? 第十四章 痴呆
(Dementia)第一节概 述
痴呆(ttementia)是由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征。智能损害包括不同程度的记忆、语言、视空间功能、人格异常及认知(概括、计算、判断、综合和解决问题)能力的降低，患者常常伴有行为和情感的异常，这些功能障碍导致病人日常生活、社会交往和工作能力的明显减退。
痴呆的发病率和患病率随年龄增高而增加。国外调查显示，痴呆患病率在60岁以上人群中为1％，而在85岁以上人群中达40％一以上；据报道我国痴呆患病率在60岁以上人群中为O．75％一4．69％。随着全球人口的老龄化，痴呆的患病率还将快速上升。由于本病的患病率和致残率高、病程长和治疗开支大等，给病人的家庭和社会都会带来巨大负担和影响。通常引起痴呆的原因包括变性病性和非变性病性(见表14-1)，前者主要包括A|zheimer病、路易体痴呆。Pjck病和额颢痴呆等：后者包括血管性痴呆、感染性痴呆、代谢性或中毒性脑病等。表14—1 临床常见的引起痴呆的疾病变性病性痴呆(deg哪埘“1ve dem~tl”g disorder8)
Akhdm盯病
胁k病和额颞痴呆(P】ck’sm—and F…te“poral clemerltm)
路易体痴呆病(I七wv bod，d-一)
弥漫性路易体病(mff．1日e Lewv bodv di一)
路易体痴呆(Le”y bodv d…tm)
Alzheim旧病路易体型(Le”y bodv v且玎加t ofAlzheimer’8 di一)
帕金森病合并痴呆(陆k…n dbe8驰wlth dem~tm)
关岛型帕盒森病一肌萎缩侧索硬化痴呆症
皮层基底节变性(∞rtmobBsal degene]_mion)
苍白球黑质色素变性(Hallerve小mspak dl一)
亨廷顿病(Huntmgton dI一)
肝豆状核变性(WilsDn diseas~)非变性病性痴呆(nondegcnemtlve derOeGtlRg m∞rdem)
血管性痴呆(vaBcular demeI．1la)
脑缺血性痴呆
脑出血性痴果
皮质下白质脑病(Bins…时r病)
合并皮层下梗死和自质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cAI)ASII。)正常颅压脑积zk抑郁和其它精神疾病所致的痴呆练台征感染性疾病所致痴呆神经梅毒、神经钩端螺旋体病、莱姆病等艾落病．痴呆综合征病毒性脑炎朊蛋白病(Dnon dI一)进行性多灶性白质脑病脑肿瘤或占位病变所致痴呆
脑内原发或转移脑瘤
慢性硬膜下血肿代谢性或中毒性脑病
心肺衰竭
慢性肝性脑病
慢性尿毒症性脑病
贫血
慢性电解质紊乱
维生煮Bt2缺乏、叶酸缺乏
药物、{酉精或毒品中毒
重金属中毒脑外伤性痴呆
随着对痴呆研究的深入，痴呆的诊断也变得具有挑战性，当认知功能改变继发于某一明显的全身性疾病时，痴呆的
诊断可能比较简单；但如病人并无明显的神经系统损害症状和体征，仅有认知功能改变，或病人合并某些神经系统损害症状而无特异性时，诊断就变得比较困难。第二节Alzheimer病
阿尔茨海默病(AkhOl’mer出日ease，AD)是老年人最常见的神经变性疾病，首先由Alzh毹Ⅲer(1907)描述。AD的发病率随年龄增高；65岁以上患病率约为5％，85岁以上为20％，妇女患病率3倍于男性患者。家族性Alz。netmer病(familia-l Aklhelmet d醅髓e，FAD)约占AD患者的10％以下，为常染色体显性遗传，一级亲属，尤其女性危险性高，常于70多岁前发病。
【病因及发病机制】Alzhd㈣病的病因迄今仍不清楚，一般认为可能与遗传和环境因素有关。AD患者海马和新皮层胆碱乙酰转移酶(c”T)及乙酰胆碱(aeetykholine，
一249—Ach)显著减少引起皮层胆碱能神经元递质功能紊乱，被认为是记忆障碍和其它认知功能障碍的原因之一；Meynert基底核是新皮层胆碱能纤维的主要来源，AD早期此区胆碱能神经元即减少，由于Ach台成持续明显不足，chAT减少与痴呆严重性、老年斑及神经原纤维缠结数量增多有关。非胆碱能递质如5一羟色胺(5．HT)、卜氨基丁酸(GABA)、生长抑紊(somatostatin)、去甲肾上腺素(no唧inophfine)及5．HT受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变是原发性或继发于神经细胞减少尚未确定。
