医学与哲学
2002年
12月第
23卷第
12期总第
259期·11·
基因工程药物发展的历史及启示
吴岚晓
1,郭坤元
1,秦 煜
2
(11第一军医大学珠江医院血液科
,广东广州
510282 ;21第一军医大学南方医院创伤骨科
,广东广州
510282)
摘要
:基因工程诞生
20余年
,运用于医药行业
,研制和开发基因工程药物
,已取得长足进展。迄今为止
,已有近
100
个基因工程新药上市
,并有数百种正在研制和开发中。可以预计
,基因工程药物的发展具有无比强大的生命力。
就基因工程药物发展史进行概述
,会从中得到许多启示。
关键词
:基因工程
;药物
;科学
;技术
中图分类号
03
Developing History and the Enlightenment of Genetic
Engineering Drug
WU Lan-xiao ,GUO Kun0011 -
-yuan, QIN Yu
Hematology, ZhujiangHospital ,FirstMilitary Medical University,Guangzhou 510282 , China; 2.
Nanfang Hospital ,First Military University, Guangzhou 510282 , China)
:R-02 文献标识码
:A 文章编号
:1002 -0772(2002) 12 -
(1. Department of
Abstract :Genetic engineering has made remarkable development in the area of drug production and research since it ap2
peared twenty years ago. More than 100 new geneitc engineering drugs have been used in clinic ,and more drug -projects
are undergoing. It can be predicted that genetic engineering drug will make more and more influence in people’s life. A
perspective view about genetic engineering drug developing history was made in this article and some philosophic opinions
inspired from it were discussed.
Key Words :genetic engineering;drug;science;technology
1 基因工程原理和技术或基因枪等技术
,可转移至宿主内
,获得基因工程细
基因工程是在分子水平上人工改造生物遗传胞
,后者经培养和表达
,即可产生相应的基因工程药
性
,创造世间新的生物物种技术
,亦称
DNA重组或物。近年来还发现不用载体也不重组
,将编码完整
分子克隆
,包括基因和载体的制备、切割和连接
,重的
DNA片段或
mRNA直接注射内实现完全表达
,
组
DNA的转移、表达及产物分离等。基因的制备表明非重组
DNA和
mRNA可被细胞直接吸收和表
方法有
,多聚酶链反应、互补文库、基因组文库、染色达
,既简化了基因操作程序
,也修正了基因工程基本
体
DNA的酶切分离、酶合成法和化学合成法等
,迄概念
,又促进了基因工程药物的发展
,同时还为基因
今为止
,已制备人胰岛素、人尿激酶、人生长激素、人
治疗提供了新理论和新途径。
α-干扰素及生长因子等多种药物的基因。载体是2 基因工程药物发展的历史
能将外源性目的基因运输至宿主细胞的小分子
应用基因工程技术
,研
制和开发的药物称为基
DNA ,目前大抵有细菌质粒、嗜菌体
DNA及病毒
因工程药物。它是通过重组
DNA技术将治疗疾病
DNA构建人工载体
,如
pBR322、Charon系列、
Cos2 的蛋白质、肽类激素、酶、核酸和其他药物基因转移
mid、反转录病毒、腺病毒及其相关病毒的
DNA ,此至宿主细胞进行繁殖和表达
,最终获得相应药物。
外
,尚有酵母人工染色体
DNA ,及哺乳动物人工染包括蛋白质类生物大分子、初级代谢产物
,如苯丙氨
色体
DNA等。载体和含目的基因的
DNA分别经酸及丝氨酸等以及次生代谢产物抗生素等。自
20
限制性内切酶切割后
,两者混合通过连接酶连接构世纪
70年代初基因工程药物诞生以来
,基因工程药
成重组
DNA ,经转化、转导、转染、激光打孔、微注射物发展十分迅速。
在研究基因工程药物中,基因制备技术、载体构
建技术、宿主表达系统及细胞反应器均有较大进步。
以往基因工程药物多采用大肠杆菌等微生物细胞作
为表达宿主,目前已有不少产物采用高等生物细胞
作为表达宿主,如中国地鼠卵细胞,C127细胞,及绿
猴细胞等,还有以昆虫体为表达系统者,日本前田进
将人α-干扰素基因与家蚕多角病毒DNA构成重
组DNA ,后者感染家蚕实现了表达,平均每条蚕体
液可得到α-干扰素6 ×107单位,相当于3～5升血
液或0. 5升大肠杆菌工程菌发酵液,2～3条家蚕表
