时间依赖型与浓度依赖型抗菌药物
抗菌药物在临床上广泛应用，为了增加药效，我们往往采用增加给药剂量方法。可是，增加给药剂量真的就能增加药效吗？
其实，抗菌药物的治疗效果取决于其在人体内的浓度与维持的时间，依据药动学与药效学（PK/PD）的相关参数将抗菌药物分为浓度依赖型、时间依赖型与时间依赖型兼长PAE三大类抗菌药。
浓度依赖型抗菌药物
浓度依赖性抗菌药物（Concentration-dependentantibiotics ) 是指抗菌药物的抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用（FEE）和较长的PAE。
首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。
抗菌药物后效应（PostantibioticEffects，PAE）：是指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。
最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）：指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。
主要参数：AUC0-24/MIC(AUIC)、C max/MIC
抗菌药物的杀菌作用取决于血浆峰浓度和药物浓度-时间曲线下面积（AUC），而与作用时间关系不大，提高血浆峰浓度可提高疗效；当血药浓度超过MIC甚
至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应。通常浓度依赖性抗菌药宜每日1次给药, 如氨基糖苷类一般只需1日给药1次, 因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度), 从而获得使C max与MIC的比值达到最大的机会, 产生最佳的杀菌作用和临床疗效[1]。
代表药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、达托霉素、甲硝唑
时间依赖型抗菌药物
时间依赖性抗菌药物（Time-dependent antibiotics ）是指抗菌药物的抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4～5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加[1]。
主要参数：T>MIC
T>MIC是指血药浓度维持在MIC以上的时间。
评估此类药物的PK/PD指数主要有T>MIC。对于时间依赖性抗菌药物应以提高T>MIC来增加临床疗效，一般推荐日剂量分多次给药和(或)延长滴注时间的给药方案。延长滴注时间优化β－内酰胺类的给药方案需要关注抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的时间依赖性抗菌药物可以考虑增加给药频次。eg.如β内酰胺类, 其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切, 而与大于对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。应用时宜持续或一日多次给药。
代表药物：多数β-内酰胺类、林可霉素类、多数大环内酯类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
时间依赖型兼长PAE抗菌药物
时间依赖性兼长PAE抗菌药物是指抗菌药物虽具有时间依赖性，但PAE 较长，使其抗菌作用持续时间延长。因此, 对半衰期和PAE较长的大环内酯类药物如罗红霉素、阿奇霉素临床可采用每日1 次给药方案, 克拉霉素采用每日2 次给药方案能收到良好效果[2]。
主要参数：T>MIC、PAE、t1/2
代表药物：链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类（阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素）、唑类抗真菌药
参考文献
[1] 石焕阶.根据浓度依赖型与时间依赖型抗菌药物的特点制定给药方案[A].医药导报,2009,28(9):1222-1223.
[2] 王宏.抗菌药物PK/PD参数与临床给药方案分析[A].中国药师,2006:854-856.
抗生素的时间依赖性与浓 度依赖性 Prepared on 21 November 2021
抗生素的“时间依赖性”与“浓度依赖性” 一、相关概念：最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）或（Minimalinhibition concentration，MIC）指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。：最低杀菌浓度（Minimal bactericidal，concentration, MBC）是指最初的实验活菌数减少％或以上所需要的最低抗菌药物的浓度。 ：抗生素后效应（PostantibioticEffects，PAE）是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。：首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。二、“时间依赖性”抗生素 1.定义：时间依赖性抗生素（Time-dependent antibiotics ）抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系相对较小，要求药物维持一定的血药浓度，适宜的给药间隔时间才可保持疗效。当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应
