?专论?
天然药物化学史话：甾体化合物
郭瑞霞1, 2，李力更2*，王于方2，王磊2，张嫚丽2，詹文红2，史清文2*
1. 石家庄学院化工学院药物化学教研室，河北石家庄 050035
2. 河北医科大学药学院天然药物化学教研室，河北石家庄 050017
摘要：甾体化合物是一类重要的天然产物，在人类发展史上不仅为人类的健康做出了特殊的贡献，而且其立体结构的特殊性方面也在有机化学发展史，特别是有机化学理论上占有极其重要的地位，完善了立体化学理论。通过对甾体化合物的发现、生物活性、重要化合物的立体结构以及有机立体化学理论的发展、合成研究等发展历史进行简要介绍，为相关科研人员在教学和科研工作中提供一些启发和思路。
关键词：甾体化合物；甾体皂苷；甾体激素；立体结构；立体化学；合成
中图分类号：R284 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)08 - 1251 - 14
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.08.001
Historical story on natural medicinal chemistry:Steroids
GUO Rui-xia1, 2, LI Li-geng2, W ANG Y u-fang2, W ANG Lei2, ZHANG Man-li2, ZHAN Wen-hong2, SHI Qing-wen2
1. Department of Medicinal Chemistry, College of Chemical Engineering, Shijiazhuang College, Shijiazhuang 050035, China
2. Department of Natural Medicinal Chemistry, College of Pharmaceutical Sciences, Hebei Medical University, Shijiazhuang
050017, China
Abstract: Steroids are the most important class of natural products. In the history of the development of human beings, not only steroidal compounds have made the special contribution for human health, but also its special stereochemical structure plays an important role in the development of organic chemistry, especially organic chemistry theory, which could improve the stereochemical theory. In this paper, the discovery, biological activity, the stereochemical structure of important compounds, stereochemistry, and the synthesis of steroids are briefly introduced for the purpose to broaden their horizon and provide some ideas for young teachers in the teaching and scientific research.
Key words: steroids; steroidal saponins; steroid hormone; stereostructure; stereochemistry; synthesis
甾体（steroids）是一类结构非常特殊的天然产物，其分子母体结构中都含有环戊烷骈多氢菲（cyclopentano-perhydrophenanthrene）碳骨架，此骨架又称甾核（steroid nucleus）。甾体化合物是天然产物中最广泛出现的成分之一，几乎所有生物体自身都能生物合成甾体化合物。天然甾体化合物种类很多、结构复杂、数量庞大、生物活性广泛，是一类重要的天然有机化合物。甾体化合物的提取分离、合成以及应用研究已成为药物开发十分活跃的领域，被称作20世纪研究最为透彻的药物。甾体化合物不仅作为药物为人类的健康做出了特殊的贡献，而且其立体结构的特殊性也在有机化学发展史，特别是有机化学理论上占有极其重要的地位，如完善了立体化学理论。
收稿日期：2016-01-20
基金项目：河北省中医药管理局科研计划项目（2014071）；第54批中国博士后科学基金面上项目（2013M540214）；第46批留学回国人员科研启动基金资助项目（王磊）；河北省重点课题（ZD2016093）；河北省高等教育学会高等教育科学研究课题资助项目（GJXH2013-141）；
河北医科大学教育科学研究重点课题资助项目（2012yb-19，2014yb-21）
作者简介：郭瑞霞（1978—），女，河北石家庄人，博士，讲师，主要研究方向为天然产物的结构修饰以及活性研究，近年已在国内外公开出版的学术期刊发表论文10余篇。Tel: (0311)86265634 E-mail: ggrrxx123@https://www.doczj.com/doc/1316947983.html,
