸等。其机理大致如下： N H N R'R H + H 2H R N +R' NH 2H H N H R R' 2.1 Fischer 吲哚合成反应示例 Br NHNH 2.HCl + O N H Br 1 23 4-Bromophenylhydrazine hydrochloride 1 (21 g) was suspended in 150 mL of acetic acid, and the mixture was heated to reflux. Then a solution of cyclohexanone 2 (9.3 mL) in 10 mL of
色胺酮的合成 摘要：色胺酮属于吲哚喹唑啉类生物碱，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎症等药用价值。色胺酮的来源很多，可以直接从生物体中提取，也可以在实验室中人工合成。本文以吲哚醌和靛红酸酐作为原料，以较为安全、毒性小的方法合成了色胺酮。 关键词：色胺酮吲哚醌羟亚胺基乙酰苯胺靛红酸酐合成 0 引言 色胺酮（Tryptanthrin）是一种吲哚喹唑啉类生物碱，为黄色针状晶体[1]，其化学结构为 其天然产物主要存在与马蓝（Strobilanthes cusia）、蓼蓝（Polygonum tinctorum Lour）、菘蓝（Isatis Einetorial）等产蓝植物中，schindler等[2]从解脂假丝酵母（Candida lipolytica）培养物中分离出色胺酮。近年来，人们通过实验发现了许多人工合成色胺酮的方法。 1915年Friedlander采用KMnO4溶液处理吲哚醌（Isatin）合成出了色胺酮，但产率较低 Zeide[4]等人用2-氯苯甲酸和2-氨基喹啉做原料，经过亲和取代和关环过程得到中间体，再用CrO3氧化得到色胺酮。 随着合成方法的发展，合成色胺酮的主要路线是一吲哚醌作为起始原料，与靛红酸酐等其他原料发生反应生成色胺酮及其衍生物。吲哚醌与靛红酸酐在吡啶溶剂中回流1h，产率达到75%~95%，催化剂为N-甲基哌啶。
Sataskun[4,5]等人3-（氧-氯苯基）2-甲基-4（3）-喹啉在强碱的作用下，经过苯炔中间体形成化合物A，后者被氧化成色胺酮，色胺酮经过还原也可以回到化合物A. 色胺酮也可以通过aza-Wittig反应获得: Akazome[6]使用了另一种借助金属配合物催化的方法： Aram[8]等用五氯化磷在混合苯溶剂中使N2取代吲哚醌氯化生成中间体29 ,然后再和邻氨基苯甲酸在三乙胺存在下,DMF作溶剂反应后生成中间体30 ,在110 ℃关环反应后得到色胺酮。
磺酰氯合成法
目录 1. 前言 3 2. 芳香磺酰氯的制备 3 2. 1直接氯磺化法制备芳香磺酰氯 (3) 2. 2芳香磺酸或盐氯化制备芳香磺酰氯 (4) 2. 3芳香硫醇及相关衍生物氯代、氧化合成芳香磺酰氯错误！未定义书 签。 2. 4. 芳香硫醇的制备··········错误！未定义书签。 2. 5 Sandermeyer 反应由芳胺合成芳香磺酰氯错误！未定义书签。 3.脂肪磺酰氯的制备 3. 1 烷基硫醇的合成及通过烷基硫醇合成脂肪磺酰氯错误！未定义书签。 3. 2 通过烷基硫脲合成脂肪磺酰氯·····错误！未定义书签。 3. 3 通过烷基异硫氰酸酯合成芳香磺酰氯··错误！未定义书签。 3. 4 通过羧酸硫醇酯合成芳香磺酰氯····错误！未定义书签。 3. 5 脂肪磺酰氯合成反应示例·······错误！未定义书签。 参考文献：错误！未定义书签。