不会再增加。2.范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素类（1）时间依赖性（短PAE）：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类、氟胞嘧啶；（2）时间依赖性（长PAE）：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类(阿奇霉素)。 3.特点：（1）无首次接触效应；（2）当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。4.“持效时间”：（1）是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数； （2）持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间； （3）它已成为临床疗效的重要因素，关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度；（4）血清药物浓度高于MIC的时间％（％T>MIC值）；％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋40％～50％的有效血药浓度时间％T>MIC值时间段。5.给药方案：一日剂量分为2－4次给药可充分发挥疗效。三、“浓度依赖性”抗生素1.定义：浓度依赖性抗生素（Concentration-dependentantibiotics ) 抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用（FEE）和较长
什么是时间依赖性抗菌药物这类抗菌药物的药动学和药效 学评价指标是什么 时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达 到对细菌MIC（最小抑菌浓度）的4 一5倍时，杀菌活性与药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间（T）的长短有关，血液或组织内药物浓度低于细菌MIC值时，细菌便可迅速生长繁殖。这类抗菌药物常无明显抗菌药物后效应（PAE ），片内酞胺类抗生素（包括全部青霉素类、绝大部分头抱菌素类、碳青霉烯类和氨曲南）、大环内醋类的大部分（阿奇霉素除外）、林可霉素类抗生素和万古霉素、利奈哩胺等均属时间依赖型抗菌药物。 在以后的体外细菌学、动物模型、临床研究中进一步验证了“对于时间依赖性抗菌药物在多项药动学参数中，T > MIC与细菌清除率具有最密切的相关性”的结论，并且还指出： ①只有当T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过40 %时，才能达到良好的细菌清除率。 ②在一定的给药间隔期内，T > MIC占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高 于MIC的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。对葡萄球菌，T > MIC达到或超过40 % 时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过60 %一70 %才能显示最大疗效。 ③临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的T > MIC约为40 %、头抱菌 素为50 %时细菌的有效清除率最高。 结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的24小时内有40 %一60 %的 时间体内血药浓度超过致病菌的MIC时抗菌疗效最佳。临床上每日多次（2 一4次）给药可达到此目的，对于有较高MIC的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁〉MIC百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。 ⑴、最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）:在特定环境下孵 育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度，用于 定量测定体外。
抗生素应用原则与方法经验性选药应先作痰涂片检查，可大致确定感染的病原体是使抗生素的选择相对具有针对性。 G+ 球菌或G -杆菌，这样可以 在社会获得性感染中，病原体以肺炎球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、厌氧 菌和病毒、支原体、衣原体为主，常选用红霉素类、四环素类、青霉素G、氨苄青霉素、复 方新诺明、林可霉素类及第一代头孢菌素类。 医院内感染、老年人、有慢性阻塞性肺疾患、免疫抑制患者感染中，以G一杆菌为主（如肠 杆菌科细菌、绿脓杆菌、不动杆菌）和G+球菌中的金黄色葡萄球菌及厌氧菌为主，尚有真 菌、结核和非结核类分支杆菌及少见的巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫等。 常用耐酸青霉素类、广谱青霉素类、第一至三代头孢菌素类、亚胺培南、氨曲南、氨基糖苷类、喹诺酮类、万古霉素及抗厌氧菌药和抗真菌药。在经验性治疗的同时，应积极开展病原 学检查。 抗菌治疗三天后，若肺炎的临床表现好转，提示选择方案正确，继续按原方案用药。如若临床表现无改善或病情恶化，应调换抗感染药物。 根据药敏试验结果选用敏感度高，抗菌谱窄、价廉、低毒副反应的药物。如果无药敏结果作指导，应选用能控制常见G-杆菌、绿脓杆菌和G+球菌的药物。 对有误吸病史或腹腔、盆腔感染者，还应加用抗厌氧菌药物。尽量选用毒副作用少的B -内 酰胺类，剂量要足，给药方法要正确。 联合用药与合理配伍 一般细菌感染用一种抗生素能够控制，无需联合用药，但对病原菌不明的严重感染或患者有基础疾病并发心肺功能不全，免疫功能低下，或混合感染，应采取联合用药，可起到协同作用，增强疗效，减少细菌耐药性的产生。 联合用药的合理配伍应是繁殖期杀菌剂加静止期杀菌剂，如B -内酰胺类加氨基糖苷类，可 起协同作用；静止期杀菌剂加速效抑菌剂，如氨基糖甙类加大环内酯类，有累加协同作用；青霉素类加头孢菌素类，可连续抑制细菌细胞壁的合成，产生协同作用。 速效抑菌剂与繁殖期杀菌剂不宜联合应用，如大环内酯类与B -内酰胺类，因为速效抑菌剂 可迅速抑制细菌蛋白质合成而使其不能进入繁殖期，从而导致繁殖期杀菌剂活性减弱，产生拮抗作用。 泰能与哌拉西林合用治疗绿脓杆菌感染可出现拮抗作用，因泰能诱导细菌产生B -内酰胺酶， 使耐酶力低的青霉素灭活。 抗生素的后效应与给药间隔时间 抗生素的后效应（PAE）指高浓度药物与细菌接触后，随着体内代谢，药物浓度逐渐降低，当浓度低于MIC 时抗菌药物仍可持续抑制细菌生长，这种现象称为PAE。 各种抗菌药物对G+球菌都有不同程度的PAE。但对G-杆菌，只有氨基糖苷类与喹诺酮类药物有满意的