*通信作者李力更（1963—），男，河北唐山人，教授，主要从事天然产物中活性成分的研究。Tel: (0311)86265634 E-mail: liligeng@https://www.doczj.com/doc/1316947983.html, 史清文（1964—），男，河北沧州人，教授，博士生导师，主要从事天然产物中活性成分的研究。
Tel: (0311)86261270 86265634 E-mail: shiqingwen@https://www.doczj.com/doc/1316947983.html,
本文在继重要天然药物紫杉醇、银杏内酯、岩沙海葵毒素、河豚毒素、奎宁、维生素B12的总结[1-7]之后，主要通过甾体化合物的发现和研究历史为线索，对甾体化合物的结构特点、重要化合物的立体结构和生物活性以及立体化学理论的发展、合成研究等方面进行简要介绍，为相关科研人员在教学和科研工作中提供一些启发和思路。
1甾核的结构特点和化学分类
汉字“甾”字形象地体现了这类化合物的结构特征：4个环上连有3个小辫子，即4个骈合的碳骨架环（A、B、C和D环）上连接有3个侧链（图1）。甾核骨架上含有的4个环中，A、B、C为六元碳环，D为五元碳环。在天然甾体化合物结构中，A/B环有顺式（cis）或反式（trans）2种骈连构型，而B/C环均为反式骈连构型，C/D环有顺式或反式2种骈连构型；在甾核环上的10、13位置上均连接1个C原子的侧链，绝大多数为甲基，称为角甲基（angular methyl group），且大多为β构型；17位上连有不同数量碳原子的侧链，且大多数也为β构型。天然甾体化合物在甾核3位上多数连接有羟基且常与糖基成苷，其他位置还有羟基、羰基、羧基、双键、醚键等基团取代。
R
A B C D
1 2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
1415
16
17
18
19
图1甾核的骨架结构
Fig.1Carbon skeleton of steroid nucleus
根据甾体母核17位上所连接的侧链不同，天然甾体化合物又分为若干类型，主要有植物甾醇类（phytosterols）、C21甾类（C21 steroids）、强心苷类（cardiac glycosides）、甾体皂苷类（steroidal saponins）、肾上腺皮质激素类（corticotropins）、胆酸类（cholic acids）、昆虫变态激素类（ecdysones）以及蟾蜍毒素类（bufotoxins）等。研究表明，天然甾体化合物都是通过甲戊二羟酸（MV A）生物合成途径转化而来。
2甾体的发现和研究历史
很早以前甾体化合物就被用于疾病的治疗，据记载早在1775年，英国医生Withering就发现干燥的洋地黄叶（digitalis leaf）对风湿浮肿有非常好的效果，后来发现是对弱化的心脏有强心作用，洋地黄叶中主
要成分包括地高辛（digoxin）和洋地黄毒苷（digitoxin）等强心苷类甾体成分[8]。德国药剂师Schmiedeberg在1875年分离得到了洋地黄毒苷的纯品，后来法国药剂师Nativelle将洋地黄毒苷用于临床。
甾体化合物研究历史的大致线路[9]：1769年，de La Salle从胆汁中发现了一种类脂质物质。1815年，化学家Chevreul将这种类脂类物质命名为胆固醇（cholesterol）。
20世纪20～30年代，科学家先后发现了雌甾酮（estrone）、雌三醇（estriol）、雄甾酮（androsterone）、马萘雌酮（equilenin）、孕甾酮（progesterone）、雌二醇（estradiol）和睾丸酮（testosterone）等多种性甾体激素化合物，后来，美国科学家又发现了肾上腺皮质激素可的松（cortisone），其中有不少科学家因为在甾体化合物领域的卓越研究而获得诺贝尔奖。人体中甾体激素类成分的生物合成转化见图2，这些甾体激素对生命的发育是非常重要的，如雌二醇是维持女性生殖系统发育的重要雌性激素，对于调节月经周期具有重要作用。在动物体内也有类似结构的甾体激素，如马萘雌酮（图3）是从怀孕母马的尿液中分离得到的一种雌性激素， Bachmann在实验室完成了其全合成。
目前用于临床治疗的甾体药物包括天然药物以及来自半合成或全合成的甾体药物超过150种，正在进行安全性或临床研究的就有50多种。甾体化合物在临床上应用最多的是激素类药物，具有抗炎、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，广泛应用于治疗各科多种疾病，如常用的几种代表性人工半合成的甾体激素类药物倍他米松、地塞米松、泼尼松、氢化可的松（hydrocortisone，cortisol）等（图4）。甾体化合物具有广泛的生物活性，还有如抗生育、抗肿瘤等作用。例如，研究发现植物蜕皮类固醇（phytoecdysteroids）有助提高体内的蛋白质转化成肌肉的速度，从而提高肌肉质量。甾体药物和天然产物有着密切关系，仅以薯蓣皂苷元（diosgenin）为原料半合成的药物就有60种左右；从化学分类看，直接作为药物的天然甾体化合物的数量也不少，如地高辛、洋地黄毒苷、蟾蜍毒素等。3几种重要的天然甾体化合物
从毛花洋地黄Digitalis lanata L. 等植物中提取出的强心苷类甾体天然药物洋地黄毒苷和地高辛（图5）堪称是治疗心力衰竭历史最悠久的药物[10]，其用于治疗心脏病已经有200多年历史，被广泛用于
dihydrotestosterone ）
）
）
17α-hydroxyprogesterone 脱氧皮质醇（11-deoxycortisol ）
氢化可的松（cortisol ）
dehydro-epi -androsterone
图2 人体中甾体激素类成分转化途径
Fig. 2 Transposition pathways with major steroid hormones in human body