1. 前言 磺酰氯是有机化学中非常重要的一类化合物，它们可以作为重要的中间体进行修饰。比如，同胺类化合物作用生成的磺胺类药物是优良的化学治疗剂，开始应用于20世纪30年代。它们能抑制多种细菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、痢疾杆菌等的生长和繁殖，因此常用以治疗由上述细菌所引起的疾病。高碳烷基磺酸钠类化合物则是优良的合成洗涤剂。 磺酰氯主要分为脂肪族磺酰氯和芳香族磺酰氯。芳香磺酰氯的来源有以下几类：1）由硫酚，各种硫醚在酸性溶剂中导入氯气制得；2)芳香磺酸类化合物在氯化试剂作用下形成；3）磺化反应。脂肪族磺酰氯的来源主要是硫醇或相关衍生物氯代或氧化。 因此，作为磺酰氯的重要前体，磺酸和硫醇类化合物的引入，也是合成磺酰氯基团的重要手段。 2. 芳香磺酰氯的制备 芳香磺酰氯的制备一般分为以下几种方法，直接用氯磺化法制备芳香磺酰氯。芳香磺酸或盐经氯化制备芳香磺酰氯。芳香硫醇及相关衍生物氯化，氧化合成芳香磺酰氯。Sandermeyer反应由芳胺合成芳香磺酰氯。 2. 1直接氯磺化法制备芳香磺酰氯 氯磺酸是一类比较常用的直接氯磺化试剂，氯磺酸的活性比浓硫酸大，反应温度较低，同时可以直接得磺酰氯。氯磺化也是亲电反应，选择性也遵循芳环取代基定位效应及其规则。有规律可循。如果希望反应比较缓和，可以用氯仿或其它卤代烷烃作为稀释剂。反应温度一般都控制在0至20℃。 如果芳环上存在至钝基团，像羧基等，直接氯磺化的温度要提的比较高，要达到100多度。1 当体系因为位阻，取代基定位效应劣势等等不能直接完成氯磺化时，就可以选择分两步走，先引入磺酸基团。再转变为磺酰氯。 2. 1. 1芳香环磺化反应示例： In a three necked 500 mL round flask equipped with mechanical stirring, was placed H (290 g, 2.49 mol). The system was cooled to 12－15℃ using ice water. with ClSO 3 N-Phenyl-acetamide (67.5 g, 0.5 mol) was added dropwise. The temperature was maintained at 15 o C. After addition, the reaction mixture was heated at 60o C for two hours. The reaction was cooled down to room temperature and poured slowly into 1000 mL of water under finely stirring. The precipitate was collected by filtration,
2010年第30卷 有 机 化 学 V ol. 30, 2010 * E-mail: jlliu@https://www.doczj.com/doc/2d15156172.html, Received November 19, 2009; revised December 25, 3009; accepted February 1, 2010. ·综述与进展· 茚酮类化合物的研究进展 段义杰 刘建利* 王翠玲 (西北大学生命科学学院 西部资源生物与现代生物技术教育部重点实验室 西安 710069) 摘要 茚环结构存在于天然产物、合成药物、农药等分子中. 茚酮作为原料用于生物活性化合物的合成具有很强的工业应用前景. 同时在有机发光材料、染料合成方面也有应用, 还作为可光除去的有机保护基团. 对此类化合物的合成、应用进行了总结, 以促进相关的研究进展. 关键词 茚酮; 合成; 应用 Progress in the Studies of Indanones Duan, Yijie Liu, Jianli * Wang, Cuiling (Key Laboratory of Resource Biology and Biotechnology in Western China , Ministry of Education , School of Life Science , Northwest University , Xi'an 710069) Abstract Indan ring frameworks are ubiquitous in a large number of natural products, bioactive and phar-maceutically interesting molecules. Indanones therefore are very