约10％Alzbd眦病患者有明确家族史，尤其是65岁前发病的患者。至今已发现类淀粉蛋白前体(aN0vlold prec删’proteln'API’)基因、早老素l(Dre~enihn l，PSl)基因和早老素2(presenilin 2，pS2)基因突变可导致常染色体显性遗传性FAD(表14．2)。而载脂蛋白E(apolipo御tdn E，ApoE)多态性等位基因存在于正常人群中，研究发现ApoE4等位基因可显著增加老年人患。Mzheimer病风险。此外，低密度脂蛋白受体相关蛋白(kw—denslty／ipopiroteln recepfoprelated proteln)基因多态性位点亦认为可能增加患Alzheimer病的风险。表14．2与阿尔茨海默病发生相关基因
许多流行病学研究结果提示，Alzheimex病的发生亦受环境因素的影响，脑外伤、文化程度低、吸烟、重金属接触史、父母怀孕时年龄轻和一级亲属患有Down综合征等被认为可增加患病的危险性；而长期使用雌激素和非甾体类抗炎药物及ApoF：2等位基因可能对患病有保护作用。
【病理】Alzheimer病病人有颞、顶及前额叶萎缩，其病理特征包括老年斑、神经原纤维缠结、神经元减少及轴索和突触异常、颗粒空泡变性、垦形细胞和小胶质细胞反应和血管淀粉样改变。
1老年斑(senlk plmlues)是Alzhein·er病的特征性病理改变．是位于细胞外的大小约50，200Vtm球形结构，银染色
较易显示。病变核心由类淀粉前体蛋白(APF’)断裂后产生的多肽组成，核心周围是变性的轴索、树突、类淀粉纤维及胶质细胞，这些神经突起含有双股螺旋细丝(pai删heli,：d filaments，PHFs)~i构，这种PHI’B是由大量异常磷酸化的I丑u蛋白组成的。老年斑在银染色下可分为三种类型，①原始型或早期斑；②经典型或成熟斑；@燃尽型或致密斑。使用口类淀粉蛋白(pamyloid，^p)抗体可显示类淀粉蛋白在脑中沉积。A。存在于新皮质、海马、视丘、杏仁核、尾状核、豆状核、Meyne~基底核、中脑、脑桥、延脑、小脑皮层和脊髓等结构。在老年斑附近可见免疫炎性反应，包括大量胶质细胞增生和激活的小胶质细胞。
2．神经原纤维缠结(neurofibrillarv tangles，NFTs)是由异常细胞骨架组成的神经元一250—内结构，为磷酸化tall蛋白的变异型，是微管相关糖蛋白的一种主要成分。NFTs可在HE染色的组织切片中看到，用银授染技术或刚果红染色在偏振光下观察，或应用各种抗神经丝蛋白、tau蛋白和泛素蛋白的标记抗体可显示NFTs。NFTs也见于正常老年人和其它神经系统变性病中，但在Alzheimer病中NFTs不仅数量上多于正常老年人，而且与神经元死亡及临床症状有关；在正常老年人NFTs多见于颞叶，而Alzheimer病则遍及整个大脑，最常见于海马和内嗅皮层。
3．神经元的丢失主要是表浅皮层较大的胆碱能神经元，发病早的病人神经元丢失较发病晚的病人明显，且往往伴有神经胶质细胞增生。Alzheimer病神经元突触较正常人减少36％～46％，多发生在老年斑部位，神经元和突触丢失与临床表现关系密切o
4．颗粒空泡变性(granuk舢0hr degeneration)是细胞浆内的一种空泡结构，由一个或多个直径3．5”m的空泡组成，每个空泡的中心都有一个致密颗粒，这种颗粒成分与抗tubulln、t&u蛋白、泛素(ubiqitin)抗体呈阳性反应。
5．AB也沉积在病人脑血管内皮细胞，经刚果红染色在偏振光下，脑血管壁上邯呈现苹果绿色光，故称为嗜剐果红血管病或脑类淀粉血管病(cerebra]amyb埘anglopathy，cAA)，这种病变多影响软脑膜和皮层表浅小动脉。现已知血管的类淀粉与老年斑中发现的类淀粉核心是同一物质。
【临床表现】
1．记忆障碍(memory Impairment)患者多为隐匿起病，早期易被患者及家人忽略，主要表现为逐渐发生的记忆障碍，当天发生的事不能记忆，刚刚做过的事或说过的话不记得，熟悉的人名记不起来，忘记约会，忘记贵重物品放何处．词汇减少。早期出现经常性遗忘主要表现近记忆力受损，随后远记忆力也受损，使日常生活受到影响。
2．认知障碍(cogretive impm’rment)是Alzheime