图3 马萘雌酮的化学结构 Fig. 3 Chemical structure of equilenin
临床治疗充血性心力衰竭以及心房性心律不齐，目前仍然是治疗心力衰竭的基础药物，在多数情况下也是一线首选药物之一。地高辛目前仍然是从毛花洋地黄植物中提取，大约1 t 的干叶可以提取出1 kg 的纯品。强心苷类化合物可以通过增加心肌的收缩
能力来改善心脏功能，适当剂量强心苷能使心肌收缩作用增强、心率减慢，主要用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏病，也正是此类甾体化合物
具有“强心”功能，故将其命名为强心苷（cardiac glycosides ）。
甾体皂苷在植物中广泛分布，目前已发现1万多个甾体皂苷类化合物，许多常用中药如知母、麦冬、穿龙薯蓣、七叶一枝花、薤白等都含有大量的甾体皂苷。甾体皂苷的主要用途是作为合成甾体激素及其有关药物的原料。例如，穿龙薯蓣Dioscorea nipponica Makino 根茎中含有的薯蓣皂苷元（图6）
泼尼松（prednisone ）
地塞米松
（dexamethasone ）
倍他米松
（betamethasone ）
氢化可的松
图4 几个重要的甾体激素类药物 Fig. 4 Some important steroid hormone drugs
digitoxin ） R=H
）
R=OH 图5 洋地黄毒苷和地高辛的化学结构 Fig. 5 Chemical structures of digitoxin and digoxin
图6 薯蓣皂苷元的化学结构 Fig. 6 Chemical structure of diosgenin
是用于合成多种甾体激素类和避孕类药物的重要原料之一，同时又是生产治疗心血管疾病中药的主要药源。我国科学家研发的地奥心血康就是穿龙薯蓣水溶性有效部分的甾体皂苷类药物，临床试验证实其对冠心病、心绞痛、心肌缺血、动脉粥样硬化等症有显著疗效，现已广泛应用于临床。
20世纪90年代，日本科学家从传统的百合科观赏植物虎眼万年青Ornithogalum caudatum Jacq. 中发现了一种强效的抗癌物质甾体皂苷类化合物虎眼万年青皂苷（OSW-1，图7），这个甾体化合物迅速被重视并得到更深入的研究[11-12]。我国批准应用于临床的抗癌新药复方万年青胶囊中就含有OSW-1。 4 甾体化合物研究与诺贝尔奖
甾体类化合物在生命发育成长过程中起着非常重要的作用，Witzmann 博士曾著有专著称“甾体类化合物为生命的钥匙（Steroids: Keys to Life ）”，全球有不少科学家因为从事有关的研究取得非凡成绩而荣获诺贝尔奖。
O
图7 虎眼万年青皂苷 (OSW-1) 的化学结构
Fig. 7 Chemical structure of OSW-1
1927年，德国化学家Wieland （1877—1957，图8）因研究从动物肝脏中提取的甾体化合物胆酸（bile acid ）以及其相关化合物结构所取得的成就荣获诺贝尔化学奖。20世纪30年代我国化学家汪猷曾经在Wieland 指导下从事胆酸和甾醇的合成研
究，找到了甾环内引进共轭双烯的改进方法，合成了胆甾双烯酮和胆甾双烯醇。
1928年，德国化学家Windaus （1876—1959，图8）因研究甾醇类的结构以及与维生素D
的关联荣获诺贝尔化学奖。
图8 Heinrich Otto Wieland (左) 和Adolf Otto Reinhold Windaus (右)
Fig. 8 Heinrich Otto Wieland (left) and Adolf Otto Reinhold Windaus (right)
1939年，德国化学家Butenandt （1903—1995，图9）因从数千升的尿液中提取得到雌甾酮、雄甾酮和孕甾酮（图10）的纯结晶，并在甾体性激素方面的研究取得了卓越成就而荣获诺贝尔化学奖。他的老师也正是1928年诺贝尔化学奖获得者Windaus 。当时因为德国纳粹政府掌权抵制诺贝尔奖，所以Butenandt 在10年后才领到诺贝尔奖。瑞
士科学家Ru?i?ka（1887—1976，图9）因主要在天然萜类化合物的卓越成就共同荣获诺贝尔化学奖，Ru?i?ka还曾经完成了复杂的天然甾体化合物雄甾酮和睾丸酮（图10）的全合成。
图9Adolf Friedrich Johann Butenandt教授(左) 和Leopold Ru?i?ka博士(右)
Fig.9Prof.Adolf Friedrich Johann Butenandt 9 (left) and Dr.Leopold Ru?i?ka (right)
1950年美国科学家Kendall（1886—1972，图11）、瑞士科学家Reichstein（1897—1996，图11）和美国科学家Hench（1896—1965，图11）因研究发现甾体激素类化合物肾上腺皮质酮可的松及其结构和生理效应取得的成就共同获得诺贝尔生理与医学奖。
1964年，英国女科学家Hodgkin（1910—1994，图12）因为开创利用X射线衍射法测定复杂分子的立体结构所取得的伟大成绩荣获诺贝尔化学奖，也是英国历史上第一个获得诺贝尔奖的女性科学家。Hodgkin 教授不但完成了胆固醇（1941年）的结构测定，还完成了胃蛋白酶（enzyme pepsin，1934年）、青霉素（penicillin，1945年）、维生素B12（vitamin B12，1956年）和胰岛素（insulin，1969年）等晶体结构的测定。
雌甾酮（estrone）
雄甾酮
（androsterone）
孕甾酮
（progesterone
）
睾丸酮
（testosterone）图10雌甾酮、雄甾酮、
孕酮和睾丸酮的化学结构
Fig.