useful molecules as starting building blocks for the synthesis of biologically active compounds and thus are of tremendous industrial interest. It is also very useful in organic light-emitting devices, dyes and photoremovable protecting groups. The synthetic methods and application of this kind of molecules are reviewed in this paper. Keywords indanone; synthesis; application 茚酮的基本结构有1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、1,3-茚二酮、茚三酮(Scheme 1). 其中茚三酮(Ninhydrine)非常有名, 又称水合茚三酮、水合茚满三酮. 茚酮结构广泛存在于天然产物、药物、农药等生物活性分子中, 也是有机发光、光致变色、染料等材料中的结构单元. 因此此类化合物具有广泛的应用前景[1]. 1 天然存在的茚酮及其衍生物 天然存在的茚酮化合物有 100多个, 其中重要的化合物有pterosin P (1), mukagolactone (2)和monachosorin A (3). 这些及相关结构的分子显示出多种生物活性, 例如平滑肌松弛活性、环氧化酶抑制活性等. 从海洋藻青菌中分离的化合物4显示抑制人血管内皮因子生长的 Scheme 1 活性, 在肿瘤血管生成调节方面具有应用前景[2] (Scheme 2). 一个新的茚酮类化合物2,6-dimethyl-1-oxo-4-indan- ecarboxylic acid (5)最近被从植物中分离出来, 虽然它的结构中有一个手性碳, 但该化合物不显示旋光性, 可能
轻化创新拓展 所在学院：食品与轻工学院 专业：轻化工程 学生姓名：张丽 学号： 332004100306 课程题目：喹唑啉酮类化合物的作用及其合成方法指导教师：汪海波老师 完成时间：2013.06.24——2013.07.05
喹唑啉酮类化合物的作用 及其合成方法 摘要:喹唑啉酮类生物碱是生物碱中的一大类，是中药成分常山碱、异常山碱、色胺 酮等的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中，具有广泛的生物活性。近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮 生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(https://www.doczj.com/doc/2d15156172.html,)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小 板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。由于此类结构化合物具有优异的药 理活性，从而引起了医药研究人员的极大兴趣。对以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物 研究成为热点，特别是对4(3H)喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造。目前报道的喹 唑啉酮类化合物的合成方法较多，这些方法各有优缺点。 关键词：喹唑啉酮；衍生物；生物碱；合成方法 简述: 生物碱（alkaloids）一般指存在于生物体内的碱性含氮化合物，除过简单的有机胺类、氨基酸类。多数生物碱具有复杂的含氮杂环结构，有光学活性和显著的生理效应[ 1 ]。 生物碱的发现始于19世纪初，是人们研究得最早而且最多的一类天然有机化台物。据统计，1952年以前共发现生物碱950种[ 2 ]，到1962年达到1107种，1972年又上升到了3443种[ 3 ]，目前已发现生物碱约6000种并且仍以每年约100种的速度递增着[4 ]。
