中国组织工程研究与临床康复 第15卷 第25期 2011–06–18出版
Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 18, 2011 Vol.15, No.25
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
4699www.CRTER .org
Second Affiliated
Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China
Jin Li-xia, Charge pharmacist, Second Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China 84890850@https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html,
Received: 2011-03-09 Accepted: 2011-04-06
辽宁医学院附属第
二医院，辽宁省锦州市 121000
金丽霞，女，1972年生，汉族，辽宁省锦州市人，2004年吉林大学毕业，主管药师，主要从事临床药学方面的研究。
84890850@ https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html,
中图分类号:R318 文献标识码:B
文章编号:1673-8225 (2011)25-04699-04
收稿日期：2011-03-09 修回日期：2011-04-06 (20110402013/W ?W)
药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用
金丽霞
Drug delivery materials in the field of medicine and its application
Jin Li-xia
Abstract
BACKGROUND: Drug delivery is the physical or chemical method of combining small molecule drug with polymer carrier to release small molecule drug at the appropriate concentration through diffusion and permeation approaches to achieve a therapeutic effect in the body.
OBJECTIVE : To study the characteristics and application of drug delivery materials in the field of medicine.
METHODS: A computer based search of CNKI and PubMed databases was conducted to retrieve relevant articles published between 1993-01 and 2010-11 using the keywords of “drug delivery, carrier material, biodegradable, chitosan, polylactic acid, sodium alginate” in Chinese and English. Articles about polymer biomaterials and drug delivery carriers were searched. Repetitive articles or Meta analysis were excluded. Finally, 31 papers were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Chitosan and polylactic acid are commonly seen in the drug delivery system, which combines small molecule drug with polymer carrier by physical or chemical methods for sustained release at the appropriate concentrations to achieve a therapeutic effect. They have more significant advantages than single biomaterials, and possess a better
biocompatibility and biodegradability. At present, a lot of research is still in experimental stage, and there are some problems to be solved, such as the immature preparation approach, difficulty to control dosage, and high cost.
Jin LX.Drug delivery materials in the field of medicine and its application. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(25):4699-4702. [https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html, https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html,]
摘要
背景：药物缓释就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合,在体内通过扩散、渗透等控制方式,将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来,从而达到充分发挥药物功效的目的。 目的：总结药物缓释载体材料特征及其在医药领域中的应用。
方法：以“药物缓释、载体材料、生物降解、壳聚糖、聚乳酸、海藻酸钠”为中文关键词，以“Drug delivery ，carrier material ，biodegradable ，chitosan ，polylactic acid ， sodium alginate ”为英文关键词，采用计算机检索中国期刊全文数据库、PubMed 数据库(1993-01/2010-11)相关文章。纳入高分子生物材料-药物缓释载体等相关的文章，排除重复研究或Meta 分析类文章，共入选31篇文章进入结果分析。
结果与结论：壳聚糖和聚乳酸是当前在药物缓释体系中应用较多的材料，它是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合, 以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的，较单一生物材料具有显著优越性，具有更好的生物相容性和生物可降解性。目前很多研究仍处于实验阶段，还有一些问题有待于解决，如制剂质量方法不成熟，剂量较难控制，成本较高等。
关键词：药物缓释；载体材料；生物降解；壳聚糖；聚乳酸；海藻酸钠 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.25.034
金丽霞.药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(25):4699-4702. [https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html, https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html,]
0 引言
药物缓释就是将小分子药物与高分子载体
以物理或化学方法结合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的。作为药物缓释载体的材料, 是药物缓释体系的重要组成部分，是调节药物释放速度的重要物质，也是影响药效的主要因素。需要具有生物相容性和生物可降解性，也就是能在体内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸
收或排泄，对人体无毒副作用,并且降解过程发生的时机要合适[1]
。其主要优点：能够减少给药次数，增加药物治疗稳定性，延长药物作用时
间。有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可减轻患者多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平来说具有重大意义。
1 资料和方法
1.1 资料的纳入与排除标准
纳入标准：①药物缓释载体材料在医药领域
中的应用，合成高分子生物材料及天然高分子
万方数据
金丽霞.药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用
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材料的生物相容性、生物可降解性的研究。②缓释载体研究中其材料与药物相关研究及临床应用。
排除标准：重复研究或Meta 分析类文章。
1.2 资料提取策略
检索人：第一作者。
检索时间范围：1993-01/2010-11。
关键词：中文关键词：药物缓释、载体材料、生物
降解、壳聚糖、聚乳酸、海藻酸钠；英文关键词：“Drug delivery: carrier material; biodegradable: chitosan; polylactic acid; sodium alginate ”。
检索数据库：Pubmed 数据库，网址 http://www.ncbi.