10Chemical
structures of estrone,androsterone,progesterone and testosterone
图11Edward Calvin Kendall、Tadeus Reichstein和Philip
Showalter Hench (从左到右)
Fig.11Edward
Calvin Kendall,
Tadeus Reichstein and
Philip Showalter Hench(from left to right)
图12Dorothy Mary Hodgkin
Fig.12
Dorothy Mary
Hodgkin
1965年，美国化学家Woodward（1917—1979，
图13）因为在复杂天然产物的全合成领域荣获诺贝
尔化学奖，例如完成了甾体药物可的松和胆固醇等
的全合成。Woodward除在复杂天然产物全合成方
图13R.B.Woodward教授
Fig.13Prof.R.B.Woodward
面的伟大成就外，还在天然产物结构鉴定、有机化学
理论、天然产物的生源途径研究等方面取得了杰出成
就，如研究甾体化合物分子结构与紫外光谱的关系，
总结出Woodward规则；还首先提出甾体化合物的生
源途径等。1961年，美国化学家Djerassi[13-14]收集大
量甾体化合物的数据归纳出了八区律（Octet rules）。
1969年，英国化学家Barton（1918—1998，图
14）和挪威化学家Hassel（1897—1981，图14）通
过对甾体等化合物立体构型的研究，提出了构象
（conformation）的定义和构象分析（conformational
analysis）的应用，发展了立体化学（stereochemistry）
理论[15]，从而荣获本年度诺贝尔化学奖。
1975年，澳大利亚化学家Cornforth（1917—
2013，图15）与瑞士化学家Prelog因为在酶催化甾
图14 Harold Richard Barton (左) 和Odd Hassel (右) Fig. 14
Harold Richard Barton (left) and Odd Hassel (right)
图15 John W. Cornforth Fig. 15 John W. Cornforth
醇类、萜烯类的生物合成中立体化学的成就共同荣获本年度诺贝尔化学奖。Cornforth 阐明了胆固醇的生体合成（biogenesis ），还完成了表-雄甾酮（epi - androsterone ）的全合成。
5 甾体化合物与立体化学理论 《立体化学》的研究和发展主要进程大致为：1848年，法国化学家Pasteur 在显微镜下用镊子将右旋和左旋酒石酸拆分，当时推测可能是由于分子中的原子在三维空间的排列不同而引起的，后来认识到可能是分子内部缺少对称性而引起旋光性质。1861年，俄国化学家Butlerov 在德国自然科学代表大会上作了《论物质化学结构》的报告，建立了化学结构学说，阐明了产生同分异构现象的原因是因为分子内部化学结构的不同。1874年，荷兰化学家V an’t Hoff （1901年第一届诺贝尔化学奖获得者）和法国化学家LeBel 分 别独立提出了“碳原子正四面体假说”，建立了立体化学的基础，指出甲烷分子中碳的4个化学键向空中伸展，指向正四面体的顶点，而碳位于四面体的中心。1931年，美国化学家Páuling （1954年诺贝尔化学奖
获得者）提出了杂化轨道理论（hybrid orbital theory ），从而解决了价键的方向性问题。之后，挪威化学家Hassel 用电子衍射法发现环己烷具有椅式和船式2种构象异构体，提出了构象（conformation ）和优势构象（preferred conformation ）的概念。英国化学家Barton 在Hassel 的研究基础上以及通过结构更为复杂的甾体化合物构型的研究，提出了两面角（dihedral angle ）、构象效应（conformational effects ）和构象分析，对于解释有机化合物的一些重要的物理特征、反应取向和
反应机制起到了非常重要的作用，特别是对甾体、环状三萜等复杂天然有机化合物的特殊立体构型的解释更是获得了成功。至此，有关有机化合物结构方面的理论基本上完善，能够解释绝大多数有机化合物的立体构型。
6 甾体化合物的全合成
目前，甾体类化合物主要依靠从天然生物体内提取。随着对甾体类药物需求量的急剧增加，现正逐步转向人工全合成，20世纪50～70年代是甾体化合物研究的辉煌时期。
