选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈
2017-02-24
本期专家
王汝龙
首都医科大学附属北京友谊医院
李玉珍
北京大学人民医院
疼痛是很多病人最常见的症状。非甾类消炎药是为这类病人减轻病痛的一线药物。选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂是新一代的非甾类消炎药，它具有更好的消炎镇痛效果，并大幅减少了胃肠道不良反应。本文将对COX-2抑制剂药物相关问题进行深入讨论，以便对抗炎药物的选择进行评估。
1选择性COX-2抑制剂的发展历程
NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧酶(COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2(TXA2)而发挥其药理作用。自1987年发现存在2种不同的COX——COX-1和COX-2，并很快证实与结构性表达的COX-1不同，COX-2主要在某些细胞或组织受到诸如炎症刺激时才表达1。这一发现不仅使选择性地抑制COX-2成为可能，而且，避免了此前众多传统NSAIDs由于同时抑制COX-1而导致的胃肠道副作用，因而极大地刺激了选择性COX-2抑制剂作为新型抗炎药物的研发和推广。
1999年COX-2选择性抑制剂药物罗非昔布在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛，其COX-2的IC50为0.77umol/L,而对COX-1几乎无抑制效果。同年，塞来昔布在美国上市，用于治疗RA和OA。其对COX-2和COX-1的IC50分别为6.7±0.9和0.87±0.18 umol/L,COX-2的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)为7.6。2001年，伐地昔布在美国上市，对COX-2的选择性为30，用于治疗RA和OA。2002年，依托考昔在墨西哥上市，对COX-2选择性高达106，适用于治疗OA急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎(GA)。总体趋势上，对于抗炎药物的研究经历了从传统NSAIDs(t-NSAIDs)向COX-2选择性抑制剂药物的转变。需要注意的是，COX-2的选择性是相对概念，是相对于COX-1的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)。药物对COX-2的高选择性意味着对COX-1的影响远低于其他药物，即胃肠道的风险更低，但并不意味着对COX-2高选择性的药物对COX-2的抑制性也远远高于其他COX-2抑制剂。选择性COX-2抑制剂的IC50抑制COX-2所需浓度均在(0.53-1.1)μM之间2。
2COX-2抑制剂与传统NSAIDs的心血管不良事件风险解析
在2005年罗非昔布大规模药物召回事件中，人们开始意识到选择性COX-2抑制剂的心血管不良事件风险，也有一些理论开始试图对这一现象进行解释。其中，前列环素(prostacyclin，PGI2)和促凝血素(thromboxane，TXA2)的失平衡理论开始流行于学界，该理论基于两点发现：
1.PGI2可以抑制血小板聚集并扩张血管，而TXA2可以引发血小板聚集并收缩血管；
2.PGI2由COX-1和COX-2催化产生，但是后者是主要途径，而TXA2仅由COX-1催化产生。
该理论还认为PGI2和TXA2在血小板聚集以及血管扩张作用中起到了平衡调控作用，因此，当选择性抑制COX-2后，TXA2不受影响，而PGI2的水平被极大的降低了，这导致了两者的比例严重失调，原本PGI2和TXA2在血小板聚集以及血管扩张作用中的平衡被打破，导致心血管不良事件风险增加。
然而，该理论目前仍属于一种假说，并没有严谨的证据来对其理论进行充分论证。根据这一理论，传统NSAIDs同时抑制COX-1和COX-2应当有更好的心血管安全性，然而事实并非如此，目前多个研究均发现3,4,5，无论是传统NSAIDs还是选择性COX-2抑制剂都会带来相似的心血管风险。FDA和EMA也发表过声明：心血管(CV)风险是所有NSAIDs(包括传统NSAIDs和选择性COX-2 抑制剂)的类效应。FDA同时强调：现有的研究数据不能得出COX-2抑制剂的CV风险高于传统NSAIDs的结论；对COX-2选择性的程度可能与CV风险相关的假说是模糊不清的，不能根据一种药物对COX-2的选择性程度的多少来预测该药物可能潜在的CV风险6。