吲哚一词来源于印度的英文单词（India ）：在十六世纪从印度进口的蓝色染料被称作靛篮。将此染料化学降解可得到氧化的吲哚－吲哚酚和羟基吲哚。吲哚在1866年通过在锌粉作用下蒸馏羟基吲哚第一次被制备出来。 吲哚可能是自然界中分布最广的杂环化合物。色氨酸是必需的氨基酸，也是大多数蛋白质的组成部分。它还可作为各种色胺、吲哚和2，3－二氢吲哚的生物合成前体。 2 N NH 2 在动物中，存在于血液中的5－羟基色胺（5－HT ）是中枢神经系统中非常重要的神经递质，在心血管和胃肠道中也起很大作用。结构类似的激素褪黑素被认为能控制生理功能的昼夜节律。 N NH 2 O H N H NHAc CH 3O 植物王国中色胺酸衍生物包括3－吲哚基乙酸，它是一种有效的植物生长调节激素；以及大量不同结构的二级代谢产物－吲哚类生物碱，这一类化合物由于其有效的生理活性被广泛作为药物使用。 吲哚的结构单元也大量出现在许多人工合成的药物中，如具有消炎镇痛作用的环氧酶抑制剂吲哚美辛，止吐作用的5－HT 3受体拮抗剂昂丹司琼等。 N CH 3CH 3O O Cl COOH N H O N N Me 由于吲哚在天然产物全合成和药物合成中的重要性，有机合成领域不断有大量关于吲哚环的全新合成方法和改进方法出现，已经形成了一个相当系统的合成框架，以下是一些目前可行的最重要的合成方法及示例。 1．通过醛和酮的苯腙的制备方法 （1） Fischer 合成法
Fischer吲哚合成法发明于1883年，利用苯腙在酸或Lewis酸催化下通过重排反应，亲核关环，再消除氨而形成吲哚环 N H N CH 3 Ph N H Ph 1 事实上，有时将醛或酮与苯肼在乙酸中一起加热即可发生“一锅煮”的反应2，生成的苯腙可不经分离直接发生重排反应。甲基苯磺酸、阳离子交换树脂及三氯化磷都可有效地催化环化反应，有时在室温或更低的温度下反应也可进行3。苯环上的供电基能提高Fischer环化反应的速率，而吸电基则降低反应速率。但带有硝基的苯腙在合适的酸和反应条件下也可较好地发生反应，如甲苯与多聚磷酸的两相混合物4或三氟化硼的乙酸溶液5。多步Fischer反应的详细机理仍不能完全确定，但有一点可以肯定的是，最重要的一步碳碳键形成的反应是与Claisen 重排类似的电环化反应。 （2）Grandberg合成法 NHNH 2 Cl O EtOH/H 2 O,Reflux N H NH 2 6 2．通过邻－（2－氧代烷基）苯胺的制备方法（1）Reissert合成法 CH 3 NO 2(EtO C)/KOEt 2NO2 OK COOEt H/Pd N H COOEt 7 （2）Leimgruber-Batcho合成法 Leimgruber-Batcho合成法8是最广泛使用的新方法之一，其主要是利用芳环硝基邻位或吡啶α，β位9甲基的酸性与作为“一碳单位”的烯胺缩合而引入吲哚α-碳。该方法首先将邻硝基甲苯结构的底物与二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）在DMF中加热回流（无须加碱）缩合形成烯胺中间体，然后将硝基还原，经过分子内关环形成吲哚环。据报道，三（1-派啶基）甲烷与双（二甲氨基）-叔丁氧基甲烷是比DMF-DMA更有效的“一碳单位”试剂10。
1、生物碱 （1）沉淀反应——碘化汞钾试剂→白色或浅黄色沉淀 碘化铋钾试剂→橘红色沉淀 碘—碘化钾试剂→浅棕或暗棕色沉淀 硅钨酸试剂→浅黄或黄棕色沉淀 磷钨酸试剂→浅黄色沉淀 磷钼酸试剂→白色或淡黄色沉淀 苦味酸试剂→黄色结晶或非结晶形沉淀 鞣酸试剂→棕黄色沉淀 氯化金试剂→黄色结晶 氯化铂试剂→白色结晶 雷氏铵盐→红色无定形沉淀 （2）薄层层析检查：吸附剂——碱性氧化铝（Ⅲ级，干法铺板） 硅胶G（稀碱湿法铺板） 展开剂——氯仿：甲醇 显色——UV；碘化铋钾 2、氨基酸、多肽、蛋白质 （1）加热沉淀试验：加热煮沸→混浊或沉淀（蛋白质） +5%H2SO4（不加热）→混浊或沉淀 （2）双缩脲反应：+40%NaOH，1%CuSO4 →紫色、红色或紫红色（多肽、蛋白质）（3）茚三酮反应：+0.2%茚三酮试液→蓝或蓝紫色（氨基酸、多肽、蛋白质） （4）吲哚醌反应：+吲哚醌试液→各种颜色（氨基酸） （5）Millon反应：+Hg，H2NO2 →红色（蛋白质分子中有酪氨酸组成） （6）Hopkins-Cole反应：+乙醛酸，浓硫酸→各色（蛋白质分子中有色氨酸组成）（7）氨基酸的薄层层析检查：吸附剂——硅胶G 展开剂—— n-BuOH，n-BuOH：HAc：H2O 显色剂——0.25%茚三酮试液→紫红色斑点 3、有机酸 （1）PH试纸检查 （2）溴酚兰试液：喷洒→蓝色背景黄色斑点 （3）薄层层析检查：吸附剂——硅胶G或酸性氧化铝 展开剂—— C6H6：EtOH 显色剂——0.1%溴酚兰试液→黄色 4、酚类和鞣质 （1）FeCl3试剂：+1%FeCl3试液→蓝、暗绿或蓝紫色 （2）三氯化铁-铁氰化钾试剂：喷洒→蓝色斑点 （3）香草醛-盐酸试剂：喷洒→红色（间苯二酚、间苯三酚） （4）重氮盐试剂：+对硝基苯胺、亚硝酸钠→红色 （5）薄层层析检查：吸附剂——硅胶G或纤维素 展开剂—— n-BuOH：HAc：H2O；15%HAc 显色剂——1% FeCl3试液
山 东 化 工 收稿日期：２０１９－０３－１９ 基金项目：六盘水师范学院院级科技创新团队（ＬＰＳＳＹＫＪＴＤ２０１６０１）；六盘水师范学院大学生科研项目（ＬＰＳＳＹＤＸＳ１７０４０）作者简介：王明婕（１９９７—），女，贵州人，本科；通讯作者：陈 霞（１９９２—），女，讲师，主要从事有机合成方法学。氧代吲哚啉在天然产物合成中的应用 王明婕，陈 霞 （六盘水师范学院化学与材料工程学院，贵州六盘水 ５５３００４） 摘要：氧代吲哚啉骨架广泛存在于天然产物分子中，故氧代吲哚啉在天然产物的合成过程中发挥了重要作用。本文重点综述了近年来氧代吲哚啉的合成和转化过程在天然产物合成中的应用，并结合目前氧代吲哚啉合成的研究，提出了此领域研究的前景和展望。 关键词：氧代吲哚啉；天然产物；应用 中图分类号：ＴＱ２５２．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）１１－００４４－０２ ＴｈｅＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＯｘｉｎｄｏｌｉｎｅｓｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ ＷａｎｇＭｉｎｇｊｉｅ，ＣｈｅｎＸｉａ （ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭａｔｅｒｉａｌｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＬｉｕｐａｎｓｈｕｉＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌｉｕｐａｎｓｈｕｉ ５５３００４，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｘｙｉｎｄｏｌｉｎｅｓｋｅｌｅｔｏｎｓｅｘｉｓｔｗｉｄｅｌｙｉｎｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓａｎｄｏｘｙｉｎｄｏｌｉｎｅｓｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｏｘｉｎｄｏｌｉｎｅｓｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ａｎｄｔｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔｓａｎｄｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｔｈｉｓｆｉｅｌｄｗｅｒｅｐｒｏｐｏｓｅｄ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｏｘｉｎｄｏｌｉｎｅｓ；ｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ；ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ 吲哚化学一直是有机化学研究的重要领域， 尤其在近２０年的发展中，关于吲哚的转化方法学研究蓬勃发展。