药用辅料系指在药品制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分，配制注射剂时，可以根据药物的性质加入适宜的辅料。如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等，注射剂中所用到的辅料应在标签及说明书中标明。本法可对注射剂中常用辅料（见附表1）和可能引入的有毒有害溶剂二甘醇及三甘醇进行定性鉴别和定量测定。
本法照气相色谱测定法（《中国药典》2005年版二部附录Ⅴ E）测定。
色谱条件
系统一：
极性弹性石英毛细管柱，固定液为聚乙二醇(PEG-20M)；初始温度为50℃，保持5分钟；以每分钟5℃的速度升至220℃。进样口温度为220℃，检测器温度为250℃。
系统二：
中等极性弹性石英毛细管柱，固定液为(6%)腈丙苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷；初始温度为50℃，保持3分钟；以每分钟20℃的速度升至220℃。进样口温度为240℃，检测器温度为260℃。
系统适用性试验
(1)以待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般应不低于5000。
(2)待测物色谱峰与相邻色谱峰的分离度应大于
1.5。
(3)对照品溶液连续进样5次，辅料定量测定要求待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于5%，有毒杂质检查要求待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于10%。
测定法：
（1）常用辅料的定性鉴别和定量测定对照品溶液的制备：
取各品种项下规定要检查的辅料或溶剂适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含500μg的溶液。
分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各1μl注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中待测成分的含量。
（2）二甘醇等有毒杂质的检查
应根据品种项下规定的有毒杂质限度，采用相同的制备方法和溶剂配制供试品溶液和对照品溶液，其浓度应满足系统定量测定的要求。以二甘醇的检查为例，其限度一般规定为不得过
0.1%。
供试品溶液的制备：
取本品约5g，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照品溶液的制备：
取二甘醇适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg 的溶液作为对照品溶液。
分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算二甘醇含量。
计算法：
（1）定性鉴别和定量测定?供试液中的辅料色谱峰的保留时间与处方辅料对照品色谱峰保留时间一致；按外标法以峰面积计算，相应辅料的含量应为处方标示含量的
80.0％～
120.0％。
（2）限度检查?应根据辅料的生产工艺和可能引入的有毒有害杂质制定相应的限度，按外标法以峰面积计算，供试品溶液所测杂质的含量不得大于规定限度或杂质峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。
【附注】
（1）除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以相互替代使用。当用系统一测定上述辅料及杂质时，可能会出现几种溶剂共出峰的情况（如乙醇与异丙醇、丙三醇和三甘醇为共出峰），应采用系统二再进行测定。
（3）当供试品溶液中基质存在干扰时，可采用标准加入法测定含量。
（3）对不宜采用气相色谱法测定的注射剂辅料，可采用其它方法如液相色谱法等测定。
图1??常用辅料及杂质对照图谱（系统一）
1.异丙醇；
2.正丙醇；
3.二甲基甲酰胺；
4.乳酸乙酯；
5.二甲基乙酰胺；
6.二甲基亚砜；
7.1,2-丙二醇；
8.1,3-xx；
9.1,3-丙二醇；
10.苯甲醇；
11.二甘醇；
12.肉豆xx酸异丙酯；
13.三乙酸甘油酯；
14.甘油；
15.油酸乙酯；
16.苯甲酸苄酯
1.甲醇
2.乙醇
3.异丙醇
4.丙三醇
5.三甘醇
图2主要辅料及杂质对照图谱（系统二）
附表
1.
极性色谱柱
辅料或杂质名称中等极性色谱柱
相对保留时间辅料或杂质名称相对保留时间异丙醇正丙醇
二甲基甲酰胺
乳酸乙酯
二甲基乙酰胺
二甲基亚砜
1,2-丙二醇
1,3-xx
1,3-丙二醇
苯甲醇
二甘醇
肉豆xx酸异丙酯三乙酸甘油酯
丙三醇
油酸乙酯
苯甲酸苄酯
0.098乙醇
0.168异丙醇0.500丙三醇0.512三甘醇0.591
0.785
0.803
0.956
1.000
1.083
1.178
1.206
1.263
1.469
1.564
1.6830.281
0.333
1.000
1.227
注射剂中（不管是新药还是仿制）的辅料，没有注射级的，到底应该如何处理？国家没有对“注射级辅料”进行特殊的文号管理，或者颁发新的标准，企业以什么为准绳去理解所谓的“注射级辅料”呢？又按什么标准进行“注射级辅料”的研究呢？把这个工作交给企业，是不是太相信企业的能力了？随便一个厂家的“注射级辅料”标准，又有谁能认呢？ 学习了N多指导原则，有已有标准仿制的，有工艺研究的，发现，对辅料的要求就以下3点： 1.辅料选用的基本原则 （1）应采用符合注射用要求的辅料； （2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少； （3）应尽可能采用注射剂常用辅料。 2.使用已批准上市的注射用辅料 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议，有批准文号的还应提供批准文号，进口辅料还应提供进口注册证。 3.使用尚未批准供注射途经使用的辅料 使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。 （1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 （2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。 