时间依赖型与浓度依赖型抗菌药物 抗菌药物在临床上广泛应用，为了增加药效，我们往往采用增加给药剂量方法。可是，增加给药剂量真的就能增加药效吗？ 其实，抗菌药物的治疗效果取决于其在人体内的浓度与维持的时间，依据药动学与药效学（PK/PD）的相关参数将抗菌药物分为浓度依赖型、时间依赖型与时间依赖型兼长PAE三大类抗菌药。 浓度依赖型抗菌药物 浓度依赖性抗菌药物（Concentration-dependentantibiotics ) 是指抗菌药物的抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用（FEE）和较长的PAE。 首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。 抗菌药物后效应（PostantibioticEffects，PAE）：是指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。 最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）：指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。 主要参数：AUC0-24/MIC(AUIC)、C max/MIC 抗菌药物的杀菌作用取决于血浆峰浓度和药物浓度-时间曲线下面积（AUC），而与作用时间关系不大，提高血浆峰浓度可提高疗效；当血药浓度超过MIC甚
至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应。通常浓度依赖性抗菌药宜每日1次给药, 如氨基糖苷类一般只需1日给药1次, 因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度), 从而获得使C max与MIC的比值达到最大的机会, 产生最佳的杀菌作用和临床疗效[1]。 代表药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、达托霉素、甲硝唑 时间依赖型抗菌药物 时间依赖性抗菌药物（Time-dependent antibiotics ）是指抗菌药物的抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4～5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加[1]。 主要参数：T>MIC T>MIC是指血药浓度维持在MIC以上的时间。 评估此类药物的PK/PD指数主要有T>MIC。对于时间依赖性抗菌药物应以提高T>MIC来增加临床疗效，一般推荐日剂量分多次给药和(或)延长滴注时间的给药方案。延长滴注时间优化β－内酰胺类的给药方案需要关注抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的时间依赖性抗菌药物可以考虑增加给药频次。eg.如β内酰胺类, 其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切, 而与大于对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。应用时宜持续或一日多次给药。
【下载本文档，可以自由复制内容或自由编辑修改内容，更多精彩文章，期待你的好评和关注，我将一如既往为您服务】 抗生素的“时间依赖性”与“浓度依赖性” 一、相关概念 1.MIC ：最低抑菌浓度( Minimum inhibitoryconcentration ，MIC )或( Minimalinhibition concentration ，MIC )指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。 2.MBC :最低杀菌浓度(Minimal bactericidal , concentration, MBC )是指最初的实验活菌数减少99.9％或以上所需要的最低抗菌药物的浓度。 3.PAE :抗生素后效应(PostantibioticEffects , PAE)是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。 4.FEE :首次接触效应(First exposureeffect, FEE):是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间(数小时) 以后，才会再起作用。二、“时间依赖性”抗生素 1.定义：时间依赖性抗生素( Time-dependent antibiotics )抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系相对较小，要求药物维持一定的血药浓度，适宜的给药间隔时间才可保持疗效。当4X MIC时，MIC 和PAE 已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继
续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。 2.范围：B -内酰 胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素类（1）时间依赖 性（短PAE）:青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类、氟胞嘧啶； （2）时间依赖性（长PAE）：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类（阿奇霉素）。 3.特点：（1）无首次接触效应；（2）当浓度低于MIC 时，不能抑制细菌生长， 浓度达到MIC 时，可有效地杀灭细菌。 4.“持效时间”：（1）是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数； （2）持效时间=超过MIC的半衰期时间+药物的PAE时间；（3）它已成为临床疗效的重要因素，关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度；（4）血清药物浓度高于MIC的时间％（% T>MIC值）；％T>MIC值=超过MIC的半衰期时间+药物的PAE时间+ 40%?50%的有效血药浓度时间% T>MIC 值时间段。5.给药方案：一日剂量分为2－4 次给药可充分发挥疗效。三、“浓度依赖性”抗生素1.定义：浓度依赖性抗生素 （Concentration-dependentantibiotics ）抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用 （FEE）和较长的PAE，抗生素的杀菌作用取决于血浆峰浓度，