https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html,/PubMed ；维普数据库，网址 http://www. https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html,/ 。
1.3 对纳入文献的评价 经检索共查到相关文献112余篇。经阅读标题、摘要、全文后进行初筛，排除因内容重复、普通综述、研究目的与此文无关的98篇，排除后筛选纳入31篇文献进行评价。 2 结果
2.1 药物缓释载体材料的特性 一般来说，药物载体是由高分子材料来充当的，包括天然高分子材料和合成高分子材料，由于天然高分子载体材料不能完全适合应用要求，所以生物降解性合成高分子材料愈来愈受重视，其具有良好的生物相容性，对细胞有良好的黏附能力；能保持细胞的正常生长、分化、增殖能力和分泌基质；具有要求的生物降解速率，材料及其降解产物对机体无毒副作用；具有良好的物理、化学和机械性能，具有可消毒性。药物缓释体系有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可减轻患者多次用药的痛苦，使药物能在指定时间内按预定的速度释放到指定的部位，控制药物在体内的释放速率，使药物在体内能够保持有效浓度，减小或消除副作用。
2.2 药物缓释载体材料种类及其制备方法 按照其在体内的反应分为生物降解型和不可降解型。可降解的高分子材料，具有生物降解性的同时还需要具有良好的生物相容性，能在体内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作用，目前正在开发的生物降解型药物缓释用高分子材料主要是天然高分子、半合成高分子、合成高分子。天然高分子材料主要是蛋白质类和植物胶类, 具有稳定、无毒、成膜性或成球性好、生物适应性、能大量分离和纯化、具有已知的结构、物理或化学特性等特点, 常用的有明胶、海藻酸盐、壳聚糖, 蛋白类(胶原、白蛋白)等[2-4]，但也存在原料不稳定、大多数易引起异体免疫反应、批间重现性差、材料纯度差等缺点。半合成高分子材料常用的是纤维素类衍生物，其特点是毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大，主
要有羧甲基纤维素钠(CMC- Na)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)。合成高分子主要有聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸，乳酸
-乙醇酸共聚物(PLGA)等[5]，共同特点是无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高, 可用于注射给药。由于其两亲性三嵌段共聚物的亲水性和疏水性微区而作为药物的持续释放载体[6]。 2.2.1 壳聚糖 以其良好的性能备受青睐，成为药物缓释的一种重要载体壳聚糖又称几丁质、聚氨基葡萄糖，是甲壳素的主要衍生物，是甲壳素脱除乙酰基后的产物——脱乙酰甲壳素，是一种可降解的生物相容性材料，及良好的抗菌作用[7]。又名可溶性甲壳素。它具有与黏多糖相似的结构特点，后者在组织中分布广泛，是细胞膜有机组成成分之一，故壳聚糖具有优异的生物相容性。壳聚糖能与黏膜蛋白形成氢键和静电作用，具有较强的生物黏附性能[8-9]。利用其特殊的黏附作用，可暂时打开小肠上皮细胞间的紧密联结通道，从而增加胰岛素经细胞旁路或M 细胞途径的吸收，有利于提高口服胰岛素的生物利用度，是一种较为理想的药物载体[10]。广泛存在于甲壳类动物的外壳、骨骼，以及真菌类生物的细胞壁中，因而壳聚糖是来源十分广泛的一种天然多糖。阿昔洛维是一种良好的抗病毒药物，但由于阿昔洛维的半衰期很短，只有两三个小时，故患者在服用该药物时，必须每天摄入5 次。如此频繁的药物摄入会给病患带来很多麻烦，还会对人体带来一定的副作用。为此，科学家们致力于研究一种缓释载体以实现对阿昔洛维的缓释。Ajit P . Rokhade 等[11]以与丙烯酰胺接枝共聚的右旋糖苷和壳聚糖为反应物，以戊二醛作为交联剂，利用乳化交联的方法制备出半贯穿的高聚物微滴，作为阿昔洛维的缓释载体。药物的持续释放时间可达到12 h ，从而可以在1 d 内2次服用阿昔洛维，实现了对其的药物缓释。见表1。 万方数据
金丽霞.药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
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2.2.2 聚乳酸聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物，是目前研究最多的聚酯类生物降解材料之一。在体内降解为乳酸，这是人和所有动物体内正常的糖代谢产物，易从体内排出而不积蓄[13]。聚乳酸分子没有肽链，无毒、无刺激性、无免疫原性及生物相容性好，可安全用于体内，成为医用手术缝合线以及注射用微囊、微球等的材料或辅料，用于弱酸水提取后可制成多种形式的药物载体系统[14]。因此，被用作可生物降解的药物缓释载体。聚乳酸及其共聚物被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物缓释载体，有效地增加了给药途径，减少给药次数和给药量，提高药物利用度，减少了药物对肝、肾等的不良反应。聚乳酸微球制备方法主要有乳化-溶媒法和溶剂-非溶剂法。乳化-溶媒挥发法将材料单体溶于可挥发且在水中可适当溶解的有机溶剂中。药物溶解或者分散在材料溶液中，如连续相及乳化剂溶液制成乳浊液，挥发除去溶剂，分离可得微球。有研究发现，聚乳酸微球以二氯甲烷为油相，聚乙烯醇为乳化剂，进行乳化和溶剂挥发有利于微球的制备；进一步研究表明，聚乳酸的浓度和相对分子量是决定微球粒径和产率的主要因素[15]。聚乳酸微球制备方法还包括：乳化-溶媒萃取法、溶媒扩散法、界面沉积法、熔融法、化学聚合法、喷雾干燥法等。在实际研究中常根据药物的理化性质、微球的粒径分布、微球的释药速度等要求，选择适当的制备方法。Negrin等[16]用聚乳酸包载美沙酮制成膜片，其中美沙酮的含量为65%，这种膜片可持续释放药物1个月。膜片植入小鼠背部皮下，血液中的美沙酮浓度维持在200 μg/L左右，且1个月内药物浓度不会下降。见表2。
2.2.3 海藻酸钠和淀粉海藻酸钠和淀粉都属于天然高分子材料，和人体相容性好,并具有来源广泛、价格便宜的优势。是具有生物相容性和降解性的天然多糖，结构是直链型[17-19]。由于分子主链上带有羧基侧基，它可与多价阳离子(如钙离子)接触时瞬时凝胶化，从而在温和条件下实现对蛋白质药物的包埋[20]。可以被多价阳离子(如Ca2+)交联形成“蛋格”结构而瞬时凝胶化[21]，反应条件温和因而作为原料常被用来制备载药微球。复合微球通常被认为比单种材料制备的微球更具优势[22]，由于淀粉和海藻酸钠结构类似，相容性好，用它们作为材料来制备复合载药微球，避免了高温、有机溶剂及其他有害条件，有利于保护蛋白质活性。可以在保证对人体无毒害的条件下，实现药物缓控释，减少服药次数，降低药物的毒副作用，提高药物的稳定性和生物利用度。其制备方法包括乳化法和滴制法，海藻酸钠微球制备条件温和，不需要有机溶剂，适合于作为蛋白质类药物的包裹，且其来源丰富，成本低廉，是很有前途的缓控释给药载体。
2.3 药物缓释载体材料在医药领域中的应用
2.3.1 肿瘤恶性脑胶质瘤是脑癌中最富挑战性的肿瘤之一，约占脑癌发病率的40%。目前临床上主要采取手术,局部放疗、静脉给药化疗和免疫等综合治疗办法，但治疗效果很不理想，绝大多数患者手术之后复发并在1年以内死亡。自20世纪80年代末，Brem等首先开展了卡氮芥-P(CPP-SA) (SA∶CPP=80∶20)控释片治疗复发恶性脑胶质瘤的研究，在最大限度切除癌肿瘤后, 在切除部位植入6~8片控释片，药代动力学表明, 瘤内持续释药时间约3周，病灶部位的药物浓度是静脉给药的100倍以上，而进入循环系统的卡氮芥极少。该药已于1996年被FDA 批准上市。Lesniak等[23]采用熔融成型法制备了阿霉素-P(CPP-SA)植入剂，以大鼠为模型，分为空白对照组，含阿霉素3%和5%的阿霉素-P (CPP-SA)植入剂组。结果发现药物可持续释放45 d，给药组治疗脑胶质瘤取得了很好的疗效。头颈癌是常见的高发癌症之一。然而，传统的全身大剂量给药化疗毒副作用大，患者难以坚持长期系统地化疗。Shikani等[24]制备了含5%~7%(w/w)的顺铂-P(FAD-SA)植入剂，分别以嫁接3种不同的人鳞状细胞肿瘤的裸鼠为模型，植入给药70 d 后发现肿瘤得到了明显的抑制。阿霉素也是一种良好的抗肿瘤药物，但由于其本身的毒性较大，在临床医学上的应用也受到限制。而用胶质载体运载阿霉素不仅可以降低其毒性带来的不良反应，还可以提高该药物的疗效。中国海洋大学Liu等[25]将壳聚糖改性，首先将亚油酸基团接到壳聚糖的氨基上形成一个疏水的部分，然后将羧甲基连接到壳聚糖的羟基上从而形成一个亲水的部分。然后通过超声波降解的方法获得微滴，作为阿霉素的缓释载体。阿霉素在酸性环境中的释放速率要高于其在碱性环境中的释放速率，通过调节pH 可以控制附