达的产物足够一个病人治疗量。该技术是转基因动
物的实例。表达系统有细胞发展到整体,也为基因
防治提供了依据。该技术同样有希望用于蛋白质、
肽类激素及病毒抗原疫苗等药物的生产。目前正在
开发转基因动物及转基因植物,即利用动物体和植
物作为生产基因工程药物的反应器[1 ]。
第二代基因工程药物是人工定向构建的特异功
能非天然蛋白质类药物,包括蛋白质分子的主链切
割、连接、分子内及分子间重新组合及策链修饰,主
链的部分或全部人工设计合成或组装。克服了天然
蛋白质药物的缺陷。为开发新药开辟了新途径,在
医药工业领域中具有良好的应用价值和开发前景。
据统计,全世界已有2 000多家生物技术公司,
其中70 %从事医药产品开发。2000年世界上生物
技术产品的销售额可超过200亿美元,比1994年增
加一倍多,2000年有100个医药生物技术产品上市
(1991年只有18个) ,包括促红细胞生成素、生长激
素、人胰岛素和粒巨噬细胞集落刺激因子等。随着
对生物技术发展前景的普遍看好,世界各国特别是
美、日、英、法等国纷纷强化生物技术领域,在政策、
法规、资金和人才等方面给予支持,大力研制和开发
医药生物技术产品[ 2 ]。
3 基因工程药
物发展史的启示
311 科学与技术既相互依赖,又相互转化
基因工程药物的发展表现出大量的技术含量,
基因工程药物发展的每一阶段都与分子生物学科学
的突破相关联。1967年, Weiss发现了T4DNA连
接酶, 1970年, Smith HO发现了“核酸分子手术
刀”———限制性内切酶, Temin发现了逆转录酶,
1977年英国的Sanger创造了双脱氧末端中止法测
定DNA的序列,同时美国的Maxam和Gilbert发明
的化学裂解法测定DNA序列,从此基因克隆和
DNA测序技术便蓬勃发展起来了。分子生物学研
究为基因工程技术开发提供了理论基础,另一方面,
基因工程技术的发展又为分子生物学的发展提供了
新的研究课题、研究工具、探索手段和物化基础,技
术上的需要更推动了分子生物学理论研究。如果没
有现代分子生物学的进步,现代基因工程技术就会
成为一句空话,如果离开了最先进的基因工程技术,
现代分子生物学实验将无法进行。所以,在现代的
社会条件下,作为知识体系的科学与作为人类生产
活动手段的技术,二者之间的关系越来越密切,分界
越来越模糊,科学和技术这种紧密结合,主要表现为
“科学—技术—生产”的一体化,并成为加速科学向
直接生产力转化的重要基础。
312 科技政策和体制对基因工程药物发展的作用
我国在生物技术领域虽然起步较晚,基础较差,
但一开始就受到党和国家的高度重视。为跟踪世界
新技术革命迅猛发展的浪潮,1986年3月,我国一
批著名科学家倡导起草了“高科技研究计划”———
“863计划”,得到了党中央、国务院的批准,邓小平
同志还专门为此作了批示,并将现代生物技术列为
“863计划”最优先发展项目和“七五”、“八五”、“九
五”的重点攻关项目,我国的这一重大决策为我国现
代生物技术发展提供了良好的机会。1989年底,我
国又制定了“医药工业生物技术近期、中期发展计
划”,使我国生物技术药物研究、开发有了明确的方
向和目标。经过广大科技工作者的努力,已取得了
鼓舞人心的进展,一批基因工程产品的上游研究正
在努力展开,一些产品正逐步进入开发阶段,不少产
品已步入临床试验阶段,或已获得新药证书,进入产
业化生产。
313 基因工程药物的发展需要物资条件和技术准
备
基因工程药物的研究与开发,规模较大,常常需
要多个单位间的合作,所需的人力、物力、资金较多,
没有强大的生产力作后盾,将是寸步难行的。基因
工作药物生产还依赖于许多精密的高级仪器,各种
核酸测序仪、蛋白质纯化与分析设备和大规模生物
反应器等,现代科学创造的技术手段,把基因工程技
术推向了更高水平,先进仪器不仅作为
工具,而且大
大延伸了科学家的感官和大脑机能,使基因工程技
术的质量和效率得到极大的提高。目前,我国的基
因工程还较短缺,仪器设备落后,国内的有识之士应
尽快瞄准仪器市场,研究人员可根据实验原理,设计
制造出适用的仪器。
314 中试放大是影响我国基因工程药物产业化的
重要因素
目前,我们常忽视可研究、开发、产业化、商品化
的这个基本规律,有些科研成果尽管(下转第16页)
·16 ·
Medicineand Philosophy,December 2002,Vol.23,No.12,Total No.259
富心肌细胞再生与心脏修复理论的必然过程。[3] BELTRAMIA P,URBANEK K,KAJSTURAJ, et al . Evidence
回顾心肌细胞再生理论形成、发展和变迁的过that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction
程
,我们可以认识到心肌细胞再生理论复杂、多样
,
[J]. NEnglJMed,2001,344 (23):1750-1774.
[4] ANVERSA P,LERIA,KAJSTURAJ, et al . Myocyte growth
与许多未知因素的探求。正如目前神经细胞再生理andcardiac repair[J]. J Mol Cell Cardiol,2002,34:91-105.