宁波大学答题纸 （2011—2012学年第 1 学期） 课号： 143A16AA1 课程名称：临床药理学改卷教师：焦效兰 学号： 096080017 姓名：吴一波得分： 如何更有效地根据药物的时间依赖性、浓度依赖性合理使用抗菌药物？ 抗菌药物依照药代动力学与药效动力学（PK/PD）特征可分为时间依赖型和浓度依赖型。不同类型的抗菌药物应依据不同PK/PD特点来制定不同的给药方案。目前，用于指导临床用药的PK/PD参数包括：①药物浓度高于最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration;MIC）的时间占给药间期的百分比（T＞MIC%），受此参数制约的抗生素主要是β-内酰胺类和大环内酯类。②24小时曲线下面积（AUC）与MIC的比率，其相关抗菌药物是氨基糖苷类及氟喹诺酮类等。③血药峰浓度（PeakConcentration；C max）与MIC的比率，其相关抗菌药物有四环素类、氨基糖苷类及氟喹诺酮类。 一、时间依赖型抗菌药物 时间依赖型抗菌药物（time dependent antibacterials）是指药物的疗效与浓度大于MIC 的时间有关。此类药物当其浓度到达一定程度以后，再增加剂量，其抗菌疗效不再增加。 如β-内酰胺类，当其浓度达到4~5倍于MIC时，杀菌效果最佳，再增加血药浓度，杀菌效果则不再增加。因此，对于时间依赖型抗菌药物，治疗的关键是浓度大于MIC的时间（T，time above MIC），通常T/t（给药间隔）为40%~60%，能够获得较好的疗效。因此，对于这类抗菌药物，如果t1/2短，而又无显著的抗生素后效应（Postantibiotic Effect, PAE），应将日剂量分次给药，确保其在给药间隔内能有40%~60%的时间药物的血药浓度大于MIC，增大接触时间以达最优化的疗效和最低的细菌耐药率。 在临床应用中，对于t1/2>2h的β-内酰胺类抗生素，一次给药可使T>MIC达12h（如头孢尼西）到24h（如头孢曲松），每日给药1-2次即可；对于t1/2为1-2h的β-内酰胺类抗生素，如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日要2-3次给药；其它头孢菌素和大部分青霉素类半衰期为30-60min，需每日3~4次给药。但碳氢霉烯类抗生素中的亚胺培南、美罗培南等虽然t1/2短，但其对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，临床应用该类药物可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案。大环内酯类属于时间依赖型抗菌药物，但抗菌作用持续时间较长。红霉素的PK/PD 参数符合T>MIC，与β-内酰胺类相似，需每日给药3~4次。而克拉霉素、阿奇霉素可以积蓄于吞噬细胞，有从细胞缓慢外排的特点，可以在感染部位发挥药物释放系统作用，故其作用持久，PK/PD参数符合AUC24/MIC，每日给药1次即可。
浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物 临床药师根据最近审核医嘱发现，普外科医嘱出现给药次数不合理情况，现把浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物区别和用药情况汇总，以供临床医生参考。 一、概念 浓度依赖性抗菌药物：是指药物的疗效与剂量（Cmax）有关。即药物的抗菌活性随药物浓度增大而增大。 1. 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加 2. 临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC >10 或AUC24/MIC>125 临床应用中还要结合药物不良反应特征：①氨基糖苷类（AUC24/MIC）药效学为浓度依赖性，但其副作用为时间依赖，因此在安全剂量范围内，减少给药次数有利于提高峰浓度，降低谷浓度，从而提高疗效，降低不良反应的发生。 ②喹诺酮类（Cmax/MIC）药效学与副作用均为浓度依赖，因此，在提高剂量时要注意不良反应的发生，特别是老年人及具有神经疾病的患者。 时间依赖性抗菌药物：是指其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，而与血药峰浓度关系不大。 1. 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC 之上有关。 2. 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40% ~60%给药间歇以上。 最低抑菌浓度（MIC）:体外培养基中孵育18- 24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。 抗生素的后效应(PAE)：是抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间（h）即为PAE。
二、常见抗菌药物时间依赖型与浓度依赖型分类 抗菌药物PK/PD分类 抗菌药物分类PK/PD指 标 临床给药 方案 抗菌药物备注 时间依赖 型（短PAE）T>MIC 每天多次 给药 青霉素类、头孢菌素类 （头孢曲松，头孢尼西 除外）、氨曲南、碳青 霉烯类、大环类酯类（阿 奇霉素除外)、克林霉 素、氟胞嘧啶 1、头孢尼西、头孢曲松 半衰期(T1/2)大于2h，一 次给药可使T>MIC达12h 到24h；每天给药1-2次。 2、碳青霉烯类中的亚胺 培南、美罗培南等虽然半 衰期短，但其对繁殖期和 静止期细菌均有强大杀 菌活性，又显示较长PAE， 临床使用时可采取多次 给药和适当延长静脉滴 注时间。 时间依赖 型（长PAE）AUC/MIC 足够剂量 分次给药 （每天给 药1次或2 次） 万古霉素、替考拉宁、 阿奇霉素、四环素、链 阳性菌素、恶唑烷酮类 （利奈唑胺）、氟康唑 浓度依赖 型CMAX/MIC 或 AUC/MIC 一日一次 给药 氨基糖苷类、喹诺酮类、 达托霉素、酮内酯类（泰 利霉素）、甲硝唑、两 性霉素B 1、甲硝唑推荐500mg口 服每日3次；静脉滴注 500mg q8-6h 2、氨基糖苷类一日一次 给药不宜用于感染性心 内膜炎、革兰阴性杆菌脑 膜炎等患者。 参考资料： 1、《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版） 2、《国家抗微生物治疗指南》（2012年版） 3、《热病抗微生物治疗指南》（第43版） 4、《实用抗感染治疗学》（第2版）汪复、张婴元 5、《药理学》（第7版） 临床药学室 2016年6月13日