PGI2和TXA2的失平衡理论本身也存在一些矛盾。考虑到COX-2在生理病理上的作用是复杂多样的，简单的将COX-2其中一个下游催化产物(PGI2)作为依据来评估COX-2抑制剂导致心血管风险的增加与否是不全面的，实际上，COX-2与心血管疾病的发生发展的相关性也是复杂的。来自于多个动物/临床研究的结果显示7,8,9,10，炎症不仅是动脉粥样硬化形成的一个关键始动因素，而且也能通过引起内皮功能紊乱、降低粥样斑块稳定性和降解纤维斑块等，诱发一系列心血管疾病的临床症状。COX-2及其代谢产物在动脉粥样斑块形成的任何阶段，如炎症、白细胞与内皮细胞的相互作用、血小板的聚集或蛋白溶解过程等，都扮演了极为重要的角色。COX-2能促进单核细胞与激活的内皮细胞的黏附。COX-2促进了粥样斑块的形成及导致斑块的破裂。大多数的证据提示，COX-2与心血管疾病的发生、发展成正相关。理论上，抑制COX-2的选择性COX-2抑制剂反而会对心血管疾病有帮助。
另一方面，血栓形成并不是只受PGI2和TXA2两个因素来进行调控。实际上，人体具有复杂的凝血系统。例如，组织因子(tissue factor，TF),凝血因子XⅡ(FXⅡ)，此外还有抗凝血酶Ⅲ(antithrombase，ATⅢ)以及蛋白C系统，都参与了抗凝血的生命活动11,12,13。在多因素决定的血栓形成这一生命过程当中，仅仅因为COX-2抑制剂而被下调的PGI2能对心血管风险起到多大作用还值得进一步评估。不能简单的用单因素改变解释一个受到多因素调控的生理病理事件。
更加客观全面的理解NSAIDs所带来的心血管风险是用药策略的基础，这种类效应应当结合患者的个体差异性来进行评估，综合考虑心血管风险、胃肠道出血风险以及药物敏感度，用药前需衡量患者获益／风险比，以追求最大获益而降低用药风险，只有这样才能实际上更好的选择合适的药物。
3总结COX-2抑制剂的类优势及依托考昔的个体优势
目前在我国最常用的COX-2选择性抑制剂主要是塞来昔布和依托考昔。我们将就两者在药理学以及临床应用中有哪些区别展开进行讨论。
依托考昔和塞来昔布在药代动力学方面也有明显的差异。塞来昔布血药浓度达峰时间和半衰期分别为3h和11h，而依托考昔分别为1h和22h，因此依托考昔在服用后见效将更快，服用量更小(骨关节炎治疗剂量，塞来昔布200mg，依托考昔30mg/60mg)，并且服药频率相对于塞来昔布也可以降低为一半，依托考昔服用后作用时间更长，可以一日一次服用大大增加了病人用药的依从性。
依托考昔和塞来昔布在结构上有所区别，主要体现在三环结构上带有不同基团：塞来昔布的三环结构上，带有一个磺胺基团，因而塞来昔布和磺胺类药物有交叉过敏反应，这在塞来昔布说明书也有写明的，对磺胺类药物过敏的患者，对塞来昔布也过敏。另外,从理论上而言，磺胺类药吸收到体内后一部分在肝脏中代谢,通过乙酸基转移酶将乙酞辅酶A的乙酞基团转移到药物上,变成乙酞化磺胺,有少量在血液或肾胜内乙酞化。各种磺胺药乙酞化的程度占摄人体内的磺胺药总量的百分比称之为磺胺药的乙酞化率。磺胺药乙酞化程度是评价磺胺药优缺点的一个重要指标。因为:1.磺胺药乙酞化以后变成乙酞磺胺,即失去抗菌作用,抗菌作用减弱,2.乙酸磺胺在尿中溶解度多降低,容易在肾小管析出结晶,引起结晶尿、血尿,对肾脏造成损害。而依托考昔的三环结构上则带有一个甲磺酰基。这一结构上的差别使得依托考昔
药理性质与前者有所差异：一方面增加了药物对COX-2的选择性，另一方面避免了与磺胺类药物的交叉过敏反应，磺胺类过敏患者也可应用。取代基团的改变使得依托考昔的结构更难接近COX-1的结合位点，这给依托考昔带来了更佳的COX-2选择性(COX-1 IC50/COX-2 IC50) ，相对于塞来昔布对COX-1的抑制更小，对胃肠道的安全性更高。
依托考昔和塞来昔布在临床治疗中存在差异。塞来昔布的主要代谢酶CYP2C9基因具有遗传多态性, 导致CYP2C9酶活性存在差异, 这是药物代谢种族与个体差异的原因之一。具有功能意义的基因突变导致CYP2C9酶活性降低, 可使CYP2C9酶底物药物疗效下降或产生更多不良反应。有不少临床研究比较了依托考昔和塞来昔布的临床疗效的差异，以治疗骨关节炎(OA)为例，多个研究显示14,15,16，依托考昔用量明显小于塞来昔布，但临床疗效与塞来昔布相同甚至高于塞来昔布，并且两者安全性和耐受性相近。此外，依托考昔每日仅需5.6元即可达到与塞来昔布7.7元/日同等疗效，因此使用依托考昔病人的日费用也会有所降低。