1951年，Woodward 等[16]完成了甾体化合物胆固醇[17]和可的松（图16）的全合成。1971年，Johnson 博士把甾体化合物的全合成推向了极致，采用巧妙的仿生合成方法完成了孕甾酮的全合成（图17）[18]，这是天然产物全合成历史上的一个里程碑。1980年，V ollhardt 博士采用类似的合成方法合成了雌甾酮（图18）[19]。英国Nottingham 大学的Pattenden 教授发明了用一步反应即可合成甾体分子中4个环和7个手性中心的甾核骨架的巧妙方法（图19）[20-22]。
O
差向异构化反应
NaOH/H 2
O
可的松
图16 Woodward 全合成可的松路线 Fig. 16 Woodward’s synthesis route of cortisone
H O +
O O
O O
P(C6H5)
3
O O
OH
孕甾酮
O
O
O
32
图17Johnson仿生法全合成孕甾酮路线
Fig.17Johnson’s biomimetic total synthesis route of
progesterone
Si3)3(CH
3)3
Co
C C
O
O
(CH3)3
(CH3)3
(CH3)3
(CH3)3
(CH
3)
3
(CH3)3
雌甾酮
图18Vollhardt全合成雌甾酮路线
Fig.18Vollhardttotal’s synthesis route of estrone
a skeleton of steroid nucleus
图19Pattenden全合成甾核骨架路线
Fig.19Pattenden’s synthesis route of steroid skeleton
7甾体化合物与避孕药
避孕药的应用号称是人类历史上的一次伟大革
命，彻底改变了人类的生活，而甾体避孕药的合成
和应用是其中最伟大的成果。据报道，包括数名诺
贝尔奖获得者在内的世界知名学者评选的2 000年
以来影响人类历史进程的100项重大发明中，避孕
药列第2位；200位著名历史学家公认避孕药的影
响力甚至大于爱因斯坦的相对论和原子弹。后来，
将英文“pill（药丸）”的第一个字母大写后变成“Pill”
则成了避孕药的专用名称。
早在1934年德国科学家就从50 000头母猪
的625 kg子宫中获得20 mg天然的孕甾酮，并且
通过实验发现高剂量的甾体激素类化合物可以
导致动物停止排卵。由于孕甾酮在自然界的量太
低，造成分离工作量巨大和成本高昂，如何将自
然界丰富的甾体类化合物转化为人工难合成的
孕甾酮是20世纪40年代的科学家们重要研究内
容之一。
美国化学家Julian（1899—1975，图20）在20
世纪40年代左右首先采用从植物中提取最常见的
甾体化合物谷甾醇（sitosterol）和豆甾醇
（stigmasterol），再通过化学转化方法大规模工业合
成激素孕甾酮和睾丸酮，为以后工业化生产可的松、
氢化可的松以及甾体避孕药物等奠定了基础。
图20Percy Lavon Julian教授
Fig.20Prof.Percy Lavon Julian
1938年，美国Marker教授（图21）经过大量调
查研究，从植物菝葜Sarsaparilla smilax Regelii. 中分
离得到菝葜皂苷元（sarsasapogenin，图22），这是一
种甾体皂苷元，结构中除甾体母核外，还有环状螺缩
酮结构，苷元母核含有27个碳原子。甾体皂苷元是
合成甾体激素类药物、甾体避孕药等药物的基本原
料。后来Marker教授又发明了甾体皂苷元的降解法
（Marker degradation），即把甾体皂苷元的C-17位侧链
降解为含有2个碳原子的侧链，分子骨架变成含有21
个碳原子的孕甾烷（pregnane）骨架，这个发明为工
业生产甾体药物奠定了基础，特别是大大降低了甾体
避孕药的工业化生产成本。Marker博士又从墨西哥植
物Dioscorea macrostachya Benth. 中分离得到了量更
高的薯蓣皂苷元（diosgenin，图22），薯蓣皂苷元经
过3步Marker降解反应（图23）使工业化生产甾体
类药物如孕甾酮等变得更为容易[23-27]。
图21Russell E.Marker教授
Fig.21Prof.Russell E.Marker
（diosgenin）
（sarsasapogenin）
菝葜皂苷元
薯蓣皂苷元
图22 菝葜皂苷元和薯蓣皂苷元的化学结构
Fig.22Chemical structures of sarsasapogenin and diosgenin
孕甾酮（progesterone）
薯蓣皂苷（diosgenin）
Ac
O
NaOH H2 / Pd CrO3
Ac
3-hydroxypregna-5,16-dien-20-one
图23从薯蓣皂苷元经Marker降解反应制备孕甾酮路线