第二篇抗菌药物临床应用专业知识第一章抗菌药物临床应用管理体系架构、技术支持体系与策略 一、多选题 1、医院抗菌药物管理工作组（AST）的职责 A、制订和执行适合医院实际情况的管理细则 B、制定教育培训计划和负责实施 C、开展微生物学监测 D、制订和建立资料管理制度 E、开展科研工作 2、按抗菌药物处方过程设计的管理策略有 A、教育/指南 B、处方集/限制 C、处方点评和反馈 D、循环用药 3、下列哪种抗菌药物属于时间依赖性药物 A、青霉素类 B、头孢菌素 C、环丙沙星 D、红霉素 E、阿奇霉素 4、短程抗菌治疗主要适用于 A、宿主免疫机制健全B单一敏感菌感染C不存在影响抗菌药物作用的局部组织因素D、社区感染和医院感染E、以上都是 5、关于抗菌药物转换治疗下列哪项概念是不正确的 A、包括“降级”治疗 B、包括“降阶梯”治疗 C、包括序贯治疗 D、特指由静脉给药转为口服给药 E、降低用药剂量 二、问答题 1、医院抗菌药物管理工作组（AST）的职责有哪些？ 2、根据处方过程的抗菌药物管理策略主要有哪些？ 3、你所在医院目前实行的抗菌药物管理策略有哪些？你的看法怎样？ 4、如何根据抗菌药物的PK/PD理论优化抗菌治疗？
5、除了处方集/限制外，减少抗菌药物暴露或用量的措施还有哪些？ 参考答案 一、多选题 1、ABCDE 2、ABCDE 3、ABD 4、ABC 5、BE 第二章抗菌药物应用与医疗质量控制 一、单选题 1、有关抗菌药物使用权限，正确的是 A、临床应用时间长、安全有效、经济且耐药较少的药物属非限制使用 B、仅不良反应明显的药物不属于限制使用 C、仅对细菌耐药性影响明显的药物不属于限制使用 D、临床应用资料少的药物不能限制使用 学习资料 E、医疗机构不能根据本机构具体情况增加特殊使用类别的抗菌药物品种 2、医师在临床使用“特殊使用”抗菌药物应按照 A、严格掌握适应证 B、不经过药师审核 C、可未经会诊越级使用 D、根据临床需要应用 E、以上都不对 3、有关抗菌药物合理应用的综合评价标准，正确的是 A、有明确适应证用药 B、抗菌药物选择与更换无依据，无记录 C、抗菌药物应用48-72小时后临床无效，无细菌培养结果不能更换抗菌素 D、抗菌药物应用48-72小时后临床无效，必须等待药敏结果才能更换抗菌素
浓度依赖型和时间依赖型抗菌药物简介 药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：简称药动学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）：简称药效学，主要研究机体对药物的处置的动态变化。过去对PK与PD多是分隔看待，实际上这两个过程是同时进行着，并且有着互相的联系。 PK/PD旨在研究某一给药剂量的时间-效应过程。PK/PD研究已成为现代药物治疗学的热点。依据不同抗菌药物PK/PD参数，即其抗菌活性与血药浓度或作用时间的相关性，抗菌药物分为浓度依赖性、时间依赖性且半衰期较短、时间依赖性且抗菌活性持续时间较长者（如抗菌药物后效应，PAE）三种，此种分类为不同药物的给药方案提供重要依据。浓度依赖型及时间依赖型抗菌药物的特点及应用参见下表： 注：①C：药物浓度②t1/2：半衰期③MIC：药物最小抑菌浓度④PAE：抗菌药物后效应⑤T>MIC：指给药后，血药浓度大于MIC 的时间⑥酮内酯：第三代大环内酯类抗生素，对耐大环内酯的肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌等均有较高效价的抗菌活性，代表药物泰利霉素、喹红霉素正处于临床试验阶段。
浓度依赖型和时间依赖性抗菌药物简介 时间依赖性（非浓度依赖性）抗菌药物该类抗生素的杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC（最低抑菌浓度）的时间而其峰浓度并不很重要。 特点：1 当血药浓度超过对致病菌的MIC（最低抑菌浓度）以后，起抑菌作用并不随浓度的增高而显著增强，而是与抗菌药物的血药浓度超过MIC的时间密切相关；2 PAE（抗菌后效应）较短或没有PAE（抗菌后效应）。 主要包括：青霉素及半合成青霉素类、头孢菌素类、单胺类、碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、林可霉素类等 最佳给药方式：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药 浓度依赖性药物该类抗菌药物杀菌具有浓度依赖性，血药峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。 特点：1 抑菌活性随着抗菌药物的浓度升高而增强，当血药峰浓度（Cmax）大于致病菌MIC 的8~10倍时，抑菌活性最强；2 有较显著的PAE。 主要包括：氨基甙类、喹诺酮类和硝唑类等。 最佳给药方式：采用分次给药，或联合应用其他抗生素。 2
抗生素的“时间依赖性”与“浓度依赖性” 一、相关概念1.MIC：最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）或（Minimalinhibition concentration，MIC）指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。2.MBC：最低杀菌浓度（Minimal bactericidal，concentration, MBC）是指最初的实验活菌数减少99.9％或以上所需要的最低抗菌药物的浓度。 3.PAE：抗生素后效应（PostantibioticEffects，PAE）是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。 4.FEE：首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。二、“时间依赖性”抗生素 1.定义：时间依赖性抗生素（Time-dependent antibiotics ）抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系相对较小，要求药物维持一定的血药浓度，适宜的给药间隔时间才可保持疗效。当4×MIC时，MIC 和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。 2.范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、青霉素类、头孢
菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素类（1）时间依赖性（短PAE）：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类、氟胞嘧啶；（2）时间依赖性（长PAE）：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类(阿奇霉素)。 3.特点：（1）无首次接触效应；（2）当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。4.“持效时间”：（1）是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数； （2）持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间；（3）它已成为临床疗效的重要因素，关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度；（4）血清药物浓度高于MIC的时间％（％T>MIC值）；％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋40％～50％的有效血药浓度时间％T>MIC值时间段。5.给药方案：一日剂量分为2－4次给药可充分发挥疗效。三、“浓度依赖性”抗生素1.定义：浓度依赖性抗生素 （Concentration-dependentantibiotics ) 抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用（FEE）和较长的PAE，抗生素的杀菌作用取决于血浆峰浓度，而与作用时间关系不大，提高血浆峰浓度可提高疗效；当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌
“时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素 “时间依赖型”抗生素： 范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间” 持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间 它已成为临床疗效的重要因素 关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度 血清药物浓度高于MIC的时间％(％T>MIC值) ％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋ 40％～50％的有效血药浓度时间 ％T>MIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者，β－内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性 为了延长β－内酰胺类抗生素的血药浓度，使40％以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种： ⑴采用延长其排出的药物 泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin） 艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid）
⑵低剂量多次给药 ⑶持续静脉给药 ⑷选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺 类抗生素 ⑸先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗 “浓度依赖型”抗生素： 范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素 定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应 特点：⑴有首次接触效应(first exposure effect) ⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性 氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2 ～3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。6岁以上可选用氨基糖苷类抗生素 “时间依赖型”抗生素： 范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌
什么是时间依赖性抗菌药物？这类抗菌药物的药动学和药效学评价指标是么？ 时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度 达到对细菌MIC（最小抑菌浓度）的4 一5 倍时，杀菌活性与药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC 时间（T ）的长短有关，血液或组织内药物浓度低于细菌MIC 值时，细菌便可迅速生长繁殖。这类抗菌药物常无明显抗菌药物后效应( PAE ) ，片内酞胺类抗生素（包括全部青霉素类、绝大部分头抱菌素类、碳青霉烯类和氨曲南）、大环内醋类的大部分（阿奇霉素除外）、林可霉素类抗生素和万古霉素、利奈哩胺等均属时间依赖型抗菌药物。 在以后的体外细菌学、动物模型、临床研究中进一步验证了“对于时间依赖性抗菌药物在多项药动学参数中，T > MIC 与细菌清除率具有最密切的相关性”的结论，并且还指出：①只有当T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过40 ％时，才能达到良好的细菌清除率。 ②在一定的给药间隔期内，T > MIC 占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高于MIC 的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。对葡萄球菌，T > MIC 达到或超过40 ％时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过60 ％一70 ％才能显示最大疗效。