吲哚的官 能化方法主要包括Ｆｒｉｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ型反应、Ｍａｎｎｉｃｈ型反应、Ａｌｄｏｌ 型反应、氢化还原、氧化等，为吲哚骨架药物、生物碱等功能分 子的合成提供了很多直接、高效的手段。氧化反应作为吲哚官 能化转化、吲哚骨架分子合成和氧代吲哚啉类化合物制备的一 种基础反应类型，其研究起步较早，在有机合成中应用较为广泛。本文中，将简述吲哚的氧化反应在合成中的应用，为吲哚氧化方法学的研究提供参考。１ 氧代吲哚啉骨架结构２－氧代吲哚啉、３－氧代吲哚啉或靛红类化合物是氧代吲哚啉的三种结构形式，在功能分子，尤其是天然产物中广泛存在［１－３］，如图１ 所示。 图１ 天然产物中的吲哚啉骨架结构 Ｆｉｇ．１ Ｉｎｄｏｌｉｎｅｓｋｅｌｅｔｏｎｓｉｎｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ 除直接存在于功能分子中，氧代吲哚啉作为有机合成中间体，还可用于许多含吲哚骨架功能分子的合成。其中，间氯过氧化苯甲酸或氧化钼氧化吲哚、３－氧代吲哚啉的异构化合成２－氧代吲哚啉是目前应用最为广泛的转化方法。２ 氧代吲哚啉合成和异构化的应用 在含氧代吲哚啉骨架天然产物的合成中，主要使用二甲基 过氧化酮［ ４］或间氯过氧化苯甲酸［５］为氧化剂，直接氧化吲哚获得氧代吲哚啉结构；或者利用加成或烯基化－异构化－Ｃｌａｉｓｅｎ重排（ＯＩＣ）反应过程，将３－氧代吲哚啉转化为２－氧代吲哚啉，用于功能分子的合成。 ２．１ 氧代吲哚啉合成方法的应用 在含氧代吲哚啉骨架天然产物的合成中，主要应用二甲基过氧化酮和ｍＣＰＢＡ直接氧化吲哚的方式实现。如Ｊｉｍｅｎｅｚ课题组以二甲基过氧化酮为氧化剂，利用吲哚的氧化反应，成功构筑了四环吲哚啉化合物ＭｉｔｏｍｙｃｉｎＣ和ＦＲ９００４８２环状骨架，如图２所示［４］。 ·４４·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１９年第４８卷
吲哚醌的合成及应用
吲哚醌的合成及应用 摘要：吲哚醌是一种重要的天然产物，广泛分布于动植物和人体内，具有多种生物活性，在生物体内起着重要的作用。本文对吲哚醌的合成及在动和人体内作用于神经系统、单胺氧化酶、利钠肽以及其抗肿瘤、抗衰老等方面的活性的研究进展进行了综述。 关键词：吲哚醌；合成；应用 The synthesis and application of indoles hydroquinone Abstract：Isatin is all important versatile nature product，which is found in many propagations and human body，and itshows a variety of biological activities．Studies On the bioactivities of isatin on nervous system，monoamine oxidase，natri·uretic peptide and 80 on of human or rat were briefly reviewed and it’s synthesis ． Key words：safin；synthesis ；application 吲哚醌(isatin)，又名靛红，是一种重要的天然产物，广泛分布于动植物和人体内。在爵床植物马蓝(Baphicacanthus cusia(Neea)Bremek)、十字花科植物菘蓝(1sat话indigoticaFort．)等植物以及微生物的代谢产物中都发现有吲哚醌存在[1-3]；长臂虾(Palaemonidae macrodactylus)的共生海洋细菌(Af．