Fig.23Marker degradation route of progesterone from diosgenin
墨西哥城的著名药物公司Syntex的George
Rosenkranz、Djerassi、Zaffaroni和Miramontes（图
24）等著名化学家，使得甾体药物的研发以及应用
得到了迅速发展。1951年，Rosenkranz、Djerassi
等发现了合成可的松的新方法，将此前从胆酸需要
36步才能合成可的松的方法大大减化。1958年，我
国有机化学家黄鸣龙利用薯蓣皂苷元为原料，通过
微生物氧化的方法引入11α-羟基，用氧化钙-碘-醋
酸钾为试剂引入21位的乙酰基，实现了7步合成可
的松，使中国可的松的合成方法跨进了世界先进行
列。1951年，美国化学家Djerassi领导的团队成功
研发口服避孕药炔诺酮（norethindrone，图25）[28-29]，
炔诺酮的活性是黄体酮（progesterone）的8倍，这
是世界上首个人工合成的甾体类避孕药。2003年炔
诺酮被评为影响人类历史的17个分子之一，
Djerassi也因此被誉为避孕药之父[30]。Djerassi一生
共发表1 200余篇学术论文，也是唯一一位获得美
国国家科学奖章和美国国家技术奖章的科学家，还
图24George Rosenkranz博士、Carl Djerassi博士、Alejandro Zaffaroni博士和Luis E. Miramontes博士(从左至右) Fig.24Dr.George Rosenkranz,Dr.Carl Djerassi,Dr.Alejandro Zaffaroni,and Dr.Luis E.Miramontes (from left to right)
C CH
炔诺酮（norethindrone
）
O
CH
炔雌醇甲醚（mestranol）
图25炔诺酮和炔雌醇甲醚的化学结构
Fig.25Chemical structures of norethindrone and mestranol
曾经荣获首届（1978年）国际沃尔夫化学奖、美国
化学界最高奖普里斯特利奖等多项荣誉，1999年被
《泰晤士报》评为“千年最有影响力的三十大人物”
之一。1964年避孕药被美国专利局选为过去160年
间（1794—1964）人类最重要的40项发明之一。在
学术界对哪位科学家是甾体口服避孕药的第一发明
人还存有一些争议，这很可能也是没有人因这项伟
大的成就获得诺贝尔奖的主要原因。
在避孕药研发历史上还必须提到2个非常重要
的科学家，一位是美国人Pincu（1903—1967，图
26），另一位是美籍华人张明觉（1908—1991，图
26）。1956年，Pincu与他的同事张明觉博士、哈佛
大学妇科医学专家Rock
在波多黎各和海地对6万
名女性进行了第一次长期临床试验发现，羟炔诺酮
如果混入少量的炔雌醇甲醚（mestranol，图25）就
会变得更为有效。1960年美国FDA正式批准这种
复方药物Enovid作为避孕药进入市场，世界上第一
个避孕药诞生。
图26Gregory Goodwin Pincus博士(左) 和张明觉博士(右)
Fig.26Dr.Gregory Goodwin Pincus(left)and Dr.Min
Chueh Chang (right)
张明觉是山西人，1938年在英国剑桥大学获得
博士学位，1945年到美国渥斯特生物实验研究所继
续从事研究工作，后来成为美国科学院院士、全球
著名的科学家。张明觉博士在20世纪50年代与澳
大利亚学者Austin几乎同时发现了“精子获能
（capacitation）”现象，也就是著名的张-奥斯丁原理
（Zhang-Austen principle）。1969年，张明觉博士研
究团队还完成了人卵的体外受精。1978年世界上首
例“试管婴儿”在英国诞生，张明觉的先期研究工
作为试管婴儿的诞生奠定了基础，因此张明觉还有
“试管婴儿之父”的赞誉。后来张明觉从动物实验中
筛选出2种有避孕效果的甾体药物又被赞誉为“避
孕药之父”。1954年，张明觉获得被誉为诺贝尔奖
敲门奖的拉斯克尔奖（Lasker A. Ward），他也曾3
次被提名为诺贝尔奖候选人。
8甾体药物的研究现状及甾体化合物与健康
有些甾醇类对人类健康是有益的，植物中最常
见的是β-谷甾醇，俗称植物甾醇，常见于蔬菜、水
果、坚果和种子中。植物甾醇对心脏疾病和高胆固
醇有益，还能预防结肠癌。
胆固醇又称胆甾醇，此类成分广泛存在于动物
体内，不仅是构成细胞壁的重要物质，还是在动物
体内合成甾体激素、胆酸和维生素D的前体化合物。
胆固醇又分高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密