万方数据
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着在改性壳聚糖微滴上的阿霉素的释放速率。 2.3.2 糖尿病 胰岛素为多肽激素，是治疗胰岛素依赖型糖尿病的必备药物。然而，患者需要长期每日三四次皮下注射给药，痛苦不堪。因此，开发胰岛素的长效制剂一直深受高度关注[26]。Manoharan 等[27]用W/O/W 复乳法制备了长效缓释胰岛素-P(CPP-SA) (CPP ∶SA= 20∶80,40∶60,50∶50)微球制剂，并以大鼠为糖尿病模型。结果微球粒径在41.5~49.8 μm ，微球随着CPP 的比例增加，其包封率增加，而突释减小，释放时间延长，CPP ∶SA=50∶50的微球释放时间超过了1个月。
基因治疗是指利用DNA 重组和基因转移技术, 在基因水平对疾病进行治疗的一类方法。基因治疗所需的关键技术，是能将外源性目的基因基本转移到机体，并能安全、有效和适度表达，因此载体技术在基因治疗中占有十分重要的地位[28]。利用聚酸酐等可生降解材料制备的基因控制释放系统与传统的基因传递体系相比,具有提高转基因表达时间及强度，同又能减少重复介入治疗的优势。而且，特异性组织的DNA 载体传递能够避免远处组织的播散、减少非靶向组织的毒性、降低免疫反应。Slager 等[29]制备了抗肿瘤的RNAse-P(RA-SA)植入剂，将其植入大鼠脑内，结果显示RNAse-P(RA-SA)呈零级动力学溶蚀，释药过程中未出现突释现象，大鼠的存活率明显高于对照组。Quick 等[30]用藻酸盐微粒先包封DNA ，再包埋在聚酸酐基质中制成微球，可以减少高分子降解对DNA 的破坏。大鼠口服负载DNA 的微球数天后在小肠和肝中可观察到比对照组(裸质粒DNA 和空白微球)更高的β-牛乳糖活性。
3 讨论
可降解高分子材料在生物医学领域具有十分重要的应用，它在药物输运方面具有智能化、效率高和使用方便，提高药物的生物利用度；可减少给药次数,延长药物生物半衰期，增加药物疗效等特点[12]，与传统药物给送方式相比具有明显的优势。尽管目前已有一些缓释药物产品，但对药物缓释改造还未取得突破性的进展，主要是包封率较低，吸收有限，而且制剂质量方法不成熟，剂量较难控制，成本较高，以及对吸收部位的损坏乃至可能对人体脏器功能带来影响，还有待进一步开发研究。
4 参考文献
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万方数据
药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用
作者：金丽霞， Jin Li-xia
作者单位：辽宁医学院附属第二医院,辽宁省锦州市,121000
刊名：
中国组织工程研究与临床康复
英文刊名：JOURNAL OF CLINICAL REHABILITATIVE TISSUE ENGINEERING RESEARCH
年，卷(期)：2011,15(25)
参考文献(30条)
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新型药物载体制剂及前体药物制剂 一、概述 新型药物载体制剂是将药物封于由于大分子物质形成的薄膜中 间制成一种载有药物的超策粒载体。这类新剂型特别在癌药中应用比较广泛。因为化疗药物大多存在着毒性大，缺乏药理活性的专一性，对正常组织，特别对生长肝旺盛的消化道粘膜上皮组织，骨髓造血组织以及毛襄等。同样有损害和抑制分裂.的药物有中枢性呕吐作用，使患者中用药期间引起恶心、呕吐、厌食等症状、有的发生口腔粘膜溃烂、腹泻、皮肤色素沉着、脱发、白细胞与血小板减少；有的发生严重的变态反应，因此被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效，降低毒副作用，除了化学结构上进行改造外，设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径，这是药物剂研究与生产上必须引起重视的问题。 （一）新型药物载体制剂的载体种类繁多在生物学或医学中应用大致可归纳如以下几类： 1．大分子物质如免疫球蛋白、去唾液糖蛋白、白蛋白、纤维原、脱氧核糖核酸（DNA）、葡萄糖等。 2．细胞如红细胞、白细胞、肝细胞等。
3．合成非生物降解性大分子物质如尼龙或纤维素、半渗透微襄、聚丙烯凝胶等。 4．合成生物可降解性大分子物质脂质体、静脉乳、复合型乳剂、毫微型胶襄、微球剂、含磁性球剂、β一环糊精分子胶襄以及玉脂聚糖球等。第4类与药剂学有密切关，本章作重点讨论。 （二）在设计新型药物载体制剂时应考虑以下要求： 1．具有药理活性的专一性，使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制细胞的繁殖。 2．对正常细胞和组织无损害或抑制作用，能降低化疗药物毒副作用，如减轻对胃肠道的剌激性、骨髓抑制作用及变态反应等。 3．增加药物的表面积和溶解度，加快溶出速度，以改善药物在内的转运过程（吸收、分布、代谢及排泄过程）。 4．增加药物对淋巴系统定向性、靶组织的滞留性、对组织和细胞膜的渗透性，使动物在靶组织中维持较高的浓度，以提高抗癌药疗效的作用。
中国药物应用与监测 2014年4月第11卷第2期Chinese Journal of Drug Application and Monitoring, V ol.11, No.2, April 2014 对于很多皮肤外用药来说，皮肤组织深层、表皮和真皮都是其发挥作用的靶组织，然而由于角质层阻碍药物的传输，使局部用药很难达到作用深度。实验表明，亲脂性的小分子可直接透过角质层，而有治疗作用的大分子聚合物则需要促渗剂才能到达皮肤深层[1-2]。目前，大多采用物理或化学的方法促进药物吸收，但化学促渗剂会干扰皮肤细胞的结构，且对大分子药物无显著作用，而物理方法的缺点在于其高成本和皮肤伤害性[3]。因此，临床更需要安全、有效的载体协助药物达到最佳渗透效果。醇质体[1]是一种新型的脂质体，本文主要对其特点、经皮吸收以及研究应用等方面进行综述。 1 醇质体的特点 1.1 形态观察及粒径大小 用2%磷脂酰胆碱、30%乙醇和水制成的醇质体采用动态光散射、透射电子显微镜、扫描电子显微镜等方法进行观察，结果表明醇质体为单层或多层脂质囊泡结构，其直径大小及结构可随环境转变，粒径范围从30 nm到几微米[4-7]。实验[8]发现，乙醇浓度对醇质体粒径的影响显著，一般随乙醇含量的增大而减小，且乙醇含量高时醇质体变形性也大。同时，醇质体浓度增加使药物囊泡粒径分布范围变窄、更均匀。1.2 包封率 醇质体的包封率比普通脂质体更高，由于乙醇的加入，使得囊泡有高度延展性及可变形性，可包封亲脂性、亲水性的小分子和蛋白类大分子药物。亲水性药物盐酸苯海索醇质体和脂质体的包封率分别为（75±8）%和（36±1.6）%[6]。在脂溶性药物他克莫司醇质体与脂质体性质比较中，醇质体包封率为78.7%， 新型药物载体—醇质体的特点及研究进展 林碧雯1，王文娟1，王洪权2，周 勇1，李恒进1（1.解放军总医院皮肤科，北京 100853；2.军事医学科学院5所药学室，北京100071） [摘要] 醇质体作为一种新型脂质体，具有包封率高、变形性好、皮肤刺激性小、透皮效果佳、皮肤滞留量大、可以进行细胞内传递药物等优点，使其在经皮给药过程中更加有效。本文根据国内外文献，对醇质体的特点、透皮吸收性及在抗感染药、激素透皮给药、关节炎用药及大分子药物透皮递送等方面的应用进行综述，结果表明醇质体具有良好的应用前景和开发价值。 [关键词] 醇质体；脂质体；经皮给药 [中图分类号] R944.9 [文献标识码] A [文章编号] 1672 – 8157(2014)02 – 0121 – 04 Characteristics and research progress of ethosomes—a new drug delivery carrier LIN Bi-wen1, WANG Wen-juan1, WANG Hong-quan2, ZHOU Yong1, LI Heng-jin1(1. Department of Dermatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China) [ABSTRACT] As a new kind of liposome, ethosomes have some advantages, such as high encapsulation efficiency, good deform ability, low skin irritation, good transdermal permeation, massive skin retention as well as increasing the drug concentration in the skin and providing effective intracellular transmission. Ethosomes have been found to be much more efficient in delivering drug to the skin than other drug delivery system (DDS), and have caught lots of research interest in the transdermal DDS. According to some domestic and overseas literatures, the characteristics, transdermal absorption, transdermal delivery in terms of anti-infection, hormone, arthritis and macromolecular drugs of ethosomes were reviewed. The results indicated that the ethosomes have a good application prospect and development value as drug carrier in transdermal DDS. [KEY WORDS] Ethosomes; Liposomes; Transdermal drug delivery [基金项目] 解放军总医院苗圃基金（13KMM06） [通信作者] 李恒进，男，主任医师，主要从事皮肤病理、皮肤肿 瘤、皮肤美容等治疗工作。E-mail：lhengjin@https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html, [作者简介] 林碧雯，女，主治医师，主要从事皮肤真菌病的诊治、 皮肤变态反应性疾病的诊疗等工作。E-mail：linbw.lily@https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html, ·药学进展· · 121 ·
中国组织工程研究与临床康复 第15卷 第25期 2011–06–18出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 18, 2011 Vol.15, No.25 ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH 4699www.CRTER .org Second Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China Jin Li-xia, Charge pharmacist, Second Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China 84890850@https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html, Received: 2011-03-09 Accepted: 2011-04-06 辽宁医学院附属第 二医院，辽宁省锦州市 121000 金丽霞，女，1972年生，汉族，辽宁省锦州市人，2004年吉林大学毕业，主管药师，主要从事临床药学方面的研究。 84890850@ https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html, 中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号:1673-8225 (2011)25-04699-04 收稿日期：2011-03-09 修回日期：2011-04-06 (20110402013/W ?W) 药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用 金丽霞 Drug delivery materials in the field of medicine and its application Jin Li-xia Abstract BACKGROUND: Drug delivery is the physical or chemical method of combining small molecule drug with polymer carrier to release small molecule drug at the appropriate concentration through diffusion and permeation approaches to achieve a therapeutic effect in the body. OBJECTIVE : To study the characteristics and application of drug delivery materials in the field of medicine. METHODS: A computer based search of CNKI and PubMed databases was conducted to retrieve relevant articles published between 1993-01 and 2010-11 using the keywords of “drug delivery, carrier material, biodegradable, chitosan, polylactic acid, sodium alginate” in Chinese and English. Articles about polymer biomaterials and drug delivery carriers were searched. Repetitive articles or Meta analysis were excluded. Finally, 31 papers were included in result analysis. RESULTS AND CONCLUSION: Chitosan and polylactic acid are commonly seen in the drug delivery system, which combines small molecule drug with polymer carrier by physical or chemical methods for sustained release at the appropriate concentrations to achieve a therapeutic effect. They have more significant advantages than single biomaterials, and possess a better biocompatibility and biodegradability. At present, a lot of research is still in experimental stage, and there are some problems to be solved, such as the immature preparation approach, difficulty to control dosage, and high cost. Jin LX.Drug delivery materials in the field of medicine and its application. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(25):4699-4702. [https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html, https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html,] 摘要 背景：药物缓释就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合,在体内通过扩散、渗透等控制方式,将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来,从而达到充分发挥药物功效的目的。 目的：总结药物缓释载体材料特征及其在医药领域中的应用。 方法：以“药物缓释、载体材料、生物降解、壳聚糖、聚乳酸、海藻酸钠”为中文关键词，以“Drug delivery ，carrier material ，biodegradable ，chitosan ，polylactic acid ， sodium alginate ”为英文关键词，采用计算机检索中国期刊全文数据库、PubMed 数据库(1993-01/2010-11)相关文章。纳入高分子生物材料-药物缓释载体等相关的文章，排除重复研究或Meta 分析类文章，共入选31篇文章进入结果分析。 结果与结论：壳聚糖和聚乳酸是当前在药物缓释体系中应用较多的材料，它是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合, 以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的，较单一生物材料具有显著优越性，具有更好的生物相容性和生物可降解性。目前很多研究仍处于实验阶段，还有一些问题有待于解决，如制剂质量方法不成熟，剂量较难控制，成本较高等。 关键词：药物缓释；载体材料；生物降解；壳聚糖；聚乳酸；海藻酸钠 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.25.034 金丽霞.药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(25):4699-4702. [https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html, https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html,] 0 引言 药物缓释就是将小分子药物与高分子载体 以物理或化学方法结合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的。作为药物缓释载体的材料, 是药物缓释体系的重要组成部分，是调节药物释放速度的重要物质，也是影响药效的主要因素。需要具有生物相容性和生物可降解性，也就是能在体内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸 收或排泄，对人体无毒副作用,并且降解过程发生的时机要合适[1] 。其主要优点：能够减少给药次数，增加药物治疗稳定性，延长药物作用时 间。有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可减轻患者多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平来说具有重大意义。 1 资料和方法 1.1 资料的纳入与排除标准 纳入标准：①药物缓释载体材料在医药领域 中的应用，合成高分子生物材料及天然高分子 万方数据
新型药物载体:脂质微球 Washinton C et al 摘要 脂质微球(L M)在组织分布上与脂质体相似,可以选择性地在肿瘤及炎症部位蓄积,改变了药物的体内生物分布。研究表明,与抗肿瘤药1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(B CNU)溶液剂相比,B CNU-LM制剂体外被肿瘤细胞摄取明显增加,体内抗肿瘤活性显著增强,毒性降低。非甾体抗炎药氟比洛芬易引起胃粘膜损伤等副作用,将氟比洛芬乙酸乙酯前药制成LM制剂,临床试验表明,与药物口服剂型相比,L M制剂起效快,可迅速止痛,不良反应发生率低,该制剂已在日本上市。另外,还讨论了影响L M分散系稳定性的各种因素。 关键词 脂质微球;脂质毫微球;稳定性;靶向给药 1 前言 脂质体、用对肿瘤特异性抗原导向的单克隆抗体包衣的微囊等新型药物输送系统可以对肿瘤细胞或组织定位给药,减少抗肿瘤药的毒性,增强抗癌效果。但这些载体系统制备过程复杂,在安全性及稳定性方面还存在一定的问题,临床使用效果也不理想。将药物溶于脂肪油中经乳磷脂乳化分散于水相后制成脂质乳剂,是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系,其中平均粒径200和50nm 的乳粒分别被称为脂质微球(lipid microspheres, LM)及脂质毫微球(lipid nanospheres,LN)。L M 与L N在组织分布上与脂质体相似,可选择性地在肿瘤及炎症部位蓄积,是新型药物靶向治疗载体。脂质乳剂制备工艺简单,药物包封率高,安全性及稳定性好,给药方便。 2 抗肿瘤药脂质微球及脂质毫微球 亚硝基脲是一类亲脂性药物,可以穿透血脑屏障,对神经组织原发性脑肿瘤及恶性淋巴瘤显示较强的抗癌活性。但长期使用该类药物可因药物蓄积导致骨髓抑制、肾毒性及肺毒性等毒副作用。1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(B CNU)是临床使用的亲脂性最强的亚硝基脲类药物,作者将BCNU制成B CNU-LM及B CNU-LN,对其组织分布及抗肿瘤活性进行了研究。 2.1 L M体外被肿瘤细胞摄取实验 用磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或卵磷脂为乳化剂制备LM,其平均粒径为200nm。将〔14C〕三油酸甘油酯标记的L M与L1210等肿瘤细胞在37℃培育4h后,测定肿瘤细胞的放射性来估算肿瘤细胞摄取LM的数量。同游离〔14 C〕三油酸甘油酯相比,〔14C〕三油酸甘油酯标记的L M被L1210细胞的摄取增加3倍以上, LM被其他肿瘤细胞的摄取也高于游离的〔14C〕三油酸甘油酯。但这一摄取过程与L M粒径有关,当LM粒径减小至140nm时,其被肿瘤细胞的摄取仅为较大粒径LM的1/10。 2.2 BCNU-L M的稳定性 在4℃放置3个月,BC NU-LM混悬液药物残留率为80%,而B CNU生理盐水溶液药物4周后仅剩余38.9%。在室温下,B CNU-LM放置5d后剩余80%的药物,而BC NU水溶液3d后药物仅剩余3.5%。在37℃放置时,BC NU-LM 及BC NU溶液的药物含量均快速下降;在人血清中37℃浸泡5min,BC NU-L M分散系即被破坏,油水相分离,LM可释放90%的药物。 2.3 LM体内分布实验 将1×106MM46肿瘤细胞在C3H/He小鼠胁腹皮下接种后,用〔14C〕三油酸甘油酯标记的LM经尾静脉给药,定时采集血浆,杀死小鼠后取出肿瘤及其他组织,加入1mL组织增溶剂和异丙醇溶解后,测定组织溶解液的放射性。结 · 305 · 国外医学药学分册 1997年10月 第24卷第5期DOI:10.13220/https://www.doczj.com/doc/1f16821961.html, ki.j ipr.1997.05.012