在用药安全性上，两者也有着显而易见的区别。依托考昔在老年人(65岁及以上)的药代动力学特性与年轻人类似，老年人不需调整剂量。在老年人群(大于65 岁)中,塞来昔布的Cmax和AUC较年轻人群分别增加40%和50%。老年女性中塞来昔布的Cmax和AUC比老年男性高，但这种增高主要与老年女性体重较低相关老年人群中,一般不需要对塞来昔布的剂量进行调整。然而对体重低于50 kg的患者，开始治疗时建议使用最低推荐剂量。
作为第一款上市的COX-2选择性抑制剂塞来昔布已经在临床上使用了16年之久，有着更多的临床研究和应用案例。而作为新一代COX-2选择性抑制剂的依托考昔，在结构设计中规避了磺胺类药物的交叉过敏反应，具有更高的COX-2选择性，可以有效降低服用剂量，服用频率，疗效和安全性数据良好，特别在临床治疗中是更优选项。
4COX-2抑制剂的药效经济学
选择性COX-2的选择性抑制剂相对传统NSAIDs大幅降低了胃肠道不良事件风险，同时也削减了用于保护胃肠道药物的费用。并且因为对炎症的抑制效果提升，降低了药物的服用量。对于COX-2抑制剂的药效经济学研究成为业界关注的焦点。
美国一项调查研究显示，早在1998年，美国当年用于骨关节炎(OA)的治疗花费(包括医疗护理费、住院费、药品费等)是450亿美金，其中有140亿美金是用于治疗NSAIDs引起的消化道不良事件，约占OA全部治疗花费的近1/3。美国风湿学会在2002年的调查显示，美国当年800万OA患者中，因使用传统NSAIDs发生较严重胃肠道不良事件需入院治疗和死亡的患者人数，分别是56000例和8000例。法国的一项研究显示，使用传统NSAIDs的治疗，每花费1法币，需额外花费0.36-1.12法币治疗其引起的胃肠道不良反应17。以上数据为较早年的数据，随着骨关节炎(OA)发病率的快速增长和治疗费用的价格增长，如今的各项数据都将远超当年。
使用选择性COX-2抑制剂后胃肠道不良事件的降低，减少了需治疗消化道不良事件的额外费用，不仅抵消了选择性COX-2抑制剂与传统NSAIDs药品购置费的差异，且更具成本效益比，此优势在胃肠道中高度风险患者中更为明显，可为国家医疗费用支出节约成本。
实际临床上，患者的依从性会极大影响药物对疾病的实际有效性，耐受性更好且服用更为方便的COX-2抑制剂(如依托考昔)会增加患者的依从性，是临床治疗选择的重要考虑。
一项研究显示18，在英国的骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)患者的治疗中，将依托考昔和传统NSAIDs作为治疗选项来评估他们的潜在经济学影响，分析结果发现结果显示依托考昔与传统NSAIDs或传统NSAIDs联合H2受体拮抗剂在药费上的差异被减少的胃肠道不良反应所带来的费用节省所抵消(H2受体拮抗剂在预防胃肠道不良事件发生的疗效不足)。
一项依托考昔在痛风(GA)治疗的成本效益分析显示19，虽然依托考昔的药费比吲哚美辛高，但使用吲哚美辛造成的不良反应的直接和间接治疗费用增多。相比于吲哚美辛，依托考昔药物相关不良反应的减少，在节约了不良反应治疗费用的同时，更增加提升了患者的生命质。
另有一项基于英国国民医疗服务系统和社会层面的强直性脊柱炎(AS)的治疗成本效益研究显示20，与传统NSAIDs比较，依托考昔每个质量调整寿命年可以节省5611英镑，使用依托考昔治疗AS的成本效益更高。
综合多项研究和报道
我们可以得出的结论是，选用COX-2抑制剂(如依托考昔)对OA、RA、GA以及AS的患者进行治疗具有显著的药效经济学优势，在保证胃肠道安全的情况下大大降低了患者的用药成本，COX-2抑制剂提高了患者的生活质量同时又减轻了他们的其经济负担，也降低了社会卫生系统的负担。
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王汝龙教授
中华医学会临床药物评价专家委员会副主任委员兼秘书长，卫生部药品审评委员会委员和进口药物审评委员会委员、卫生部药品认证委员会委员、北京市高级职称评审委员会委员、《中国新药杂志》副主编等职。
现任首都医科大学附属北京友谊医院主任药师，从事临床药理和临床药学工作，主编书有《临床药物学》等三部，局级成果奖四项，现任《临床药物治疗杂志》副主编，《首都医药杂志》副主任编委，北京药师协会副理事长，北京药学会药理专业委员会副主任委员，首都医科大学临床药学系名誉系主任。1993年开始获国务院突出贡献的政府津贴。