纵观现在的辅料市场，是没有几个有注射级的辅料的，但是又要求使用，本人学识有限，也仅仅想到一下几点方法来“得到”注射级辅料： 1、自己精制： 制剂厂家需要自己精制辅料，还需要原料的那套设备，并且提供精制工艺和内控标准。这又牵扯到以下问题 （1）什么样的内控标准符合“注射级”，仅仅是杂质少点，含量高点，没有热源？ （2）小量的还行，用量大的或者需要长期用的辅料，制剂生产企业还得搞一套精制辅料的设备和文件？人和钱不说，光是精力和知识，就是二流货。 （3）如何精制。制剂厂家不是原辅料厂家，对精制问题，肯定了解不深，如果问原药用或者食用辅料厂家要工艺或者要精制工艺，会不会有人理你...... 2、找个辅料厂家一起申报辅料 有辅料厂家愿意折腾么？先不说能卖多少给你，也不说中间要花多少钱，就算搞成了，标准出来了，国家认可么？认可了，别人能仿你标准么，你有方法保护么，花钱花时间卖不出去多少，还给人做了嫁衣 3、寻找国外的有注射级的辅料 成本高，代价大，同时还要进行进口注册证的操作，注射剂的辅料量还比较少，别人还不还不一定卖给你。 还有没有别的途径呢？ 综合以上，发现问题主要在以下几点： 1、注射级辅料的管理还未有明确的说法； 2、注射级辅料的标准还没有统一的规定，虽然已经有一些注射用的辅料出了标准，比如甘露醇，大豆油，但是也没有从标准的分类或者管理上对其他口服或者药用级别进行区分；同时，是否可以参照
注射剂增溶性药用辅料 研究
现代中药制剂教育部重点实验室 成都中医药大学 解放军302医院,全军中药研究所 北京中医药大学 中国医学科学院药用植物研究所
目录
一、研究成果汇报 二、关键性问题探讨
吐温80(聚山梨酯80)的现状
老的产品、新的问题 规格单一、质量混乱 国际应用，不同的标准 注射常用，不良反应常出 增溶机理清楚，异常反应不明 优化空间巨大
有关中药注射剂用吐温80的质疑的分析
从吐温80角度 解释注射剂 不良反应
目前存在问题
吐温质量标准 不“标准”
应用范围 不明确
使用 不合理
杂质含量高于限度 导致不良反应
非长链刚性 分子
工艺 条件
使用量
吐温80使用情况
各产品中吐温80的使用途径及用量
领 域 使用途径 口服 医 药 肌肉注射 静脉注射 皮肤外用 用量范围 0.5%～5% 4～128mg/日 50～500mg/日 2% 1% 0.1% ≤1‰ 食 品 经口入消化道 ≤15‰ ≤5‰ ≤4g‰ 化妆品 皮肤外用 口腔用(吸入) 产品类型 口服液 注射液 注射液 乳膏剂 黄油 掼奶油 北京市海淀会友精 细化工厂 各中药制剂药品标 准 统计计算而得 资料来源
雪糕、冰淇淋 《食品添加剂使用 卫生标准》 牛乳 (GB2760-1996) 复合调味酱 干粉复合调味 料 乳膏剂 口腔清洁剂 卫生部公告2006年 第12号
吐温80在中药注射剂中的品种及用量
药用辅料系指在药品制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分，配制注射剂时，可以根据药物的性质加入适宜的辅料。如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等，注射剂中所用到的辅料应在标签及说明书中标明。本法可对注射剂中常用辅料（见附表1）和可能引入的有毒有害溶剂二甘醇及三甘醇进行定性鉴别和定量测定。 本法照气相色谱测定法（《中国药典》2005年版二部附录Ⅴ E）测定。 色谱条件 系统一： 极性弹性石英毛细管柱，固定液为聚乙二醇(PEG-20M)；初始温度为50℃，保持5分钟；以每分钟5℃的速度升至220℃。进样口温度为220℃，检测器温度为250℃。 系统二： 中等极性弹性石英毛细管柱，固定液为(6%)腈丙苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷；初始温度为50℃，保持3分钟；以每分钟20℃的速度升至220℃。进样口温度为240℃，检测器温度为260℃。 系统适用性试验 (1)以待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般应不低于5000。 (2)待测物色谱峰与相邻色谱峰的分离度应大于 1.5。 (3)对照品溶液连续进样5次，辅料定量测定要求待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于5%，有毒杂质检查要求待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于10%。 测定法：
（1）常用辅料的定性鉴别和定量测定对照品溶液的制备： 取各品种项下规定要检查的辅料或溶剂适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含500μg的溶液。 分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各1μl注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中待测成分的含量。 （2）二甘醇等有毒杂质的检查 应根据品种项下规定的有毒杂质限度，采用相同的制备方法和溶剂配制供试品溶液和对照品溶液，其浓度应满足系统定量测定的要求。以二甘醇的检查为例，其限度一般规定为不得过 0.1%。 供试品溶液的制备： 取本品约5g，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。 对照品溶液的制备： 取二甘醇适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg 的溶液作为对照品溶液。 分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算二甘醇含量。 计算法： （1）定性鉴别和定量测定?供试液中的辅料色谱峰的保留时间与处方辅料对照品色谱峰保留时间一致；按外标法以峰面积计算，相应辅料的含量应为处方标示含量的 80.0％～ 120.0％。
液体制剂 例1：鱼肝油乳 处方：鱼肝油500g 阿拉伯胶125g 西黄蓍胶7g 挥发杏仁油1g 糖精钠0.1g 氯仿2ml 纯化水至1000ml 处方解析： （1）该乳剂为口服制剂，鱼肝油为油相。 （2）乳剂的组成必须有油相、水相和乳化剂，由此断定纯化水为水相，阿拉伯胶、西黄蓍胶作乳化剂。 （3）口服制剂，需考虑患者服用的口感，故加入了挥发杏仁油、糖精钠做矫味剂。 （4）含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故加入氯仿作防腐剂。 例2：炉甘石洗剂 处方：炉甘石15g 氧化锌5g 甘油5g 苯酚适量 羧甲基纤维素钠1g 纯化水加至100ml