r病特征性的临床表现，掌握新知识、熟练运用及社交能力下降，并随时间的推移而逐渐加重。渐渐出现语言功能障碍，不能讲完整的语句，口语量减少，找词困难，命名障碍，出现错语症，交谈能力减退，阅读理解受损，但朗读可相对保留，最后完全失语；计算力障碍常表现算错账，付错钱．最后连最简单的计算也不能；严重时出现视空定向力障碍，穿外套时手伸不进袖子，铺台布不能把台布的角和桌角对齐，迷路或不认家门，不能画最简单的几何图形；不会使用最常用的物品如筷子、汤匙等，但仍可保留运动的肌力和协调o
3伴随的思维、心境、行为等精神障碍往往是病人就医的原因，精神症状包括抑郁、情感淡漠或失控、焦躁不安、兴奋和欣快等，主动性减少，注意力涣散，白天自言自语或大声说话，恐惧害怕单独留在家里；部分病人出现片段妄想、幻觉状态和攻击倾向等，有的怀疑自己年老的配偶有外遇；妄想和古怪行为，如怀疑子女偷他的钱物，把不值钱的东西也当作财宝藏匿起来；可忽略进食或贪食；多数病人有失眠或夜间谵妄。
4．检查对可发现患者表现坐立不安、易激动、少动、不修边幅、个人卫生不佳。一般视力、视野保持相对完整，无锥体束征和感觉障碍等；步态一般正常，后期可出现小步，平衡障碍等。5％患者可出现癫痫发作和帕金森综台征。
【辅助诊断】
1．目前尚无确诊AD的特殊检查，csF多正常，EEG可有广泛慢渡。ELISA检测脑脊液【au蛋白、邶蛋白；生化法测c5F多巴胺、去甲肾上腺素、5一羟色胺等神经递质及代谢产物含量。早发家族性痴呆病人检测APP、Ps．1或Ps．2基因突变有助于确诊，散发性Alzheiater病患者的ApoE4基因携带者明显增加，但因特异性和敏感性低，不能用作疾病诊断。
2 cT和MR[检查可见侧脑室扩大和脑沟增宽，尤其在额颞叶；MRI冠状切面可显示海马萎缩，准确测量脑容量，排除其他器质性脑病。PET、sPEcT及功能性MRI(pMRI)U~发现额、颗、顶叶脑区代谢率或脑血流减低，尤其在中重度病人。
3．神经心理学检查及其相应量表使用对痴呆的诊断及鉴别诊断起重要作用，简易精神状态检查量表(rain■mental state…in丑tion，MMSE)、韦氏成人智力量表(WAlS-Rc)、临床痴呆评定量表(cDR)、Blessed行为量表(8BS)及Hachinski缺血积分(HIS’)等是常用的量表。
【诊断爰鉴别诊断】Alzheimer病的诊断主要根据患者详细的病史、临床资料，结合精神量表检查及有关的辅助检查。诊断准确性可达85％一90％。目前临床应用较广泛是NIN(：DS—ADRDA的诊断标准．此标准由美国NINCUS-ADRDA专题工作组(1984
)推荐应用，将AD分类为确诊、很可能及可能三种。PET或sPEcT或‘MRI发现额、颞和顶叶代谢率减低，基因检查发现相关基因突变等有助于诊断。
很可能(probal址)A[zheimer病的诊断标准是：①临床检查确认痴呆，简易精神状态检查(MMSIZ．)及Blessed痴果量表等神经心理测试支持；②必须有2个或2个以上认知功能障碍；③进行性加重的记忆和其它智能障碍；④无意识障碍，可伴有精神和行为异常；⑤发病年龄柏．90岁，多在65岁以后；⑥排除其它可以导致进行性记忆和认知功能障碍的脑部疾病。确诊则根据病理诊断。
Alzheimer病应注意与以下疾病鉴别：①轻度认知障碍(McI)：一般仅有记忆力障碍，无其他认知功能障碍，如老年性健忘与遗忘；健忘是启动回忆困难，通过提示可使回忆得到改善；而遗忘是记忆过程受损，提示不能改善；②抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴趣，睡眠障碍，易疲劳或无力；◎其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金森病性痴呆等。
【治疗】 目前尚无特效治疗方法，主要为对症治疗。
l一般治疗脑血流减少和糖代谢减退是AD重要的病理改变，使用扩血管药物增加脑血流及脑细胞代谢药可能改善症状或延缓疾病进展。常用银杏叶提取物制剂、脑复康和都可喜等。
2．改善认知功能药物可用乙酰胆碱前体如卵磷脂和胆碱增加乙酰胆碱合成和释放，但临床未证明对改善Alzheimer病症状有明显作用。目前常用乙酰胆碱酯酶(ACHE)抑制剂，抑制Ach降解并提高活性，改善神经递质传递功能。①毒扁豆碱(physostig-mine)：从6m#／，d开始，逐渐加量，10—24mg,／d(分4—6次服)，使用时间延长疗效降低，副作用增加，现已少用；②他克林(Tacrine)：或四氢氨基吖啶，是美国第一个批准使用治疗AD的药物，非选择性与AchE和丁酰胆碱酯酶(BchE)结合而抑制其活性，并可能抑制老年斑形成，改善病人认知功能，开始给药40rag／，d，每6周增加每日剂量40a增·80“160rag／d以上时才有效．但有较严重肝脏毒性作用；③donepez·l或a“唧t是第二个被美国批准治疗AD的AchE抑制药，选择性与AchE结合，剐作用明显减少，半清除期70小时，可每日用药一次，对认知障碍有显著改善作用；5—10rag／，d，肝脏毒副作用低；④石杉碱甲或称哈伯因(Huperzme A)是我国从中草药千层塔中提取的AchE抑制剂，作用强度大于上述药物，且对AchE有选择性，可改善认知功能；50—100,ug／d，副作用小。