李玉珍教授
北京大学人民医院主任药师、研究生导师、北京大学药学院兼职教授。
中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主委，中国药学会药物经济学专业委员会委员，北京药师协会副理事长，国家药典会委员。
主要研究方向：医院药学、临床药理、药事管理。核心杂志发表论文90余篇，主编、副主编、参编专业书籍多部。
1985、1989年两度作为访问学者赴美国明尼苏达大学医学院及迈阿密BAXTER研究所深造。曾获中华医学会吴阶平-保罗.杨森药学研究奖。2009年，荣获中国药学会领导力奖和优秀药师奖。享受国务院津贴。
目前兼任《药物不良反应杂志》副主编，《首都医药》副主编，《中国药学杂志》、《中国新药杂志》、《中国药房》、《中国医院药学杂志》等多家杂志编委。
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选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈 2017-02-24 本期专家 王汝龙 首都医科大学附属北京友谊医院 李玉珍 北京大学人民医院 疼痛是很多病人最常见的症状。非甾类消炎药是为这类病人减轻病痛的一线药物。选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂是新一代的非甾类消炎药，它具有更好的消炎镇痛效果，并大幅减少了胃肠道不良反应。本文将对COX-2抑制剂药物相关问题进行深入讨论，以便对抗炎药物的选择进行评估。
1选择性COX-2抑制剂的发展历程 NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧酶(COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2(TXA2)而发挥其药理作用。自1987年发现存在2种不同的COX——COX-1和COX-2，并很快证实与结构性表达的COX-1不同，COX-2主要在某些细胞或组织受到诸如炎症刺激时才表达1。这一发现不仅使选择性地抑制COX-2成为可能，而且，避免了此前众多传统NSAIDs由于同时抑制COX-1而导致的胃肠道副作用，因而极大地刺激了选择性COX-2抑制剂作为新型抗炎药物的研发和推广。 1999年COX-2选择性抑制剂药物罗非昔布在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛，其COX-2的IC50为0.77umol/L,而对COX-1几乎无抑制效果。同年，塞来昔布在美国上市，用于治疗RA和OA。其对COX-2和COX-1的IC50分别为6.7±0.9和0.87±0.18 umol/L,COX-2的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)为7.6。2001年，伐地昔布在美国上市，对COX-2的选择性为30，用于治疗RA和OA。2002年，依托考昔在墨西哥上市，对COX-2选择性高达106，适用于治疗OA急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎(GA)。总体趋势上，对于抗炎药物的研究经历了从传统NSAIDs(t-NSAIDs)向COX-2选择性抑制剂药物的转变。需要注意的是，COX-2的选择性是相对概念，是相对于COX-1的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)。药物对COX-2的高选择性意味着对COX-1的影响远低于其他药物，即胃肠道的风险更低，但并不意味着对COX-2高选择性的药物对COX-2的抑制性也远远高于其他COX-2抑制剂。选择性COX-2抑制剂的IC50抑制COX-2所需浓度均在(0.53-1.1)μM之间2。