生命科学 Chinese Bulletin of Life Sciences 第20卷 第4期2008年8月 Vol. 20, No. 4Aug., 2008 壳聚糖作为药物缓释控释载体的研究进展 高 娴, 马世坤* （天津医科大学基础医学院，天津 300070） 摘 要：壳聚糖因其具有良好的生物学特性而成为多种药物载体研究的热点。药物经过壳聚糖负载后， 不仅能够达到缓释控释的目的，还能够改变药物的给药方式，以此减少给药次数，降低药物不良反应，提高药物生物利用度。本文就壳聚糖和改性壳聚糖作为普通药物和生物大分子药物载体的研究进展作一综述。 关键词：壳聚糖；药物载体；药物缓释；药物控释中图分类号：R318.08 文献标识码：A Research progress of chitosan used as sustained and control drug carrier GAO Xian, MA Shi-kun* (Basic Medical College, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China) Abstract: As chitosan has very good properties, the research of chitosan used as sustained and control drug carrier becomes more and more popular. After loaded by chitosan, these drugs can improve their sustained and control release property, alter their drug-administration-pathway. In this way, they can prolong their drug-administration-interval, degrade their adverse reaction and promote their biological availability. This article introduces the research progress of chitosan and modified chitosan used as common drug and biological macromolecular drug carriers. Key words: chitosan; drug carrier; sustained drug release; control drug release 文章编号 ：1004-0374(2008)04-0657-04 壳聚糖又称甲壳胺，化学名称为(1,4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖，是甲壳素(大量存在于海洋节肢动物的甲壳中)经过强碱水解或酶解作用脱去乙酰基转化而成的，它和甲壳素的最主要区别就是脱乙酰基程度不同(目前，对于壳聚糖和甲壳素脱乙酰程度的界定范围尚存在争议：蒋挺大[1]认为，脱乙酰度大于55%的甲壳素就可以被称为壳聚糖，而马鹏鹏等[2]认为脱乙酰度大于70%的甲壳素才能被称为壳聚糖)。作为一种阳离子型高分子聚合物，壳聚糖可以通过化学交联、静电吸附等作用方式把药物包裹起来，在药物表面形成一层半透膜，药物释放的时候要克服大分子骨架的阻碍，使药物释放时间显著延长，从而达到缓释控释的目的。壳聚糖具有良好的生物相容性，进入人体后可被人体吸收，且不引发免疫排斥反应，其降解产物为寡聚糖和单 收稿日期：2008-02-20；修回日期：2008-03-25基金项目：天津市高等学校科技发展基金(2001YY07)*通讯作者：E-mail ：mashk@tijmu. edu. cn 糖，终产物为CO 2和H 2O ，安全无毒。除了具有良好的成膜、絮凝、黏膜吸附等特性外，壳聚糖还具有降血压、降血糖、降血脂、抗菌、抗肿瘤、抗凝血、抗心律失常等作用[3]。另外，壳聚糖来源广泛，价格低廉，是一种理想的药物载体。现就壳聚糖作为药物载体在药物缓释控释方面的研究和应用情况作一综述。1 壳聚糖作为普通药物的载体 药物经过壳聚糖负载后缓释作用十分明显，现已经利用壳聚糖作为载体制备出法莫替丁、利福平、奈普生、甲硝唑、吲哚美辛、阿司匹林、地塞米松、三七总皂苷、卡托普利、布洛芬、低分
趋磁细菌——新型的靶向药物载体 wade 由于肿瘤组织的血管生长无法跟上肿瘤细胞的增殖速度，因此肿瘤内部氧气的消耗要大于供给，从而导致了肿瘤酸性和缺氧的微环境。目前治疗肿瘤常用的靶向载体有脂质体、聚合物胶束、纳米粒子等，但是这些载体在体内具有循环时间短、渗透能力弱、缺少对缺氧区域的靶向能力等特点，从而很难对肿瘤缺氧区域进行靶向治疗。 近日，加拿大蒙特利尔综合理工学院Sylvain Martel教授领衔的研究团队在《Nature Nanotechnology》杂志上介绍了肿瘤缺氧区域靶向治疗的解决方法。他们通过与蒙特利尔大学、麦吉尔大学的研究团队进行合作，在趋磁细菌的基础上成功研制出了纳米机器人。 趋磁细菌是指能够在体内合成具有磁性（主要成分为四氧化三铁的磁小体）物质的一类细菌，其特点是在地球磁场的作用下，可以凭借磁力的导向作用向更适宜其生存的缺氧区域移动。基于该特点，研究人员联想到是否可以利用这类细菌将药物运送到肿瘤的缺氧区移动呢？最终研究结果表明，在趋磁细菌基础上研制出的纳米机器人可以借助于外加磁场的导向作用以及细菌本身对缺氧的感知和趋向性作用，可有效地将药物运载到肿瘤缺氧区域进而达到治疗肿瘤的作用。 研究人员把绿色荧光标记的细菌注射到肿瘤周围并对肿瘤组织的缺氧区域进行染色，通过
荧光共聚焦观察该类细菌在肿瘤区域中的分布情况，发现细菌主要分布的位置与缺氧区域相重合，这表明细菌能够主动地向肿瘤缺氧区域移动并富集。研究人员将所观察到的现象归结为三个主要的原因：1.外界磁场对于趋磁细菌的导向作用；2.细菌本身对于缺氧区域的自我推进；3.细菌对于缺氧区域的敏感性和靶向作用。通过与聚合物微球以及死细菌对比，发现后两者在肿瘤内的扩散尤其是向着缺氧区域的靶向作用受到了极大的限制。 研究人员还利用可断裂的化学键将载有抗肿瘤药物的脂质体连接到细菌表面，进而构建成为以趋磁细菌为载体的新型药物运输系统。在外界磁场以及细菌本身对于缺氧区域的靶向性作用下，更好地将抗肿瘤药物运送到肿瘤组织的深层缺氧区域，并取得了更优的抗肿瘤治疗效果。 研究人员还解释到：“这种载体不仅可以运载抗肿瘤药物，还可以成为诸如成像试剂以及其他治疗试剂的新型运载工具”。
壳聚糖在药物缓释载体中的应用 向 艳,杨 红 (华中科技大学同济医学院附属同济医院眼科,湖北武汉430030) 摘 要:壳聚糖是一种理化性质优良的多糖化合物。其组织相容性好,生物学活性多样,应用广泛。此文就壳聚糖在作为药物缓释载体的生物学特点,类型及研究应用方面作简要综述。 关键词:壳聚糖;药物缓释载体;综述 中图分类号:Q538;R977.6 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2005)01-0062-03 The application of chitosan as drug delivery carrier XIANG Yan,YANG Hong (Department o f O phthalmology ,Tongji Hos pital,Tongji Medical College,Huazhong University o f Science and Technolo gy ,Wuhan 430030,China) 收稿日期:2004-01-19;修回日期:2004-05-21 作者简介:向艳(1977-),女(土家族),湖北鹤峰人,硕士,主要从事角膜病眼底病的研究。 壳聚糖是甲壳素经脱乙酰基后通过(1,4)糖苷键连接构成的分子结构为(1,4)-2-氨基-2-脱氧-B -葡萄糖的多糖。壳聚糖良好的生物学特性使其在药物载体方面得到了广泛的研究,本文作简单综述。 