3．神经保护性治疗①抗氧化剂：维生索E和单胺氧化酶抑制剂丙炔苯丙胺可延缓Alzheimer病进展，但仍有待研究；②雌激素替代疗法：流行病学研究发现，使用
雌激素替代疗法的更年期妇女Alzhd懈患病风险明显降低；小规模临床试验证实，雌激素可延缓疾病发生、改善病人认知功能；研究证实雌激素可改善海马细胞的糖转运，促进胆碱吸收和转运，增加脑血流量，促进神经元及神经突触完整性；@非甾体类抗炎药：有可能肪止和延缓AD发生。
4康复治疗及社会参与鼓励病人尽量参加各种社会日常活动，维持生活能力，加强家庭和社会对病人的照顾、帮助和训练。有定向和视空间能力障碍的患者应尽量减少外出，以防意外。
【预后和预防】AD病程通常持续5年或以上，患者常死于肺部感染、褥疮等并发症。第三节血管性痴呆
血管性痴呆(vascuhr(1emerltia，VD)是因脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍l临床综合征。西方国家vD占所有痴呆的15％～20％，我国及日本所占比例较高，是仅次于Alzhei~r岍病的第二位常见的痴呆。vD与AD相比，多有卒中史，常表现波动性病程或阶梯式恶化，疗效及预后较好，尤其vD早期病情不严重时，故VD的早期诊断和早期治疗具有很大意义。
【病因及发病机制】大脑特定部位如额叶、颞叶及边缘系统的血管源性损害可能导致痴呆，造成多梗死性痴呆(MID)的主要病因是动脉粥样硬化、动脉狭窄和脑梗死，当梗死脑组织容积超过80—150ml时，临床即可出现痴呆表现。但血管病变并非是大多数VD病人致病的唯一因素，研究发现许多病人可同时存在神经变性相关痴果的病理改变，病理表现混合性痴呆，提示病人已存在引起痴呆的病理改变，只是临床表现尚不明显。目前对VD的危险因素了解还不清楚，年龄、糖尿病、既往卒中史、卒中病灶部位及大小、卒中合并失语及文化程度低等可能易导致痴果。
【病理】脑血管性病变是VD的基础，在大脑实质可见出血或缺血损害，以缺血性多见。常见的病理改变为多发性腔隙性病变或大面积梗死灶及动脉粥样硬化改变，脑组织病变可为弥漫性、多数局限性或多发腔隙性，可为皮质损害或皮质下病变为主。多发性梗死病灶使脑组织容积明显减少，导致脑萎缩及双侧侧脑室扩大。
【临床衰现】多梗死性痴呆(mulIi—infarct t]emerl}j丑，MID)是VD中最常见的类型，占VD的39．4％；反复发生卒中后病变累及双侧半球。
1．MID的临床表现无特异性，患者有多次缺血性脑血管病事件病史；具有脑梗死局灶定位体征，如中枢性面舌瘫、偏瘫、偏身感觉障碍、肌张力增高、锥体柬征、假性球麻痹等；、计算力减退，表情淡漠，焦虑，少语，抑郁或欣陕，不能胜任以往
～笛3一熟悉的工作和进行正常交往，以至外出迷路，不认家
门，穿错衣裤，最终生活不能自理。
2．可急性起病和阶段性进展，智能损害往往呈斑片状缺损，表现为几种不同的精神活动障碍，与血管病变的部位及大小有直接关系。vD与AD相比，在时间及地点定向、短篇故事即刻和延迟回忆、命名和复述等方面损害较轻，在执行功能如自我整理、计划、精细运动的协同作业等方面损害较重。不同的血管性病变引起的临床表现可有不同(表14．3)。
表14’3脑梗死性痴呆临床表现与病变部位的关系病变部位临来特点多发性梗死单个大动脉梗死
颈内动脉
大脑前动脉
大脑中动脉
大脑后动脉
丘脑区分支低灌注阴影区小动脉病变腔晾性梗死皮层下小动脉m#月§脉窦起病急，阶段性进展，可出现局灶性神经心理和神经病理损害．如记忆障碍、偏瘫、偏身感觉障碍和锥体束征等失语(主侧半球梗死)、患侧一过性黑荣或H一征、对侧偏瘫和偏身感觉障碍意志缺失、失用、经皮层性运动性失语、记忆力减退、对侧下肢瘫痪及感觉障碍、尿失禁严重的失语(主侧半球受损)、失读、失写厦计算障碍，对倒偏瘫、偏身感觉障碍及视野映损，对侧锥体束征记忆力障碍、失认、失读，但无失写失语(主侧半球损吝)、注意力和记忆力砖退、不同程度运动及感觉障碍经皮层性失语、记忆碱退、失用、视空间觉障碍常有高血压寿史，表现记忆减退、精神运动性动作埋慢、情感淡漠抑郁、多灶性运动障碍记忆减遇、精神运动性动作缓慢、J趺快、共济失调、假性球麻痹、屎失禁及帕金森综合征(多无震螺)失语、失读、失写、词语记忆障碍、视空同觉障碍、左右辨别不能、手指失认、计算障碍