Terornonas sp．)也能产生吲哚醌，对病原真菌(Logaridium callinectes)具有很强的抑制作用[4]；在人体器官、体液，尤其在脑内海马等部位有较高分布[5-6]。 吲哚醌及其衍生物具有多种生物活性，其在抗肿瘤、抗病毒、神经保护等方面的活性非常有意义[7-9]。吲哚醌目前可以作为工业品大量合成，是相对较便宜的原料。其1，2，3位及苯环上可以发生多种类型的化学反应，为其衍生物的合成提供了广阔的空间，因此目前以吲哚醌为底物的有机合成或吲哚醌及其衍生物的合成和活性的研究非常活跃[10-12]。本文拟总结近年来吲哚醌在动物和人体内作用于单胺氧化酶、利钠肽、神经系统等方面的活性的研究进展。 一吲哚醌的应用 1 吲哚醌与神经系统的相互作用 研究表明吲哚醌具有神经保护作用[13]。脑内神经在铁离子的参与下是形成氧化自由基的主要场所，吲哚醌与组成脑内神经黑色素的基本单位结构相近，可能通过抑制黑色素的形成和干扰铁离子的结合，从而起到对神经元的保护作用。目前吲哚醌已经被开发为防治老年神经退行性疾病的药物[14]。吲哚醌对神经系统的影响还包括：镇静、抗焦虑、增加脑内5-HT、多巴水平等[15-17]。 研究还发现吲哚醌是内源性的紧张和焦虑的标记物。动物实验表明吲哚醌使动物产生类似焦虑的行为，并且在焦虑和紧张的状态下吲哚醌的水平会升高[18]。啮齿动物由吗啡、酒精、烟碱、劳拉西泮等成瘾性药物引起的焦虑能够使大脑的吲哚醌含量升高[19]。 Yumiko等[20]研究显示邻氯苯基哌嗪(m-CPP)能够引起尿液中吲哚醌含量明显提高。m—cPP的含量变化是与CRF分泌和交感神经元激活相关的。考虑到最近关于交感神经系统(SNS)在吲哚醌合成过程中作用的报道[21]，可以认为交感神经元中的多巴(DOPA)在应激条件下被激活，从而促进了L．色氨酸的代谢，导致了吲哚醌合成的增加。 对大鼠急性应激(AS)条件下，不同性别、不同部位吲哚醌含量的研究发现：在正常情况下大脑中吲哚醌含量雌性高于雄性；急性应激条件导致雄性心、脑、心脏、血浆中吲哚醌含量升高，而雌性脑部吲哚醌含量不升高；雄性不同部位吲哚醌含量升高的幅度均高于雌性；AS过后心脏和血浆中吲哚醌含量变化有相关性，而和脑部的吲哚醌含量没有相关性[22]。 Manjari[23]调查了279位怀孕的和未怀孕的妇女，用新血浆考的松来衡量应激的强度，并用HPLC法测
色胺酮的合成总结 李刚 一、反应投料量： （1）吲哚醌的合成：100ml三口瓶中加入1.5g水合三氯乙醛20ml水，再加入9.5g 无水硫酸钠以及12ml水溶解，将7.5g苯胺，5ml水，0.84g浓盐酸混合溶解， 混合均匀。盐酸羟氨1.84g溶于8ml水，加入到混合物中混合均匀。控温，使 其在40-45min后沸腾，持续沸腾1-2min。冷却析出晶体，抽率，干燥，空气干 燥一周。Beckmann重排：50ml圆底烧瓶中，加入上步产物1.20g，控温60-70 度，溶液变成深红色后，加热到80度约10min，然后冷到室温，在10-12倍的 冰中冰解，放置1.5小时，抽率，水洗多次，干燥得橙红色固体。 （2）靛红酸酐的合成：可按照参考资料建议量投料。 （3）色胺酮的合成：25ml圆底烧瓶中加入102mg的吲哚醌和130mg的靛红酸酐，522mg 的三乙胺，7ml甲苯，溶解。加热回流约2h，溶液为棕黄色，TLC检测反应。反 应后，甲苯稀释，并用稀硫酸（1Mol），去离子水，NaHCO3，去离子水洗涤。 有机相用无水NaSO4干燥。过滤，悬去溶剂，柱层析。 二、反应注意事项： （1）Beckmann重拍一步，应该注意加入产物时，不要加的太快，要严格控温在60-70度。 （2）靛红酸酐一步较难合成，需要注意控制整个实验过程，要预先准备好碎冰和浓硫酸。 （3）靛红酸酐的合成时，使用新开瓶的NaClO，并且一次性加入。 （4）邻苯二甲酰亚胺要研细，分批加到反应瓶中，至完全溶解。 三、进度安排： 第一周：吲哚醌的合成第一步，靛红酸酐的合成尝试 第二周：吲哚醌的合成第二步，靛红酸酐的合成尝试 第三周：靛红酸酐的合成尝试 第四周：色胺酮的合成 第五周：色胺酮的柱层析及分离纯化，并表征 第六周：条件筛选以及实验总结与讨论。