处方解析： （1）该乳剂为外用的混悬剂，炉甘石、氧化锌为主药，具有收敛和保护皮肤的作用。 （2）混悬剂的组成必须有难溶性药物、分散介质和助悬剂等稳定剂，由此断定纯化水为分散介质，甘油为低分子助悬剂，羧甲基纤维素钠为高分子助悬剂。 （3）含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故加入苯酚作防腐剂。 例3：胃蛋白酶合剂 处方：胃蛋白酶（1:3000）20g 稀盐酸20ml 单糖浆100ml 橙皮酊20ml 5%羟苯乙酯醇液10ml 纯化水至1000ml 处方解析： （1）该制剂为口服制剂，胃蛋白酶为主药。 （2）纯化水为水分散介质。 （3）胃蛋白酶在酸性环境中稳定性好，药效好，故加入稀盐酸调节酸性pH环境。 （4）口服制剂，需考虑患者服用的口感，故加入了单糖浆、橙皮酊做矫味剂。
（5）含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故加入了羟苯乙酯醇液作防腐剂。 例4：氯霉素注射液 处方：氯霉素131.25g 丙二醇881.5g 亚硫酸氢钠 1.Og 注射用水至1000ml 处方解析： （1）该剂型为注射剂，氯霉素为主药，注射用水为溶剂。 （2）氯霉素水中溶解度低，为配制成溶液，必须提高其溶解度，故加入丙二醇与注射用水形成混合溶剂。 （3）亚硫酸氢钠是典型的抗氧剂。 例5：醋酸曲安奈德注射剂 处方：醋酸曲安奈德微晶10% 吐温80 2g 海藻酸钠5g 盐酸利多卡因5g 注射用水至1000ml 处方解析： （1）该剂型为注射剂，醋酸曲安奈德为微晶状态，不溶于水，故可判断该注射剂为混悬型注射剂。醋酸曲安奈德微晶为主药，注射用水为分散介质。
注射剂中常用辅料及相关杂质测定法 药用辅料系指在药品制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分，配制注射剂时，可以根据药物的性质加入适宜的辅料。如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等，注射剂中所用到的辅料应在标签及说明书中标明。本法可对注射剂中常用辅料（见附表1）和可能引入的有毒有害溶剂二甘醇及三甘醇进行定性鉴别和定量测定。 本法照气相色谱测定法（《中国药典》2005年版二部附录Ⅴ E）测定。 色谱条件 系统一：极性弹性石英毛细管柱，固定液为聚乙二醇(PEG-20M)；初始温度为50℃，保持5 分钟；以每分钟5℃的速度升至220℃。进样口温度为220℃，检测器温度为250℃。 系统二：中等极性弹性石英毛细管柱，固定液为(6%)腈丙苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷；初始温度为50℃，保持3分钟；以每分钟20℃的速度升至220℃。进样口温度为240℃，检测器温度为260℃。 系统适用性试验 (1) 以待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般应不低于5000。 (2) 待测物色谱峰与相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 (3) 对照品溶液连续进样5次，辅料定量测定要求待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于5%，有毒杂质检查要求待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于10%。 测定法： （1）常用辅料的定性鉴别和定量测定 供试品溶液的制备：取样品适量，精密称定，根据样品处方中辅料的含量用水或合适的有机溶剂（通常使用甲醇）使溶解，并稀释制成每1ml中约含待测成分约500μg的溶液。
对照品溶液的制备：取各品种项下规定要检查的辅料或溶剂适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含500μg的溶液。 分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各1μl注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中待测成分的含量。 （2）二甘醇等有毒杂质的检查 应根据品种项下规定的有毒杂质限度，采用相同的制备方法和溶剂配制供试品溶液和对照品溶液，其浓度应满足系统定量测定的要求。以二甘醇的检查为例，其限度一般规定为不得过0.1%。供试品溶液的制备：取本品约5g，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。 对照品溶液的制备：取二甘醇适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg 的溶液作为对照品溶液。 分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算二甘醇含量。 计算法： （1）定性鉴别和定量测定? 供试液中的辅料色谱峰的保留时间与处方辅料对照品色谱峰保留时间一致；按外标法以峰面积计算，相应辅料的含量应为处方标示含量的80.0％～120.0％。（2）限度检查? 应根据辅料的生产工艺和可能引入的有毒有害杂质制定相应的限度，按外标法以峰面积计算，供试品溶液所测杂质的含量不得大于规定限度或杂质峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。 【附注】 （1）除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以相互替代使用。当用系统一测定上述辅料及杂质时，可能会出现几种溶剂共出峰的情况（如乙醇与异丙醇、丙三醇和三甘醇为共出峰），应采用系统二再进行测定。 （2）在建立注射剂质量标准时，可根据供试品和待测辅料的溶解度选择适宜的溶剂且应不干扰待测物质的测定。如以水为溶剂能满足方法学验证的要求，优先考虑以水作为溶剂。