1 壳聚糖作为缓释载体的可行性 (1)壳聚糖是天然多糖,无毒无刺激,组织相容性好,应用于体内安全;(2)具有良好的生物可降解性,能被溶菌酶等生物酶缓慢催化水解为低聚糖;(3)在酸性条件下(p H<5)可溶胀形成凝胶,药物缓慢释放 [1] ,具有亲水性但不溶于水,在 碱性介质中稳定,因此在体内的应用受到限制,将壳聚糖控制脱乙酰度降解成小分子量或经引入亲水基团制成的水溶性壳聚糖衍生物,其溶解度明显改善且刺激性减弱;壳聚糖与海藻酸钠1B 2混合还可制成pH 不依赖性载体;另外壳聚糖与甘油磷酸酯制成的温敏性凝胶在体温时呈凝固体,能控制药物释放;(4)带正电性和良好的生物黏附性使其在黏膜表面负电荷条件下黏附性增加,药物滞留时间延长[2];(5)壳聚糖分子内具有活性基团-NH 2,可与含双官能团的醛或酸酐药物化学偶联,使药物大量分布于偶联结构内,缓慢释放;(6)可塑性强,经不同的加工可制成膜,压成片,制成颗粒、微球或增粘剂等,可口服、外用和静脉用药。2 壳聚糖作为缓释载体的剂型2.1 缓释微球 微球是目前作为缓释剂研究的热点。制作方法以乳化交联法最为常用。其基本方法是将药物分散于壳聚糖醋酸溶液中,与含表面活性剂的甘油相混合处理后,再与戊二醛、甲醛等乳化交联便可制成。壳聚糖还可制成带有配基如抗 体或酶等的微球,可到达相应的抗原及酶受体处发挥作用。Ohya 等[3]制备的表面带有阴离子多糖6-O -羧甲基-N -乙酰-A -1,4-聚半乳糖胺(NAPGA)的氟尿嘧啶壳聚糖微球,可被细胞表面特殊的受体识别,此种微球对SK -HEP -1肝癌细胞有特殊的亲和力和抗癌作用。壳聚糖微球的优点是可靶向分布于肿瘤组织,能加强药物的穿透性和滞留性,提高药物的稳定性及生物利用度,降低全身血药浓度,减少副反应。2.2 缓释膜剂 Mi 等[4]制备的烧伤宁壳聚糖膜,在第1天大量释放,并以有效药物浓度持续释放,体外抗绿脓杆菌和金葡菌活性长达1周。膜剂现广泛的应用于术后防粘连、修复硬膜、促进创伤口愈合等[5]。2.3 缓释增黏剂 Felt 等[2]发现壳聚糖可以减慢药物排除率,提高角膜表面药物的滞留时间。黄虹等[6]分别将壳聚糖和玻璃酸钠加入环丙沙星滴眼剂中,可将药物浓度提高18倍,而不影响药物稳定性,使用者无不适。壳聚糖作为增黏剂价格便宜,还有抑菌、增强免疫功能的功效,有望代替玻璃酸钠成为增黏剂的首选,并成为抗青光眼药物及眼内药物长效制剂的缓释载体。2.4 缓释胶囊 李平等[10]将氧氟沙星加入蒸馏水,滴加冰醋酸,溶解后撒入壳聚糖,待其自然胶溶后将赤石脂细粉撒入,制得壳聚糖-赤石脂氧氟沙星胶囊。胶囊在酸性条件下溶胀,缓释作用佳。近来又发现壳聚糖胶囊可被结肠区微生物区系降解,而成为结肠靶向给药的热点。李国锋 [7] 将治疗溃疡性结肠 炎药物美沙拉嗪装于壳聚糖空白胶囊和明胶胶囊中,再以邻 苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)包膜胶囊,在p H 1.2盐酸溶液中HPMCP 不溶解,明胶和壳聚糖胶囊都不释放药物;在pH 6.8磷酸缓冲液中HPMCP 和明胶胶囊均很快溶解,明胶胶囊 62 中国生化药物杂志Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics 2005年第26卷第1期
缓释控释药物市场和研究现状 1．概述： 目前新化学结构药物的研究和开发越来越需要更大的投资并且越来越艰难。有关资料表明，近年来国外开发一个新药的周期一般需要八九年时间，资金投入七八亿美元，开发风险越来越大。面对这种情况，业内人士认为对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，不失为新药开发的一种补充和有效手段。 控缓释制剂的研究始于50年代末,1965年开始有文献发表,70年代被医药界认可，近20多年来受到制药领域的普遍重视，发展较快,上市的药物品种和制剂类型逐渐增多,发展成各具特点又相互结合的三种类型:定时、定速、定位释药。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，2002年，全球口服控缓释制剂市场销售额为216亿美元，据预测，2005年全球释药技术市场销售额可望达到1000亿美元（中国医药报） 2．研究热潮： ?决策资源（Decision Resources）公司的新报告《新涌现的生物药物释放系统》研究报告，论述了目前采用的主要的新的药物释放系统，认为在以后的10年中，药物释放技术的最新的创新将成为全球医药公司新的增长点之一。 ?强生公司2002年巨资收购了国际最著名的释药技术公司ALZA，很多著名跨国公司也都有缓控释产品上市或临床研究。 ?缓控释给药系统是国内最著名的沈阳药科大学，南京药科大学以及多个医科大学的药学院的重点学科，多年都有多个缓控释药的研究项目 ?在2004年，郑筱萸特别提出希望利用释药技术，对中药原料精加工，提高其附加值，以提高中国在这一领域的地位。 ?中国药典从１９９０年版开始收载“控释片”,２个品种(即为盐酸地尔硫卓控释片、茶碱控释片。１９９５年版及其增补本收载了８个缓释制剂、７个肠溶制剂,共计１５个品种。由于国内外缓释／控释制剂开发研究的势头正旺,因此,该类制剂的质量控制自然成为不可忽视的环节。２０００年版美国药典(ＵＳＰ２４)共收载４５种缓释／控释制剂。２０００年版中国药典将在１９９５年版的基础上增订４个缓释制剂品种,共计１９个品种。该版药典还增订“缓释、控释制剂指导
纳米药物载体技术 用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的, 这是由于小粒子可以进入很多大粒子难以进入的人体器官组织, 如小于50nm 的粒子就能穿过肝脏皮或通过淋巴传送到脾和骨髓, 也可能到达肿瘤组织。另外纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位, 如透过血脑屏障( BBB) 把药物送到脑部, 通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。具有生物活性的大分子药物( 如多肽、蛋白类药物) 很难越过生物屏障, 用纳米粒子作为载体可克服这一困难, 并提高其在体输送过程中的稳定性。用纳米粒子实现基因非病毒转染, 是输送基因药物的有效途径。 药物既可以通过物理包埋也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。载有药物的聚合物纳米粒子通常以胶体分散体的形式通过口服、经皮、皮下及肌肉注射、动脉注射、静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体。制备聚合物纳米粒子的方法主要有以下几种: ( 1) 单体聚合形成聚合物纳米粒子; ( 2) 聚合物后分散形成纳米粒子; ( 3) 结构规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子。 1 单体聚合制备的聚合物纳米粒子 聚氰基丙烯酸烷基酯( PACA) 在人体极易生物降解, 且对许多组织具有生物相容性。制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采用的是阴离子引发的乳液聚合方法, 通常以OH-为引发剂, 反应一般在酸性水介质中进行, 常用的乳化剂有葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物和聚山梨酸酯等, 具体制备过程见图1。当反应介质pH 值偏高时, OH-浓度大, 反应速度快, 形成的PACA 分子量低, 以此作为给药载体材料进入人体后, 降解速度太快, 不利于药物缓释。因此聚合反应介质的pH 值通常控制在1.0~ 3.5 围。