论形成
[9]的过程一样
,现在所取得的理论结果仅仅[5] REISS K,CHENGW,GIORDANOA, et al . Myocardial infarc2
是整个心肌再生理论的一小部分
,不管现在还是将tion is coupled with the activation of cyclins and cyclin -dependent
来都存在着许多未知的客观的内容尚待探索。对一kinasesinmyocytes[J].ExpCellRes,1996,225:44-54.
[6] SOONPAA M H, KIM K K,PAJAK L , et al . Cardiomyocyte
切理论的认识要遵循理论科学自身的发生、发展的
DNA synthesis and binucleation during murine development[J ].
规律
,要认识到科学理论的发展是一个不断完善、永AmJ Physiol,1996,271:H2183-H2189.
无止境的过程
,没有永远的真理。树立正确的认识[7] MENASCHE P,HAGEGEAA,SCORSIN M, et al . Myoblast
观
,不局限自己的思维
,不盲目迷信权威的观点
,勇transplantationfor heartfailure[J].Lancet,2001,357:279 于
探索
,敢于向传统挑战
,只有如此才能真正地促进280.
心肌细胞再生理论向前发展。[8] ORLICD,KAJSTURAJ,CHIMENTI S, et al . Bone marrow
参考文献
ure in humans is coupled with the induction of proliferating cell
nuclear antigen and nuclear mitotic division in ventricular myocytes
[J]. CircRes,1994,75 (6):1050-1063.
[2] KAJSTURAJ,LERIA,FINATO N, et al . Myocyte prolifera-
tion in end -stage cardiac failure in humans[J ]. Proc Natl Acad
SciUSA,1998,21;95 (15):8801-8805.
作者简介:王晓明(1965-) ,男,陕西人,第四军医大学西京医院老年
(6 829) :701 -705.
[9] 王洪典,郭照江,王卫东,等.神经科学领域百年教条被打破引
发的思考和启示[J ].医学与哲学,2000 ,21 (3) :18 -20.
病科,主治医师、讲师,现是第四军医大学生理教研室博士研究生,研
究方向为心血管疾病的基础与临
床研究。
收稿日期:2002-04-08
(责任编辑:赵明杰)
:
cells regenerate infarcted myocardium [J ]. Nature , 2001 , 410
[1] QUAINI F,CIGOLA E,LAGRASTA C, et al . End -stage car2
diac fail(
上接第
12页)具有较高的学术水平
,甚至技术路线
也有很大突破
,但如果按照这些实验室的科研成果
数据来进行生产规模的设计
,那是远远不够的
,因为
技术路线毕竟不是生产方法
,实验步骤也不能代替
工艺规程
,实验室小样的数据也并不等于生产的产
品规格
,用这些数据来进行规模化生产设计
,实施产
业化是很难成功的
,究其原因
,是没有真正认识到开
发研究是实验研究与工业生产的桥梁
,通过中试放
大从中取得工程放大的信息
,是实验成果能够变成
工业生产的保证。
基因工程药物产品的放大更具有特殊性和难度。
放大技术是一项涉及动量传递、传热、传质以及反应
动力学等基础学科的专门技术
,它貌似简单而实际上
却相当复杂
,何况生物在发酵时
,有生物特有的呼吸、
代谢、热量的散发等诸多因素
,很显然不可能是实验
室的简单重复
,一个基因工程药物产品从实验室推向
生产
,不仅是设备放大
,建立生产流程
,而且有许多物
性数据、生物活性数据、产量收率、操作周期、检测控
制、辅料回收、三废处理等一系列问题需解决。不然
就不能达到高产量、低成本的合理工艺
[3]。
315 对基因工程药物的正确评价
药品是一种特殊的商品
,它直接关系到人民的
健康
,因此
,在基因工程药物批准上市前
,必须对药
品进行严格的评价和认证。对某一特定药物
,人们
从不同的角度出发
,就产生了不同的评价。从病人
的角度
,主要是看药物的有效性和安全性
,从企业家
的角度
,主要看药物所带来的经济效益
,从科学家的
角度
,主要偏重于技术的独创性和科学原理在技术
中的应用水平
,从社会学家的角度
,则主要考虑基因
工程技术的社会后果
,如是否会造成环境污染或与
人的伦理观相违背等。上述评价标准
,虽各有其合
理性
,但不是从社会总体上进行的综合评价。对一
种基因工程药物的评价
,既要看它在技术上的创造
性和先进性
,又要看它是否满足社会的需要
,是否具
有经济效益
,是否存在潜在的影响
(包括对社会的积
极作用和副作用
),有时甚至需要好几十年的时间去
观察和研究
,才能作出全面而正确的评价。
参考文献
:
[1] 李继衍
.基因工程药物
[J ].医药导报
,1997 ,16 (4) :147 -149.
[2] 韦平和
,吴梧桐
.现代生物技术对我国
21世纪医药工业的影响
[J ].药学进展
,1999 ,23 (1) :1 -4.
[3]
洪 琅
.现代生物技术制药工业发展概况
[J ].生物工程进展
,
1998 ,18 (6) :4 -11.
收稿日期
:2002-08-08
(责任编辑
:赵明杰
)