一、注射剂的辅料应用 注射剂中除了加入主药,还需根据主药的性质加入适宜的附加剂以增加药物的溶解度或提高药物的稳定性与有效性。 选用附加剂的时候应注意: 1、与主药无配伍禁忌 2、在有效的浓度范围内对机体无毒性 3、不影响主药的性质、疗效与药剂的质量检测 4、均应符合药用标准 (一)增溶剂 中药中溶于水或不溶于水的有效成分,其分子自相聚集或经分解后不能分散到水分子中间去,由于增溶剂在水中所形成的胶团,通过溶质分子胶团之间的相互作用,使有效成分分散到胶团中去,由不溶解的聚集状态变成分散状态而溶解,增大了有效成分的溶解度。注射剂使用的增溶剂多为非离子型增溶剂,其她阴离子型增溶剂如胆汁、羟基磺酸钠等有一定的毒性,多用作外用增溶剂。吐温-80在中药注射剂中常用,但多应用于肌注。因其有降压与轻微的溶血作用,静脉注射液应慎用,尤其就是大剂量长期静脉使用时,必须经药理毒性试验,以保证用药安全。使用吐温-80应注意起昙现象,溶液pH值与对有效成分的作用。尤其就是吐温-80的溶血性限制了它在注射剂中的使用。国产吐温-80不能应用于输液剂。国外的吐温-80质量会好一些,但在国外的应用也受到限制,多为科研使用,新药中使用较少。羟丙基-β-
环糊精(Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin,简称HP-β-CD)类系列产品,就是近年来国际上新开发的药物辅料,它克服了β-环糊精固有的缺点,它的水溶性大于50%,流动性好,溶血活性低,对肌肉无刺激,并能增加药物的稳定性。就是低毒、安全有效的药物增溶剂,稳定剂与吸收促进剂,也就是近几年来比较受重视的极有潜力的注射用辅料。许多药物已用HP-β-CD制备注射剂。但多见于西药,例如尼莫地平、地塞米松、雌二醇、生长激素、前列腺素、睾酮以及Pitha报道的3 0多种药物,用HP-β-CD制备注射剂都取得满意的效果。 (二)助溶剂 对于水中难溶性的中草药成分,可用助溶剂增大中药注射剂的溶解度。有时增溶剂效果不理想,也合并使用助溶剂。板蓝根针剂中加吐温－80至2%时,增容效果不理想,同时加入2%葡萄糖助溶时,增容产生显著效果。 中药注射剂常用的注射剂有两类: 一类就是某些有机酸及其钠盐,如苯甲酸钠、水杨酸钠 枸橼酸钠、对氨基苯甲酸钠对中药注射剂也有一定的助溶作用 另一类就是酰胺与胺类,如尿素,菸酰胺,异菸酰胺、葡甲胺与葡萄糖等 (三)助悬剂与乳化剂 注射用助悬剂有:羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡烙烷酮、明胶及甲基纤维素等。
注射剂的组成 注射剂（inject ion）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 注射剂作用迅速可靠，不受ph、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局部定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人，但注射剂研制和生产过程复杂，安全性及 机体适应性差，成本较高。 注射剂的类型 一、注射用原辅料 供注射用的原辅料，必须符合《中国药典》2005年版或国家药品质量标准所规定的各项杂质检查与含量限度。注射用原辅料，大生产前需做小样试制，检验合格后方能使用。 二、注射用溶剂 （一）注射用水 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水再蒸馏的目的是尽量除去细菌内毒素，以确保配制成的注射剂符合药典热原检查的要求。注射用水用于配制注射剂的溶剂或稀释剂及注射用容器的清洗，也可作为配制滴眼剂的溶剂。 纯化水、灭菌注射用水与制药用水 1.注射用水的质量要求 注射用水的质量要求，《中国药典》2005年版有严格规定。除氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、钙盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物和重金属按蒸馏水检查应符合规定外，ph值要求5.0～7.0，氨含量不超过0.00002％，细菌内毒素应小于0.25eu/ml.［医学教 育网搜集整理］ 2.注射用水的制备方法 蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法。药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源应为纯化水，故原水需经过滤、除离子等过程纯化后方可使用。 注射用水的制备工艺流程： （1）原水处理。原水通常为经过预处理的自来水，其质量应符合国家关于生活饮用水的卫生标准。原水中含有悬浮微粒、可溶性无机盐、有机物、微生物、热原及挥发性气体等杂质，必须经处理成为纯化水后方可作为蒸馏法制备注射用水的水源。原水处理方法有离子 交换法、电渗析法和反渗透法。 ①离子交换法离子交换法处理原水是通过离子交换树脂进行的。最常用的离子交换树脂是732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂和717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。一般采用阳离子树脂床、阴离子树脂床、混和树脂床串联的组合方式，在阳离子树脂床后加一脱气塔，除去水中二氧化碳，以减轻阴离子树脂的负担。此法所得水化学纯度高，比电阻可达100
国家食品药品监督管理局关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要 求的通知 （国食药监注[2008]7号）【收藏】 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为落实国家局制定的《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》（国食药监办〔2006〕465号），严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。国家 局组织制定了《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》和《多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）》 （以下称《技术要求》），现予发布，请参照执行，并将有关事宜通知如下： 一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照《技术要求》进行 研究。 二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究，并 在申报再注册时提供相关研究资料。 三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时， 研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。 附件：1．化学药品注射剂基本技术要求（试行） 2．多组分生化药注射剂基本技术要求（试行） 国家食品药品监督管理局 二○○八年一月十日附件1：