③临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的T > MIC 约为40 ％、头抱菌素为50 ％时细菌的有效清除率最高。 结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的24 小时内有40 ％一60 ％的时间体内血药浓度超过致病菌的MIC 时抗菌疗效最佳。临床上每日多次（2 一4 次）给药可达到此目的，对于有较高MIC 的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁＞MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。 ⑴、最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）：在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度，用于定量测定体外抗菌活性。 ⑵、抗菌药物后效应：实验发现，细菌短期暴露于抗菌药物后，在抗菌药物撤离后的一段时间里仍不能生长
抗菌药物的时间依赖性和浓度依赖性 集团文件版本号：（M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988）
宁波大学答题纸 （2011—2012学年第 1 学期） 课号： 143A16AA1 课程名称：临床药理学改卷教师： 焦效兰 学号： 096080017 姓名：吴一波得分：如何更有效地根据药物的时间依赖性、浓度依赖性合理使用抗菌药物？ 抗菌药物依照药代动力学与药效动力学（PK/PD）特征可分为时间依赖型和浓度依赖型。不同类型的抗菌药物应依据不同PK/PD特点来制定不同的给药方案。目前，用于指导临床用药的PK/PD参数包括：①药物浓度高于最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration;MIC）的时间占给药间期的百分比（T ＞MIC%），受此参数制约的抗生素主要是β-内酰胺类和大环内酯类。②24小时曲线下面积（AUC）与MIC的比率，其相关抗菌药物是氨基糖苷类及氟喹诺酮类 ）与MIC的比率，其相关抗菌药物等。③血药峰浓度（PeakConcentration；C max 有四环素类、氨基糖苷类及氟喹诺酮类。 一、时间依赖型抗菌药物 时间依赖型抗菌药物（time dependent antibacterials）是指药物的疗效与浓度大于MIC的时间有关。此类药物当其浓度到达一定程度以后，再增加剂量，其抗菌疗效不再增加。 如β-内酰胺类，当其浓度达到4~5倍于MIC时，杀菌效果最佳，再增加血药浓度，杀菌效果则不再增加。因此，对于时间依赖型抗菌药物，治疗的关键是浓度大于MIC的时间（T，time above MIC），通常T/t（给药间隔）为 短，而又无40%~60%，能够获得较好的疗效。因此，对于这类抗菌药物，如果t 1/2 显着的抗生素后效应（Postantibiotic Effect, PAE），应将日剂量分次给
-- -- 什么是时间依赖性抗菌药物？这类抗菌药物的药动 学和药效学评价指标是什么？ 时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物浓度在一定范围内与杀 菌活性有关， 通常在药物浓度 达到对细菌 MIC （最小抑菌浓 度 ） 的 4 一 5 倍时，杀菌活性与药物浓度继续增高时，其 杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌 MIC 时间（ T ）的长短有 关，血液或组织内药物浓度低于细菌 MIC 值时，细菌便可迅速生长繁殖。这类抗菌药物 常 无明显抗菌药物后效应 ( PAE) ，片内酞胺类抗生素（包括全部青霉素类、绝大部分头抱 菌 素类、碳青霉烯类和氨曲南）、大环内醋类的大部分（阿奇霉素除外）、林可霉素类抗生素 和万古霉素、利奈哩胺等均属时间依赖型抗菌药物。 在以后的体外细菌学、 动物模型、 临床研究中进一步验证 了 “对于时间依赖性抗菌药物在多 项药动学参数中， T > MIC 与细菌清除率具有最密切的相关性”的结论，并且还指出： ① 只有当 T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超 过 40 ％时，才能达到 良好的细菌清除率。 ② 在一定的给药间隔期 内， T > MIC 占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高 于 MIC 的时间的百分数） 因病原菌的不同而有差异。 对葡萄球菌， T > MIC 达到或超过 40 ％ 时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过 60 ％一 70 ％才能显示最 大疗效。 ③ 临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的 T>MIC 约为 40 ％、头抱菌 素为 50 ％时细菌的有效清除率最高。 结合以上抗菌药物药效学的特点， 合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于 优 化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的 24 小时内有 40 ％一 60 ％的时 间体内血药浓度超过致病菌的 MIC 时抗菌疗效最佳。临床上每日多次（ 2 一 4 次）给药可 达到此目的，对于有较 高 MIC 的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。对于这类抗菌药 物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数）， 将无法保证有效的丁 ＞ MIC 百分率， 此时 非但不能将细菌杀死 （这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平） ，反而可使细菌菌株 产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。 ⑴、最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC ）：在特定环境下孵育 24 小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度，用于定量测定体外 抗菌活性 。 ⑵、抗菌药物后效应： 实验发现，细菌短期暴露于抗菌药物后，在抗菌药物撤离后 的一段时间里仍不能生长。