【辅助检童】cT扫描可显示脑白质内低密度区，称为脑白质疏松症(Ieukoara洒b)，但在Akhe|mer病也可见到。MRI可显示MID的双侧基底节、脑皮质及白质内多发大小不等的长T1、长T2信号，病灶周围脑组织可见局限性脑萎缩o
【诊断及鉴别诊断】
1．MID的诊断标准①痴呆多伴随脑血管事件突然发生，表现为认知功能障碍和抑郁等情绪改变；②病情呈阶段式加重，神经功能缺失表现呈零星分布，每次卒中后症状进一步恶化；③局灶性神经功能缺损的定位体征．如失语、偏瘫、偏盲、感觉障碍及锥体束征等提示皮层及皮层下功能障碍；④cT或MRI检查证实存在多发性脑缺血病变。
2．MID的鉴别诊断
(1)Binswanger病：或皮质下动脉粥样硬化性脑病(sub(~ortt~·血jtrtenoscler,ot"en—o~phalopathy)，是大脑前部皮质下白质缺血性损害导致的慢性进展性痴呆，无皮质损害所致的失用和失认，还可有步态不稳和小便失禁，与正常颅
压脑积水的临床表现颇相似。
(2)合并皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerel，州au c∞omaldoffllnant arteriopathy with subcortical infarcts and leuk·~encephMopathy，c』tDASIL)：为NotcIl3基因突变的结果。4—64岁均可发病，多见于35—45岁，常有家族史；临床表现反复TIA、皮质下缺血性梗死及腔隙性梗死，可有偏头痛、痴呆、假性球麻痹、抑郁和尿便失禁；多无高血压病史。cT或MRI可见皮质下或脑桥梗死病灶；脑或皮肤活检可见特征性血管壁变厚、血管平滑肌中层细胞嗜锇颗粒沉积。
(3)进行性多灶性白质脑病(PMI。)c是病因不清的罕见的多系统疾病，可能与病毒感染和免疫功能障碍有关。病理改变是脑白质多发性脱髓鞘病灶，不对称分布；镜下可见组织坏死、炎性细胞浸润、胶质增生及包涵体。影像学改变与MID相似，但皮层很少受累。依据病史及临床可以鉴别。
(4)伴随AD的脑血管病：有时难与MID鉴别，AD的认知障碍呈缓慢进展型，影像学显示明显脑萎缩，且皮层萎缩突出。
【治疗】
1．治疗高血压并维持适当水平，VD伴高血压者收缩压控制135—150almHg可改善认知功能，低于此可使症状恶化。
2．改善脑循环增加脑血流量，提高氧利用度。①二氢麦角碱类：双麦角碱每次0．5，1mE，每日3次口服；尼麦角林(麦角溴烟脂)；②钙离子拮抗剂：如尼莫地平和氟桂利嗪；③烟酸；④中药：三七总皂甙(血栓通)、葛根(普乐林)和甲基吡噱(川芎嗪)等。
3抗血小板聚集阿司匹林50—tOOe·∥d或噻氯匹定250mg／d；可改善脑血液循环。
4．脑代谢赋活剂促进脑细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，增强反应性和记忆力。如吡拉西坦(脑复康)、甲氧芬酯、双氢麦角碱、脑活素、胞二磷胆碱、ATP、辅酶A等。
5脑保护药物包括钙离子拮抗剂如尼莫地平和氟挂利嗪；兴奋性氨基酸受体拮抗剂如硫酸镁；自由基清除剂如维生素E、c及银杏叶制剂。
6康复治疗由于VD智能损害常为斑片状．日常生活能力和言语训练等康复治疗常可收到较好疗效，要让病人多与外界接触，参与一定的社交活动，提高生活质量，使其部分地回归杜会。
第四节Pick病和额颞痴呆
Pick病(Pie)。disease)是一种少见的缓慢进展的认知与行为障碍疾病。Pick(1892)首先描述了一组以额顿叶萎缩为病理特征的病人，临床表现行为异常、失语和认知障碍等。1911年Akhdmer首次进行组织学观察，发现神经元胞浆内存在嗜银包涵体，称P记k小体(Pick bocly)，神经元呈弥散性肿胀、染色质松散，称Pjck细胞，并伴局灶性额颞叶萎缩；
一2拈一但无神经纤维缠
结和老年斑，组织学上与Alzheimer病明显不同。Onari和s口atz(1926)命名为Plck病。