化学药品注射剂基本技术要求（试行） 本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。 一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性 对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素： 1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性 药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。 2.临床治疗的需要 在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。 如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。 3.临床用药的顺应性 包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。 除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。 对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。 （二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则
总结一下注射剂的辅料: 一、注射剂的辅料应用 注射剂中除了加入主药，还需根据主药的性质加入适宜的附加剂以增加药物的溶解度或提高药物的稳定性与有效性。 选用附加剂的时候应注意： 1. 与主药无配伍禁忌 2. 在有效的浓度范围内对机体无毒性 3. 不影响主药的性质、疗效和药剂的质量检测 4.均应符合药用标准 （一）增溶剂 中药中溶于水或不溶于水的有效成分，其分子自相聚集或经分解后不能分散到水分子中间去，由于增溶剂在水中所形成的胶团，通过溶质分子胶团之间的相互作用，使有效成分分散到胶团中去，由不溶解的聚集状态变成分散状态而溶解，增大了有效成分的溶解度 注射剂使用的增溶剂多为非离子型增溶剂，其他阴离子型增溶剂如胆汁、羟基磺酸钠等有一定的毒性，多用作外用增溶剂 吐温-80在中药注射剂中常用，但多应用于肌注。因其有降压和轻微的溶血作用，静脉注射液应慎用，尤其是大剂量长期静脉使用时，必须经药理毒性试验，以保证用药安全。 使用吐温-80应注意起昙现象，溶液pH值和对有效成分的作用。尤其是吐温-80的溶血性限制了它在注射剂中的使用。国产吐温-80不能应用于输液剂。国外的吐温-80质量会好一些，但在国外的应用也受到限制，多为科研使用，新药中使用较少。 羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin，简称HP-β-CD)类系列产品，是近年来国际上新开发的药物辅料，它克服了β-环糊精固有的缺点，它的水溶性大于50%，流动性好，溶血活性低，对肌肉无刺激，并能增加药物的稳定性。是低毒、安全有效的药物增溶剂，稳定剂和吸收促进剂，也是近几年来比较受重视的极有潜力的注射用辅料。许多药物已用HP-β-CD制备注射剂。但多见于西药，例如尼莫地平、地塞米松、雌二醇、生长激素、前列腺素、睾酮以及Pitha报道的30多种药物，用HP-β-CD制备注射剂都取得满意的效果。 （二）助溶剂 对于水中难溶性的中草药成分，可用助溶剂增大中药注射剂的溶解度。有时增溶剂效果不理想，也合并使用助溶剂。板蓝根针剂中加吐温－80至2%时，增容效果不理想，同时加入2%葡萄糖助溶时，增容产生显著效果。 中药注射剂常用的注射剂有两类： 一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠 枸橼酸钠、对氨基苯甲酸钠对中药注射剂也有一定的助溶作用 另一类是酰胺与胺类，如尿素，菸酰胺，异菸酰胺、葡甲胺与葡萄糖等 （三）助悬剂和乳化剂 注射用助悬剂有：羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡烙烷酮、明胶及甲基纤维素等 注射用乳化剂有：普流罗尼(pluronic)F-68、吐温-80、司盘-80、卵磷脂及豆磷脂等 实际运用于生产的有大蛋黄卵磷脂，豆磷脂，普朗尼克F68，泊洛沙姆188，和聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL） 鸦胆子油乳注射液即使用精致豆磷脂为乳化剂，经高压乳匀制得油乳注射剂
注射剂中辅料的选择 注射剂中（不管是新药还是仿制）的辅料，没有注射级的，到底应该如何处理。学习了很多指导原则，有已有标准仿制的，有工艺研究的，发现，对辅料的要求就以下3点： 1.注射剂辅料选用的基本原则 （1）应采用符合注射用要求的辅料；（2015版药典草案中药用辅料通则明确说明了，注射剂应选择注射用药用辅料） （2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少； （3）应尽可能采用注射剂常用辅料。 2.使用已批准xx的注射用辅料 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议，有批准文号的还应提供批准文号，进口辅料还应提供进口注册证。 3.使用尚未批准供注射途经使用的辅料 使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。 （1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 （2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。