度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2种，HDL-C约占总胆
固醇的30%，在血管中可以与蛋白质结合，然后吸
附LDL-C，并将其运送到肝脏中，减少血管壁的沉
积，避免血管堵塞；LDL-C约占总胆固醇的70%，
容易沉积在血管中，加速血管的老化。胆固醇在体
内酶催化下进行转化或代谢反应过程见图27。
可的松又称肾上腺皮质激素，是一种肾上腺
类皮质激素型药物。1948年，美国最大的制药公
司Merck & Co. 首先进行了可的松的商业化生
产，临床上用于抑制炎症。美国化学家Woodward
胆固醇（cholesterol）
20,22-dihydroxycholesterol
孕烯醇酮（pregnenolone）
孕甾酮（progesterone）胆固醇
（cholesterol
孕烯醇酮
（
）
孕甾酮
（）
17-OH-孕烯醇酮
（）
盐皮质激素类
（mineralocorticoids
）
17-OH-孕甾酮
（17-OH-progesterone）（glucocorticoids）
（androstenedione）
雌激素类
estrogens）
（DHEA）（androgens）
图27胆固醇在体内酶催化下进行转化反应示意图
Fig.27Conversion route of cholesterol in the body under enzyme catalysis
继在1951年完成可的松的全合成后，1952年在实
验室完成了氢化可的松的全合成[31]。氢化可的松抗
炎作用为可的松的l.25倍，还具有免疫抑制、抗毒
素、抗休克等作用。可的松、氢化可的松可用于肾
上腺功能不全所引起的疾病、类风湿性关节炎、风
湿性发热、痛风、支气管哮喘等，也可用于神经性
皮炎以及角膜炎、结膜炎等，长期大量服用可引起
柯兴氏征、水钠潴留、精神症状、消化系统溃疡、
骨质疏松、生长发育受抑制等副作用。
油菜素甾醇类（brassinosteroids，BRs）是一类
母体骨架上含有多羟基的甾体类化合物，被认为是
第6类植物激素，这种植物激素能促进植物茎的伸
长和细胞的分裂，可能为粮食增产有一定作用。1979
年从230 kg的Brassica napus Linn. 花粉中分离得
到10 mg油菜素甾醇（brassinosteroid，图28）[32]；
1982年从Castanea crenata Siebold et Zuccarini中
分离得到油菜素甾醇生体合成的前体物栗甾酮
（castasterone，图28）[33-34]，1988年确定了其结构[35-36]。
目前分离确定的天然存在的油菜素甾醇类化合物
约有70种，大多在C-2、3、22或23位有羟基取
代，C-6位通常有羰基取代。
甾体生物碱也是重要的甾体类化合物，此类生
物碱被认为是天然甾体的含氮原子的衍生物，其中
氮原子多数不在甾核中，其生源途径非氨基酸途
径，此类生物碱与萜类生物碱有时也被称为伪生物
油菜素甾醇（brassinosteroid）栗甾酮（castasterone）
图28油菜素甾醇和栗甾酮的化学结构
Fig.28Chemical structures of brassinosteroid and castasterone
碱（pseudo alkaloids）。来源于蛙类分泌液中的毒物
质称为箭毒蛙毒素类（batrachotoxins，BTXs），属
于甾体类生物碱。最早发现的箭毒蛙类毒素是从生
长于南美地区哥伦比亚的金条纹叶毒蛙Phyllobates
aurotaenia分泌的毒液中提取分离得到的箭毒蛙毒
素（batrachotoxin，BTX，图29）。此类成分可引起
人体内乙酰胆碱的释放，破坏突触囊泡以及神经与
肌肉纤维的去极化作用，引起心脏麻痹而死亡，是
最毒的成分之一，南美土著人很早就将其用来涂抹
在箭头上，用于狩猎和打仗。20世纪60年代中期
分离到了BTX单体[37-38]，1969年，箭毒蛙毒素的
化学结构被确定[39-40]，1998年，哈佛大学的岸义人
（Yoshito Kishi）教授完成了箭毒蛙毒素的甾体核心
结构即batrachotoxinin A（图29）的全合成[41]。BTX
的毒性比马钱子碱（strychnine）高约15倍，比河
豚毒素（tetrodotoxin）高约10倍。在20世纪70
年代，Daly博士发现这类成分只需要很少的剂量就
batrachotoxin （BTX ）
batrachotoxin A
图29 BTX 及其甾体母核的化学结构
Fig. 29 Chemical structures of BTX and batrachotoxin A