药用高分子材料在缓释控释中的应用 ZMC 摘要：高分子缓、控释材料因其原材料来源广泛、复合改性能力强、受环境影响因素多而成为调节药物释放载体材料的研究重点，极具发展前景。近年来缓释、控释技术发展迅速，缓释、控释制剂的研究、开发和利用，充分满足了临床的需要，为广大患者防病治病提供了有力的保证。在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。缓控释制剂的发展虽然与制药设备都在不断的更新，但是完全达到理想的应用标准还有一定的差距，研制使用新型材料和高质量的缓控释制剂还有待于临床工作者的进一步开发。 Abstract:Due to the abundant material resource ,high compound modification ability and much affected by environment factors , polymer materials ,used for sustained-release and controlled-release , are being widely researched as drug delivery carrier, and it is very promising. In recent years, sustained-release and controlled-release technologies are developing rapidly. Research, development and utilization of sustained-release and controlled-release formulations can greatly satisfy the clinical needs, and provide a strong guarantee for the prevention and treatment of many patients. The sustained-release and controlled-release formulations and the polymer materials have almost become an inalienable component of drug delivery and penetration process. Although the development of sustained-release and controlled release formulations, as well as pharmaceutical equipment are constantly updated, they are not enough to achieve the desired application standards. Therefore, a new kind of materials with sustained-release and controlled-release characteristics should be developed. 关键词：药用高分子材料缓释控释 Key words: medical polymer material, sustained-release drugs, controlled-release drugs 1.引言 一直以来，医学工作者广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。再到合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。而今，大量新型高分子材料进入药剂领域，推动了药物缓控释剂型的发展。这些高分子材料以不同方式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率，释放时间以及释放部位的作用。目前用作缓释、控释药物载体的材料很多，包括脂质体、多糖、天然和人工高分子聚合物等，根据缓控释材料的不同，分析不同材料作为药用载体在临床应用方面的特点及效果。 与低分子药物相比, 药用高分子具有低毒、高效、缓释、长效、可定点释放等优点。药用高分子必须具备下列条件本身及其分解产物应无毒, 不会引起炎症和组织变异反应, 无致癌性进入血液系统的药物不会引起血栓具有水溶性, 能在体内水解为具有药理活性的基团能有效到达病灶处,并积累一定浓度口服药剂的高分子残基能通过排泄系统排出体外对于导入方式进人循环系统的药物, 聚合物主链必须易降解, 使之有可能排出体外或被人体吸收。
新型药物载体制剂及前体药物制剂 2006-06-17 作者：网络部 一、概述 新型药物载体制剂是将药物封于由于大分子物质形成的薄膜中间制成一种载有药物的超策粒载体。这类新剂型特别在癌药中应用比较广泛。因为化疗药物大多存在着毒性大，缺乏药理活性的专一性，对正常组织，特别对生长肝旺盛的消化道粘膜上皮组织，骨髓造血组织以及毛襄等。同样有损害和抑制分裂.的药物有中枢性呕吐作用，使患者中用药期间引起恶心、呕吐、厌食等症状、有的发生口腔粘膜溃烂、腹泻、皮肤色素沉着、脱发、白细胞与血小板减少；有的发生严重的变态反应，因此被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效，降低毒副作用，除了化学结构上进行改造外，设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径，这是药物剂研究与生产上必须引起重视的问题。 （一）新型药物载体制剂的载体种类繁多在生物学或医学中应用大致可归纳如以下几类： 1．大分子物质如免疫球蛋白、去唾液糖蛋白、白蛋白、纤维原、脱氧核糖核酸（DNA）、葡萄糖等。 2．细胞如红细胞、白细胞、肝细胞等。 3．合成非生物降解性大分子物质如尼龙或纤维素、半渗透微襄、聚丙烯凝胶等。 4．合成生物可降解性大分子物质脂质体、静脉乳、复合型乳剂、毫微型胶襄、微球剂、含磁性球剂、β一环糊精分子胶襄以及玉脂聚糖球等。第4类与药剂学有密切关，本章作重点讨论。 （二）在设计新型药物载体制剂时应考虑以下要求： 1．具有药理活性的专一性，使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制细胞的繁殖。 2．对正常细胞和组织无损害或抑制作用，能降低化疗药物毒副作用，如减轻对胃肠道的剌激性、骨髓抑制作用及变态反应等。
3．增加药物的表面积和溶解度，加快溶出速度，以改善药物在内的转运过程（吸收、分布、代谢及排泄过程）。 4．增加药物对淋巴系统定向性、靶组织的滞留性、对组织和细胞膜的渗透性，使动物在靶组织中维持较高的浓度，以提高抗癌药疗效的作用。 5．化疗药物被载体（非活性部分）带入靶组织释放完全，载体本身必须以体内代谢成无毒物质，并排出体外。 6．增加药物的理化稳定性。 7．达到矫味臭的目的，便于服用，当然要配制一种十全十美的剂型是不可能的，但是在设计新剂型时，应充分考虑上述要求，特别是妨碍药物在体内正常转运过程的一些干扰因素和降低副作用的条件，是很必要的。 二、脂质体 （一）脂质体的定义及其结构原理脂质体（或称类脂小球，液晶微襄）是一种类似微型胶襄的新剂型，1971年英国莱门（Rymen）等人开始将脂质体用药物载体。脂质体是将药物包封于类脂质双分子，包荡于药物，通过渗透或被巨噬细胞吞噬后，载体被酶类分解而放药物，从而发作用。 （二）根据不结构不同，脂质体可分为三类： 1．单室脂质体球径约为≤25μm水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体； 2．多室脂质体球径为≤100μm有几层脂质双分子层将包含的药物（水溶性药物）的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中； 3．大多孔脂质体球径约0.13±0.06μm, 单层状，比单室质体可多包蔽10倍的药物。脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。胶团半溶的溶液用肉眼观察，呈透明状。而脂体是用类脂质（如卵磷脂，胆固醇等）构成双分子为膜材包合而成。磷脂的结构式中含有一个磷酸基团和一个含氨的碱基（季铵盐），均为亲水性基团，还有两个较长的烃链为亲油团。分子中磷酸部分极性很强，溶于水；但烃链R与R为非极性部分，不溶于水。其结构与肥皂的分子很相似，肥皂是长链脂肪酸（烃链非极性部分）的钠和钾盐（极性部分），把类脂质的醇溶液倒入水面时，醇很快地溶解于水，而类脂分子则排列在空气一水的界面上，它们的极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中，当极性类脂分子被水完全包围时，其极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面对面缔合成双分子导骣可以形成球状。胆固醇亦属于两亲物质，基结构上亦肯有亲油和亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂,在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分