时间依赖性、浓度依赖性抗菌药物的特性各种抗菌药物对不同病原菌具有不同的抗菌活性和药代动力学特点，因此其临床疗效亦不相同。动物试验及临床研究结果显示，抗菌药物的体内杀菌活性可分为以下几种类型：⑴浓度依赖性，即药物浓度愈高，杀菌作用愈强。此类药物通常均具有较长的抗菌药物后续作用，即抗生素后效应。抗生素后效应是指抗生素或抗菌药作用于细菌一段时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此段时间即为抗生素后效应。属此类型者有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑等。⑵时间依赖性，药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC的4~5倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖。此类药物通常无明显抗生素后效应。β内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等均属此类，大环内酯类的大部分品种、克林霉素、利奈唑胺等亦属此类。⑶时间依赖性，但其杀菌作用呈现持续效应，即有明显的抗生素后效应。属此类型者有阿奇霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性菌素类等。 治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，应参考抗菌药物的药代动力学/药效学参数制定给药方案，如时间依赖性的β内酰胺类抗生素等消除半衰期短者应多次给药以使T>MIC的时间延长，达到最佳疗效，而浓度依赖性的氨基糖苷类、氟喹诺酮类则可减少给药次数，增加每次给药剂量，或单次给药，使AUC24/MIC和C max/MIC值达较高水平。但仍需注意：⑴浓度依赖性药物一日一次给药的治疗方案并非适用于所有感染者，例如对感染性心内膜炎患者的治疗，氨基糖苷类抗生素仍需一日多次给药。⑵通常组织液中药物浓度与血药浓度呈平行关系。但由于药物进入组织内需经穿透过程，因此组织液药物高峰浓度较血药峰浓度之后到达，组织液内药物谷浓度亦滞后于血药谷浓度，因此基于血药浓度获得的C max/MIC值可能被估计过高，而T>MIC值则估计过低，在制订给药方案时需综合考虑上述影响因素。
时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗生素 Hessen was revised in January 2021
时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗生素 抗菌药物的投药间隔时间取决于药物的半衰期、有无PAE及其时间长短以及抗菌作用是否有浓度依赖性，原则上浓度依赖性抗生素应将其1日剂量集中使用，适当延长给药间隔时间，以提高血药峰浓度;而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过病菌的MIC时间，与血药浓度关系不大，故其给药原则应缩短间隔时间，使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间至少60%。 时间依赖性抗菌药物（杀菌作用非浓度依赖性、无PAE或很短），代表药物有青霉素类，第一、二、三代头孢菌素和氨曲南等，投药方法应缩短给药间隔，最好每6～8h1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间。 浓度依赖性抗生素（杀菌作用有浓度依赖性，有较好的PAE），代表药物有氨基糖苷类和喹诺酮类，投药方法应提高血药浓度，适当延长投药间隔时间。 介于浓度、时间依赖之间的药物（（杀菌作用非浓度依赖有一定的PAE），代表药物有碳青酶烯类、第四代头孢菌素类、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类等，投药方法介于上二者之间。 除药敏学以外，投药间隔时间还要考虑药物的毒副作用与血药浓度的关系。氨基糖苷类杀菌作用属于浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关，无论其半衰期长短，对肾功能正常者，将每日剂量1次应用与分成2～3次应用相比，其疗效不变或更好，而对肾、耳毒性反而降低;对肾功能减退者，氨基糖苷类应首次给予1天的半量，以保持体液中的血药浓度，继则肌酐清除率计算每日用量，分2次给药。同样属浓度依赖性的喹诺酮类药物，因其毒性与血药浓度相关，除半衰期很长的药物外，一般不采取每日应用1次，多数以每12h给药1次。
抗菌药物的时间和浓度依赖性 抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与抗菌药物同细菌接 触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在最小抑菌浓度(MIC)以上的持续时间。 抗菌药物的MIC是指能抑制细菌生长所需的最小药物浓度，可通过药物敏感试验进行观测。具体方法主要有稀释法和纸片法（扩散法）两种。纸片法简便、经济，具体操作是将浸有抗菌药物的纸片贴在涂有细菌的琼脂平板上，抗菌药物在琼脂内向四周扩散，其浓度呈梯度递减，因此在纸片周围一定距离内的细菌生长受到抑制，过夜培养后形成一个抑菌圈，其直径大小与药物浓度的对数成线性关系，根据这种线性关系可推知该药对被培养细菌的MIC。值得指出的是，不同的抗菌药物对同一种细菌的MIC不同，同一种抗菌药物对不同细菌的MIC也不同。 抗菌药物作用的浓度（剂量）依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度（或给药剂量）成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。 因此，掌握哪些抗菌药物具有剂量依赖性、哪些药物具有时间依赖性，对临床合理使用抗菌药物具有指导意义。 根据抗菌药物杀菌作用是否具有时间依赖性和浓度依赖性将抗菌药物分成 两类： = 1 \* GB2 ⑴浓度依赖型杀菌剂。提高此类药物的血药浓度，对杀菌率和杀菌程度有很大作用。氨基糖苷类、喹诺酮类是浓度依赖型杀菌剂，对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均存在后效作用。因此，这类药物的作用效果与总剂量有关，给药方案重点在提高血药浓度，当它们血峰浓度高达8～10倍MIC时其耐药菌株形成受破坏，且1天1次给药可能效果更佳,氨基糖苷类的肾、耳毒性也得以延迟甚至缓解； = 2 \* GB2 ⑵时间依赖型杀菌剂。此类药物只显示极小浓度依赖性，其剂量不需大，只要达到有效浓度即可。对此类药物力图通过增大剂量来增强杀菌作用不但不能达到用药目的，反而使毒副作用加重。属于此类的药物有β-内酰胺类、大环内酯类、万古霉素。