纵观现在的辅料市场，是没有几个有注射级的辅料的，但是又要求使用，本人学识有限，也仅仅想到一下几点方法来“得到”注射级辅料： 1、自己精制： 制剂厂家需要自己精制辅料，还需要原料的那套设备，并且提供精制工艺和内控标准。这又牵扯到以下问题 （1）什么样的内控标准符合“注射级”，是否可以参考辅料通则，杂质少点，含量高点，没有热源，细菌内毒素、无菌等符合要求？ （2）小量的还行，用量大的或者需要长期用的辅料，制剂生产企业还得搞一套精制辅料的设备和文件？人和钱不说，光是精力和知识，就是二流货。 （3）如何精制。制剂厂家不是原辅料厂家，对精制问题，肯定了解不深，如果问原药用或者食用辅料厂家要工艺或者要精制工艺，会不会有人理你...... 2、找个辅料厂家一起申报辅料 有辅料厂家愿意折腾么？先不说能卖多少给你，也不说中间要花多少钱，就算搞成了，标准出来了，国家是否批准还不一定？国家批准了，别人能仿你标准么，你有方法保护么，花钱花时间卖不出去多少，还给人做了嫁衣 3、寻找国外的有注射级的辅料 成本高，代价大，同时还要进行进口注册证的操作，注射剂的辅料量还比较少，别人还不一定卖给你。 是否还有别的途径呢？ 所以，辅料的问题，是现在注射剂仿制、新药研发的一项很重要又很让人头疼的问题；如果做足了工作，能批当然好，不批心里上更加承受不了（审评上有对辅料进行精制和内控的，依旧没有通过的案例）。 注射级辅料的标准还没有统一的规定，虽然已经有一些注射用的辅料出了标准，比如甘露醇，大豆油，部分磷脂类品种，但是目前也没有从标准的分类或者管理上对其他口服或者药用级别进行区分。
注射液研发的流程 一、试验前期资料信息的收集 1、初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额、销量，药物研究历史 等安全有效的信息，有无专利和保护信息、技术壁垒等。 2、综合评估 撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据，有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优劣势，经费预算与市场回报。 3、是否有合法原料提供，及价格 如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明；对于仿制原料的话，必须对药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须与制剂一同申报。 4、了解临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料 5、了解国内及进口制剂剂型及规格 全面掌握拟仿制药物的国内外上市情况，包括上市的剂型、规格、厂家等。 6、产品质量标准 查阅产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，并试着草拟自己的标准。 7、工艺研究资料 查阅参考文献（CNKI、博硕论文、维普、专利），查阅其合成工艺或制剂工艺，或查找相同剂型的工艺研究资料，对其分析汇总，撰写自己的初步研究方案。 8、专利、国家政策及生产注册情况 查询专利、国家政策及生产注册情况，以保证产品研究能够顺利报批。 二、试验用物品的采购 1、原料的采购 如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必 须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药
的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照， 药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协 议等复印件，并要注意原料的种类，是注射级别的还是口服级别的，原 料的包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料的采购量是否 充足，价格如何等。 2、辅料和包材的购买 要保证辅料和包材的合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略 知道所用辅料和包装材料的种类和用量，已有的材料不需购买，没有的 在国家批准的厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材的厂家 资质（生产许可证和营业执照，GMP 证书），药品包装材料和容器注册 证，发票，检验报告，标准，购销合同等的复印件。要注意辅料的种类，有食用、药用和注射级之分，辅料的规格，级别，是否为药用，辅料的 标准及辅料包材的用量及用途。辅料采购后还用根据自身情况，拟定检 验标准，对辅料和包材进行检验，出具检验报告书。 3、对照品的购买 针对拟仿制品，首先查询国家中检院有无标准品提供，，如果中检院没有标准品提供的，可以在国内外其他厂家购买，但要保证合法性，采购时 要注意对照品的种类，是否需要购买异构体，对照品的规格及用途，是 定性还是定量使用，采购量是否充足，价格如何。 4、对比药物（原研品）的购买 仿制药必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，要购买市售品， 重点购买原研药物，另外购买一部分国内仿制品进行全面研究以更具有 说服力，注意市售品的生产厂家，剂型和产品规格及包装规格，采购量 是否充足，必须提供购货发票，如果有质量标注更好。 5、试验研究用耗材的购买 通过查阅质量标准，及草拟的试验方案，先期购买试验可能用的耗材， 如色谱柱、杂质对照品等，并应有相应资质材料、发票等。 三、处方前研究 1、药物理化性质测定
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 注射剂中辅料选择应注意的几个问题注射剂中辅料选择应注意的几个问题审评四部审评八室张震摘要： 注射剂直接注射进入血液循环系统，注射剂中辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而注射剂中的辅料选择应慎重，应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。 关键词： 注射剂，辅料。 注射剂中往往需要加入一定的辅料作为增溶剂、稳定剂和赋形剂。 由于注射剂直接注射进入血液循环系统，辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而注射剂中的辅料选择应慎重。 辅料选择不当可能会造成处方的不合理，进而导致需要重新进行处方筛选研究、质量研究及稳定性研究等药学研究，影响药物研发和上市的进程，应引起药物研发者和审评者的重视。 结合审评中经常遇到的一些共性问题，个人认为注射剂中辅料的选择应注意以下几点： 1、辅料应该是惰性的，不应选择有药理作用的辅料。 惰性是辅料的基本要求，辅料在制剂中起到改良主药药学行为的作用，而无需其产生药效。 制剂中辅料如果产生药理活性，将会对主药的药效产生影响， 1 / 5