临床上有许多病人无法与Pick病鉴别，其病理检查未发现典型Pick小体，故将以额颗叶萎缩为特征的痴呆综合征称为额颞痴呆(frontotemlg_aral dementia)。研究发现，额顾痴呆有可能是仅次于Alzheim哪病最常见的神经变性痴呆综合征，约占全部痴呆病人的l／4；额颞痴呆病人中仅约l／4存在Pick小体，可诊断为Pkk病。因此，额颞痴呆实际上包含Pick病及类似临床表现的Pick综合征(Pick complex)，后者包括额叶痴呆(血)nlallobe dementia)和原发性进行性失语(pd叫y progret~i㈣ohasia)。
I病因及发病机制】Pick病及额颞痴呆的病因及发病机制尚不清楚，多数学者认为本病是一种侵害神经元胞体的特发性退行性变，也有认为是轴索损伤后继发胞体变化。近年研究资料显示，60％患者有家族史，为常染色体显性遗传，提示与遗传因素的密切关系。Wilhelmse-n等(1994)将本病基因定位于第17号染色体上，并证实与Tau蛋白基因突变有关，已发现约20％额颞痴呆病人带有该基因的突变。T舯蛋白是由‘rau基因通过不同剪接形成的6种亚单位组成，Tau蛋白氨基酸多肽羧基端有一个35个氨基酸组成的插入肽段，可与其它多肽结合形成微管。含有插人肽段的‘Yau(4R)增加或10号外显子的点突变均可导致游离’Tau蛋白增加而引起细胞死亡。
【病理】脑萎缩是Pick病或额颢痴呆的主要病理特征，主要累及额叶和(或)前颞叶，约l／3患者出现双侧对称性萎缩，l／2左半球受累严重，l／5以右半球受累为主，杏仁核萎缩较海马明显，黑质及基底节也可受累；灰质和白质均可被波及，侧脑室前角，颞角呈轻至中度扩大。光镜下可见萎缩脑叶皮质各层神经细胞数目明显减少，尤以Ⅱ、Ⅲ层为主，Ⅳ、V层神经元丢失较少；皮质及皮质下白质星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变，残存神经元呈不同程度变性和萎缩。Pick病患者部分神经元胞浆内含有均匀的界限清楚的嗜银Pkk小体，部分神经元表现为膨胀变性的Piek细胞。电镜下Pick小体界限清楚，呈圆形或卵圆形，无包膜，为直径5—15“m的嗜银包涵体，主要由10nn，细丝、核糖体、囊泡及脂褐素及24nm短节段的直的和扭曲的神经微丝及微管组成。部分合并运动神经元损害的病人可见颈段及胸段脊髓运动神经元丢失。
I临床衰现】
1．发病年龄30～90岁，60岁为高峰，多在70岁之前发病。女性多于男性，约半数患者有家族史。隐袭起病，进展缓慢，临床以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征。
2早期表现人格和情感改变，如易激惹、暴怒、固执、情感淡漠和
情绪抑郁等，渐出现行为异常、举止不当、无进取心、对事物漠不关心及冲动性行为。部分患者行为异常可出现K1u”Bucv综合征，表现迟钝、淡漠、顺从、视觉失认和思维变换快；口部过度活动，出现善饥、过度饮食、肥胖．把拿到手的任何东西都放人口中试探；可伴有健忘、失语和抽搐等。
3．随病情进展出现认知障碍，但与Alzheimer病的认知障碍比较很不典型，尤其空间定向保存较好，记忆障碍较轻，行为、判断和言语能力明显障碍。患者变得逐渐不能思考，注意力和记忆力减退，言语减少，词汇贫乏，刻板语言和模仿语言，以至缄默，可出现躯体异常感、片段妄想等。一256
4．神经系统体征如吸吮反射、强握反射可在病程早期出现，晚期可发生肌阵挛、锥体束及锥体外系损害体征，如帕金森病综台征。
5原发性进行性失语(primary p|og惴m a~hasia，PPA)是指语言功能进行性下降2年或以上。其它认知功能仍保留正常，是与Alzheimer病和额颞痴呆的区别点。Mesulam(1982)首先报道了6例慢性进行性失语而不伴有痴呆的病例，Weintraub等(1990)将其命名为原发性进行性失语。通常65岁以前发病，主要临床特点是缓慢进行性失语而不伴有其它认知功能障碍，可同时合并视觉失认、空间损害或失用，但日常生活能力保留完好，神经系统无阳性体征。头颅MRI显示优势半球额叶、联叶、顶叶萎缩明显；SPECT显示左颢叶、左额叶或双额叶血流降低。病理以额颓叶萎缩为特点，无Pick小体。病程较长，有报道可长达10年以上，语言障碍可单独存在数年，6—7年之内发展为严重失语或缄默，但仍能够生活自理，最终表现为痴呆。部分病例初期表现为进行性失语，但病情进展快．短期内发展成为Plck病、运动神经元病或皮层基底节变性等。
l实验室检查J早期脑电图多正常，少数表现为波幅降低，廿渡减少；晚期背景活动低廿渡极少或无，有不规则中幅8渡，少数病人有尖波，睡眠时纺锤波少，K综合波难出现，慢渡减少。