一、关于COX-2 环氧酶(cyclo-oxygen-ase,COX),是前列腺素(PGs)合成所必须的酶，也是PGs合成初始步骤中的关键性限速酶。又称环氧化物水化酶。全称为环氧化物 水解酶，国际分类法编号EC.3.3，2.3，其作用是催化醚水解，专一作用于醚 键。 COX有两种同工酶COX-1和COX-2。前者为结构型被称为要素酶或管家酶，主要存在于血管、胃、肾等组织中，国内、外学者普遍认为它产生的PG参与 机体正常生理过程和保护功能，如维持胃肠黏膜完整性、调节血小板功能和肾 血流；后者为诱导型，是经刺激迅速产生的诱导酶，即由各种损伤性化学、物 理和生物因子诱导其产生，进而催化PGs合成参与炎症反应。 二、信号通路图 三、抑制剂Celecoxib 体外研究：在体外, Celecoxib有效选择性抑制COX-2，IC50为40 nM, 而作用于COX-1时，IC50为15 μM。Celecoxib 作用于鼻咽癌 (NPC)细胞 系，包括 HNE1和CNE1-LMP1，具有抗增殖效果，IC50分别为32.86 μM 和 61.31 μM。 体内研究：在体内, Celecoxib 具有有效的口服抗炎活性。Celecoxib 降低卡拉胶水肿检测中的急性炎症，也降低佐剂性关节炎模型中的慢性炎症， ED50分别为7.1 mg/kg和 0.37 mg/kg/day。此外, Celecoxib作用于 Hargreaves 痛模型，也具有镇痛活性，ED50为34.5 mg/kg。此外, Celecoxib 按200 mg/kg剂量处理大鼠，不会产生急性GI毒性，每天按600 mg/kg剂量 处理大鼠，持续10天以上，不会产生GI毒性。13.5 Gy 局部胸部照射 (LTI)142天(范围为 94-155 天)后，Celecoxib 作用于C3Hf/KamLaw 雌性小鼠 模型，提高105天的平均寿命 (范围为79-145 天)。
第五章COX-2 酶抑制剂 一、阿司匹林与非甾体抗炎药 CO2H OCOCH3 阿司匹林的化学名为乙酰水杨酸，是德国拜耳公司1898年合成的。因其疗效明显、廉价至今仍在临床上广泛用于消炎镇痛。阿司匹林低剂量可预防心脏病或脑血栓，日服2-6片可缓解头痛并使发烧患者体温降低，因此用于治疗感冒的头痛与发烧。阿司匹林更高剂量可使风湿热、风湿性关节炎和类风湿性关节炎、慢性痛风等患者关节发红肿胀的症状缓解。 但高剂量可引起出血，故胃及十二指肠溃疡病人禁用。 阿司匹林虽然经大量病人服用可治疗许多疾病，但其作用机理长期以来未被了解。前列腺素研究兴起后，才于70年代初阐明其作用机制是抑制前列腺素的合成。 C O2H 花生四烯酸经环氧化酶氧化成前列腺素H2，前列腺素H2可进一步转化为前列腺素E2、前列腺素D2、前列腺素F2α。前列腺素类化合物调节多种机体生理作用，对维持人体正常运转十分重要。然而前列腺素是强致热原，过量表达是引起炎症、疼痛的原因。阿司匹林是环氧化酶的抑制剂，它阻止花生四烯酸转变为前列腺素H2，于是产生解热、消炎、镇痛效果。 阿司匹林作用机理阐明后，药学家便以环氧化酶作为筛药工具，开发了许多新的抗炎药物，用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎，不但有效地减轻了患者的疼痛，副作用也比以前的甾体药物地塞米松轻，这类环氧化酶抑制剂统称为非甾体抗炎药。如布洛分、奈普生、吡罗昔康、酮洛酸等。
CH CH 2 CH 3 CO 2H CH CH 3 CO 2H CH 3O N S OH CONH O CH 3 N C O N CO 2H 布洛分 奈普生 吡罗昔康 酮洛酸 这些药物比阿司匹林作用更强，但也出现典型的不良反应如胃、肠粘膜损伤、胃十二指肠溃疡、出血或穿孔。 二、COX-1和COX-2 目前开发的NSAIDS 中，研究开发最多的仍然是环氧合酶抑制剂，其中开发到注册和注册前的有12个，在临床试验的有16个。该类药物的作用机制是抑制COX 活性，阻断花生四烯酸形成前列腺素的过程。但这类药物存在较为严重的肾毒性及肠胃道副反应，据报道NSAIDS 使用者中约有25%并发溃疡，因此必须开发疗效好、副作用小的COX 抑制剂。 过去以为环氧化酶是单一的酶，其后观察到不同抗炎药的解热、消炎、镇痛作用与副作用互有差异，因而设想COX 会有不同亚型。经过多年研究，发现COX 有两种亚型即COX-1和COX-2。COX-1是机体固有的酶，在正常情况下就存在于胃肠道、肾脏和血小板等组织细胞，不能被诱导增加，通过对前列腺素及血栓烷A 2合成的促进，有保护胃粘膜、维持肾血流量、调节血小板聚集、调节外周血管张力等内环境稳定作用。抑制COX-1可引起胃刺激、胃出血和肾功能损伤等副作用。而在正常情况下，大多数细胞中不出现COX-2，其基因在生长因子、细胞因子、细胞毒素、致炎物质等刺激而突然表达，为诱导性酶，其底物前列腺素可引起炎症、疼痛、发热反应。现在使用的COX 抑制剂大多没有选择性，对COX-1的抑制引起各种毒副反应。 三、COX-2特异性抑制剂的作用机制