从而产生安全性隐患，不宜选用。 如某品种注射用氨酪酸，申报单位在处方中使用了较大量的甘氨酸作为赋形剂，而当甘氨酸用量较大时也具有一定的药理活性。 从该药的用法用量看，使用该药时辅料甘氨酸的用量可达1.5g，超过了甘氨酸的起效剂量，可认为本处方中甘氨酸会产生药理活性，因而处方的合理性值得进一步商榷。 2、辅料应对主药含量测定及有关物质检查等质量控制方法无干扰。 含量测定及有关物质检查等药学研究及质量标准是控制药物质量、保证药物安全有效的重要指标。 辅料的药学行为应尽量不对主药的药学质量控制方法产生干扰。 如上例注射用氨酪酸，主药本身为氨基酸类药物，赋形剂使用了另一种氨基酸，会给本品主药的鉴别和有关物质检查带来一定的困难。 又如某品种中使用了胭脂红作为着色剂，而该辅料与主药的一个主要降解产物在 HPLC 图谱中位置上有部分重叠，影响了对该降解产物的测定，也会给评价工作带来困难。 3、辅料应有较好的安全性。 相对于口服、外用等其他剂型，注射剂中采用的辅料应具有更高的安全性。 研发时应注意在使用剂量范围内辅料的安全性。 如吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇等辅料，通常在注
【发布单位】国家食品药品监督管理局 【发布文号】国食药监注[2007]743号 【发布日期】2007-12-06 【生效日期】2007-12-06 【失效日期】 【所属类别】政策参考 【文件来源】国家食品药品监督管理局 中药、天然药物注射剂基本技术要求 (国食药监注[2007]743号) 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为科学规范和指导中药、天然药物注射剂的研究工作，保证药品安全、有效、质量可控，国家局组织制定了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，现予印发，请参照执行。 附件：中药、天然药物注射剂基本技术要求 国家食品药品监督管理局 二○○七年十二月六日 附件： 中药、天然药物注射剂基本技术要求 为促进中药、天然药物研制工作进一步规范化、科学化和标准化，加强中药、天然药物注射剂的质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》等有关规定，特制定本技术要求。 第一部分新的中药、天然药物注射剂 一、概述 中药、天然药物注射剂的给药途径不同于传统剂型，大多数情况下，传统用药经验对注射剂处方组成的配伍及配比的指导作用有限。中药、天然药物注射剂的开发需要通过研究充分说
明其安全性、有效性及必要性，并保证其质量的可控性。 二、立题依据 中药、天然药物注射剂的处方（配伍及配比）及临床使用方法的确定，需要有相关的药效学 及毒理学、药代动力学等研究结果的支持。同时，根据临床用药安全、有效、方便的原则， 注射给药途径应该是解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用时的剂型选择，并应 符合以下要求： 1．中药、天然药物注射剂的研发应符合临床治疗和药物性质的需要。应该提供充分的依据 说明注射给药优于其他非注射给药途径，应在有效性或安全性方面体现出明显优势。 2．应与已上市的其他同一给药途径、同类功能主治（适应症）的注射剂进行比较，在有效 性或安全性等方面具有一定优势或特色。 3．有效成份（注册分类1）制成的注射剂需要提供药代动力学的依据；多成份（注册分类2 －6）制成的注射剂需要进行药代动力学探索性研究。 4．有效成份制成的复方注射剂及多成份制成的注射剂需进行各组分组方合理性的相关研究。来自同一药材的同一工艺制备得到的多成份注射剂除外。 5．复方注射剂处方中如果包含已上市注射剂的处方，且其功能主治（适应症）基本一致者，应进行非临床及临床对比研究，以说明新处方注射剂在安全性或有效性方面优于原已上市的 注射剂，并优于已上市的相同给药途径、同类功能主治（适应症）的产品。 三、药学部分 （一）原料 1．中药、天然药物注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料，一般应按照《药品注册管理办法》中的有关规定提 供相关研究资料，随制剂一起申报。无法定标准的提取物应建立其质量标准，并附于制剂质 量标准后，仅供制备该制剂用。 2．注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目。 3．处方中原料为批准文号管理的，应提供原料的合法来源及质量控制资料，包括生产企业、执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。 4．注射剂用药材一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等。以炮制品入药 的应明确详细的炮制方法。 （二）辅料 1．注射剂应采用符合注射用要求的辅料。所用辅料一般应具有法定药用辅料标准。 2．使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料的来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。 3．若使用未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申请注册。 （1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、