cT和MRI表现为特征性局限性额叶和(或)前颞叶萎缩，脑回窄、脑沟宽及额角呈气球样扩大，额极和前颢极皮层变薄，颞角扩大，侧裂池增宽，多为不对称改变，但少数也可对称，这些改变可在疾病早期出现。SPEI：T呈不对称性额、颗叶血流减少；PET显示不对称性额、颞叶代谢降低；二者较MRI更为敏感，有助于早期诊断。
遗传检查可发现多种tau蛋白基因编码区或10号内吉于相关突变o
【诊断及鉴别诊断l目前临床上尚无统一的诊断标准。中老年人(通常50—60岁)缓慢出现的言语障碍、人格改变和情感变化，逐渐出现行为异常如Kluve
r．Bucy综合征；至晚期才出现智能、记忆力、计算力等认知功能损害应考虑额颞痴呆的可能。cT和MRI检查发现局灶性额蹶叶不对称性萎缩，sPEcT或PET发现额颠叶脑血流或代谢率减低，且以优势半球病变为主；在排除其它可致痴呆疾病之后，临床可诊断为额颡痴呆。有阳性家族史、遗传检查发现Tau蛋白基因突变即可确定诊断。组织学检查发现Pick小体和Pick细胞，可确诊为Pick病。
Pick病主要应与Alzheimer病鉴别。两者有许多共同的临床特点，最具鉴别价值的临床特征是，症状在病程中出现的时间次序。A~hdmer病通常早期出现遗忘、视空间定向力和计算力受损，智能障碍，社交技能和个人礼节相对保留；而Pick病或额顾痴呆病人早期表现明显的人格改变、言语障碍和行为障碍，空间定向力和记忆力保存较好；Kluvee。Bucv综合征可为Pick病早期行为改变的表现，Alzheimer病仅见于晚期病例。CT、MRI有助于两者的鉴别，影像学显示Pick病为额和／或颓叶萎缩，A~hdmer病为广泛脑萎缩。
【治疗】 目前尚无有效治疗方法，乙酰胆碱酯酶抑制荆通常无效。对有攻击行为、易激惹和好斗等行为障碍者可审慎使用小量安定类、选择性5羟色胺再吸收抑制剂或心得安等药物治疗。有条件者可由经过培训的照料者给予适当的生括及行为指导和对症处理。
一257—预后】预后较差，病程5～12年．多死于肺部感染、泌尿道感染和褥疮等并发症。第五节路易体痴呆
路易体痴呆(dementia with L,ewy bOdy，DLB)由Okazak(1961)首先描述，是指一组在临床和病理表现上重叠于帕金森病和A】~heimer病之间，以波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森病综合征为临床特点，以路易体(Lewy body)为病理特征的神经变性疾病。
主要包括弥漫性路易体病(diffuse Lewy body disease)、路易体痴呆(Lewy body de—mentia)、Alzheimer病路易体型(Lewv bodv valiant 0fAlzheimer’8 disease)三种。有的学者认为路易体痴呆仅次于Alzhein，er病而居于痴呆的第二位。
【病因及发病机制】 病因及发病机制不清。巳发现DLB及帕金森病患者的Lewv体主要是由廿共核蛋白(廿synuclein)由可溶性变为不溶性而异常聚集，推测影响一共核蛋白表达和代谢的因素可能与DLB发病有关。DLB通常很少家族遗传倾向。实验证实DLB患者胆碱能及单胺类神经递质系统均有损伤，乙酰胆碱转移酶(ChAT)显著降低，多巴胺神经元丢失和Lewv体导致神经元死亡，壳核5-HT及去甲肾上腺素浓度也显著减低；神经递质系统损害可能与DLB的认知及锥体外系运动障碍有关。
【病理】Lewy体是该病的病理特征，由Lewy(1912)首先描述。Lewy体是胞浆内嗜伊红圆形小体
，直径3—25“m，有一个致密颗粒杂乱排列构成的约l一10n~ct核心；电镜检查为嗜锇颗粒混有螺旋管(1~eliealtabe)或双螺旋丝(~red helical filaments)。核心周围包绕均匀疏松排列的纤维成分，呈淡染晕圈(halo)，是与相关抗体发生反应使Lewy体被染色的部分。触突中的Le”v体被称为触突内路易体(intra．．neuritic Le”y body)。L．ewy体常分布于脑干黑质单胺神经元、蓝斑、迷走神经背核、Meynert基底棱和下丘脑核等址。免疫组化研究发现Lewv体中含有大量泛素(ubiquitin)、廿共核蛋白、补体蛋白、微丝、微管、tubolin、cfdbindin等，但擞有lau蛋白和类淀粉蛋白。