浅谈注射剂中辅料使用的一些问题 来源:https://www.doczj.com/doc/2919313431.html,时间:2008-01-07 字体:[大中小] 收藏我要投稿文章出处：朱敏转载请注明出处 审评三部邬方宁张哲峰 摘要抗感染药物水溶液注射剂被广泛地应用于临床，本文就该类型注射剂辅料的使用现状进行了介绍、分析，提出了存在的问题，并阐述了对该品处方组成及处方评价中应关注的一些问题。 关键词注射剂、辅料、助溶剂、抗氧剂 注射剂作为药品的一种剂型被广泛地应用于临床，由于其直接进入血液，发挥疗效，有效性是不容置疑的，但也因此其安全性显得更为重要。由于近年来现代科技的发展，使许多除主药以外的化合物被应用于注射剂中，以改变主药的理化性质制成制剂，也使得注射剂的安全性更为突出。 一、概述 一些药物由于本身的特性，如不稳定性、不溶性等原因，使得将其制备成注射剂存在极大的困难，因此必需在制备过程中添加一些辅料，以便制成注射剂。 辅料是指将药物制成一定剂型的非药理活性成份，虽然辅料没有药理活性，但其可影响药物的理化性质和稳定性。辅料不仅从影响药物的释放、吸收而影响疗效，而且影响药物的安全性，因此更准确地说辅料应叫药物助剂，它并不是惰性材料。 一般注射液中辅料的作用主要有1、改变主药成分的溶解度；2、提高药物的稳定性；3、改变药物生物药剂学特性等。 二、分类 1、增溶剂与助溶剂： 增溶剂是指药物由于表面活性剂形成胶团后，使在溶剂中溶解度增大的试剂，该试剂为表面活性剂。有： 1）阳离子型、阴离子型该两类表面活性剂因其强毒性、刺激性、强溶血作用而不能用于注射剂中，只作为外用制剂辅料。 2）非离子型包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（吐温）、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类。此类表面活性剂随聚乙二醇聚合度的增大，其毒性、刺激性减小。最常用的有吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等，但当其用量较大时亦可能产生溶血现象。 助溶剂是指为增加难溶药物的溶解度而加入的第二种物质，使难溶性药物在某一溶剂（多为水）中溶解度增大的试剂。该试剂不是表面活性剂，其主要是因为形成复合物，而此复合物在水中的溶解度大的原因。有有机酸及其盐，如苯甲酸、甘氨酸、乳酸等。酰胺或胺类化合物，如二乙胺、乙醇胺等。其他，有无机盐、多聚物、酯类等。 应用的选用原则是：以较低的浓度能使难溶性药物增加较大的溶解度，不降低药物的疗效和稳定性，应无刺激性、无毒副作用。 2、抗氧剂 抗氧剂是指能延缓氧对药物制剂产生氧化作用的物质。有还原剂，如亚硫酸盐类、抗坏血酸、半胱氨酸。阻滞剂。协同剂，如酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸等。螯合剂，如依地酸二钠、依地酸钙钠、其他等。
附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。 四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：
（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。
申报资料 1号资料： 包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见药审中心要求）。如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会命名的复函提供：国家标准 2号资料： 1、药品生产企业：“三证”（GMP与生产许可证的单位名称和生产地址一致） 新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更登记证明 2、专利查询报告、不侵权保证书 3、特殊药品：SFDA安监司的立项批件 4、制剂用原料药的合法来源（一套） 原料与制剂同时注册申请： 原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议，只能一对一，因此时的原料还未批准上市。 5、直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单。 6、委托试验：应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。 7、相关证明性文件的变更证明文件。 3号资料： 分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：立题目的与依据撰写格式和内容”，特别注意陈述规格、剂型的依据） 1、品种基本情况 2、立题背景（“国外上市”不是立题的依据） 3、品种的特点 4、国内外有关该品种的知识产权等情况 5、综合分析（现行审评强调此内容） 6、参考文献 新增要求：制剂研究合理性和临床使用必需性的综述；对于改剂型的申请，
不接受“增加临床使用选择”的理由。 7、特别阐述清楚规格问题（仿制全部规格还是部分仿制？是否增加新规格） ★规格依据（常见的）： 1)现行说明书上的表述 2)说明书临床使用依据（不低于最小量，不大于最大量） 3)同品种其他厂家有相同的规格上市新增规格的依据 4)国外有此规格上市的文献资料（如说明书原文及译文） 新增：“虽有同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的”不批准。 说明已上市同品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况。 4号资料： 分以下五部分来撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：对主要研究结果的总结及评价撰写格式和内容”） 1、品种基本情况 2、药学主要研究结果及评价 3、药理毒理主要研究结果及评价 4、临床主要研究结果及评价 5、综合分析及评价 6、申请人对主要研究结果进行的总结；从安全性、有效性、质量可控性等方 面对所申报品种进行综合评价 如有临床研究就增加了：临床研究的结果、稳定性考察（长期）的结果（全部研究是否紧扣立题目的），还应说明临床批件号和批准时间，其中要明确该药临床批件上是否有遗留试验。如果有，应表明是否完成，结果是什么？这些内容分别在几号申报资料中。同时还应说明：在临床期间，工艺是否有变化，质量标准是否有修改完善及数据积累的结果。 5号资料： 1、包括按有关规定起草的药品说明书 2、说明书各项内容的起草说明（准确拟定“适应症”，忌把他人说明书上的适