与脑干的经典Lewy体不同，分布在大脑皮层的Lewy体无明显的致密颗粒核心，核心周围纤维成分排列不规则．被称为苍白体(扯body)，有人认为它可能是Lewy体的前身。皮层路易体主要分布在大脑边缘系统、杏仁核及旁海马区等。在所有与Lewy体相关的痴呆中，大脑皮层萎缩不明显，可见轻度额叶萎缩；Alzheimer病路易体型患者可见较明显颞叶中部萎缩，并有较多的类淀粉老年斑和神经原纤维缠结；而其它路易体痴呆病人可见中脑黑质色素细胞丢失，但无老年斑和神经纤维缠结。Tau蛋白抗体染色有助于区别两类不同的病理改变。
然而，路易体痴呆患者脑内也可有Alzheimer病的病理改变，如老年斑、神经原纤维缠结、神经细胞脱失及海绵状改变等．病变程度可因人而异。
【临床表现】
1．DLB主要表现为进行性痴呆、锥体外系运动障碍及精神障碍等三组症状。多在老年期发病，仅少数为中、青年患者；多表现以痴呆为主，帕金森病症状较轻；少数病例可相反。
2认知功能障碍与Alzhelmer病有类似之处，但早期记忆障碍较轻，且有波动性，认一258—知障碍可在数周内甚至一天内有较大变化，异常与正常状态变替出现。病人可有注意力、记忆力及警觉性减退，亦可出现失语、失用及失认。
3 DLB的帕金森病综合征主要表现肌张力增高、动作减少和运动迟缓，震颤较轻；与认知障碍可同时或先后发生，两组症状在一年内相继出现具有诊断意义。一般对左旋多巴治疗反应差。
4．精神症状以视幻觉为突出特点，见于约80％病人，内容生动、完整，常为安静的人、物体和动物的具体图像，病人坚信不移；还可有妄想、谵妄和行为异常等，精神症状呈明显艘动性。
5．还可有肌阵挛、自主神经功能紊乱、肌张力障碍、吞咽障碍和睡眠障碍等，如经常跌倒、晕厥，甚至短暂性意识丧失。
6．对神经安定剂及抗精神病药物非常敏感也是DLB区别于其他类型痴呆的特点，临床用此类药物控制精神
症状如幻觉、妄想和躁动时应慎重，易发生药物副作用或使锥体外系运动障碍明显加重，认知功能下降，甚至出现嗜睡、昏迷。
【辅助诊断】早期脑电图多正常，少数表现为背景波幅降低，可见2～4Hz周期性放电；较多病人可见颞叶区a波减少和短暂性慢波。睡眠脑电图出现快速眼动期异常对诊断有一定的参考价值。
MRI冠状扫描有助于DLB与Alzheimer病鉴别，DLB颞叶萎缩不明显，Alzheimer病可有颞叶内侧萎缩；”F—do蚺PET检查可发现黑质和纹状体多巴胺摄取减少，PET显示颞．顶．枕皮质葡萄糖代谢率降低，Alzheimer病主要是顾叶和扣带回降低。
【诊断及鉴别诊断】
1诊断具有波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森综合征病人应考虑DLB可能。国际上较多使用的诊断标准包括：
(1')DI。B临床诊断的必备条件包括呈进行性认知功能减退，影响社会及工作能力。
(2)具有下面3项中的2项：①波动性认知功能障碍，以注意和警觉障碍波动尤为明显；②反复发作的视幻觉；③同时或之后发生的帕金森综合征。
(3)支持DLB的诊断条件：①反复跌倒；②晕厥；③短暂意识丧失；④对神经安定荆敏感；⑤其他形式幻觉。
(4)不支持DLB的诊断条件：提示脑卒中的局灶性神经系统体征或影像学证据，或其它可能导致类似l临床症状的躯体疾病。
2鉴别诊断
(1)Alzheitner病：进行性认知功能减退．常因遗忘、虚构而使幻觉描绘含糊不清；DLB为波动性认知功能障碍，视幻觉具体生动；MRI有助于鉴别。
(2)部分帕金森病(PD)患者晚期也可出现痴果，药物治疗过程中可产生视幻觉而酷似DLB，但PD痴呆出现较晚，多于发病数年后出现，运动障碍症状突出，使用左旋多巴后运动障碍症状消失可鉴别；DLB早期即有波动性认知障碍，运动障碍表现强直、少动，但很少有静止性震颤。
(3)CJD：以痴呆及锥体外系受损为特征，但病情进展较快，锥体外系体征多样化，可有肌阵挛及癫痫发作，典型之脑电图改变有助于生前诊断。
一259—
【治疗】目前对DLB尚无有效的治疗方法，治疗原则与Alzheimer病类似。可用乙酰胆碱酯酶抑制剂，改善认知功能及行为障碍，亦可用神经细胞活化剂及改善脑血液循环药物等；慎用安定剂和抗精神病药物，视幻觉对新型抗精神病药如risperidone、olanapine、ouetia卣ne效果好；抑郁症状可用选择性5-HT再摄取抑制剂如百忧解、郁乐复等治疗。帕金森综台征的对症治疗过程中易加重谵妄和幻觉，故应从小剂量起始。
【预后】病人预后较差，病程5一10年，病人多死于并发症。
思考题
1痴呆的定义是什么有哪些常见病因’
2．Alzheimer病的病理和临床特征有哪些
3．Alzheimer病、血管性痴呆、额颓痴呆和路易体痴呆在智能障碍上有哪些不同特点