能起到非常好的镇痛效果，甚至比吗啡的镇痛效果还要强200倍。
龙葵素（solanine ，图30）也是一个著名的有毒甾体生物碱糖苷类化合物，最早是1820年从生长在欧洲的黑茄Solanum nigrum Linn. 浆果中分离得到，因为其在甾核的3位上连有由葡萄糖基、半乳糖基、鼠李糖基组成的糖链因而水溶性较大，有腐蚀性和溶血性，但遇醋酸加热后能分解破坏。后来从茄科（Solanaceae ）马铃薯Solanum tuberosum Linn.中分离得到，也称为马铃薯毒素，在未成熟的茄子、西红柿中也有存在。一般马铃薯含有龙葵素只有10 mg/100 g 左右，不会导致中毒，而未成熟的或因贮存时接触阳光引起表皮变绿和发芽的马铃薯，则马铃薯中龙葵素的量可达500 mg/100 g ，如果大量食用这种马铃薯就可能引起急性中毒。
另一类代表性的甾体生物碱是环靶明（cyclopamine ）、蒜藜芦碱（
jervine ）和藜芦胺
图30 龙葵素的化学结构 Fig. 30 Chemical structure of solanine
（veratramine ），它们甾体母核结构中的C 环为五元环、D 环为六元环，母核结构中再连有含氮原子的结构，属于变形的甾体类生物碱（图31）。 9 结语与展望
对甾体的化学研究与开发有力地推动了有机化学理论、有机合成化学以及其他相关学科的发展，甾体类化合物也已成为医学与制药工业中最引人瞩目的研究领域之一。
近年来研究发现，甾体激素对于肿瘤的治疗有一定疗效。将甾体激素分子用抗肿瘤药物氮芥进行结构修饰得到甾体烷化剂，这类杂合的分子在治疗与激素有关的癌症如前列腺癌、乳腺癌方面有较好的疗效，已经应用于临床的有磷酸雌二醇氮芥（estramustine phosphate ，EMP ）[42]、松龙苯芥（prednimustine ），结构见图32[43]。此外，用内酰胺对氮芥烷化剂的A 环进行修饰，所得化合物表现出良好的抗肿瘤活性，如lactestoxate （图32）对结肠癌细胞有较好的抑制作用[44]。
环靶明（cyclopamine
）
蒜藜芦碱（jervine ）
藜芦胺（veratramine ）
图31 环靶明、蒜藜芦碱和藜芦胺的化学结构
Fig. 31 Chemical structures of cyclopamine, jervine, and veratramine
O N O O
Cl
Cl
P ONa ONa O 磷酸雌二醇氮芥（estramustine phosphate ）
O O
Cl
O
Cl
Cl
松龙苯芥（prednimustine ）
lactestoxate
图32 磷酸雌二醇氮芥、松龙苯芥和lactestoxate 的化学结构
Fig. 32 Chemical structures of estramustine phosphate, prednimustine, and lactestoxate
近年来研究发现，雌激素类化合物可用于治疗女性绝经后的乳腺癌，如依西美坦（exemestane，图33）。依西美坦为一种不可逆性甾体芳构酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳构酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活，从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平[45-46]。
图33依西美坦的化学结构
Fig.33Chemical structures of exemestane
2013年，Trophos制药公司宣布，奥利索西（olesoxime，图34）是一种可能用于治疗脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy，SMA）的药物，实验证明其具有保护神经细胞免受损伤、改善神经元生长的功效。该药物已经通过了早期的安全测试，现已在进行III期临床试验，有望给SMA患者带来福音[47]。
N
HO
图34奥利索西的化学结构
Fig.34Chemical structure of olesoxime
我国科学家对甾体类药物的研究始于20世纪50年代初期，在甾体药物的研究中也做出了比较突出的贡献。1955年起，吴熙瑞等[48]对生长于中国华南地区的植物羊角拗Strophanthus divaricatus (Lour.) Hook. et Arn. 中的有效成分羊角拗苷（divaricoside）的生物活性进行了深入研究，羊角拗苷是中国植物资源中第1个被发现并应用于临床的强心苷（《中国药典》1963年版收载）。至50年代末，已经开始生产黄体酮、丙酸睾丸素、甲基睾丸素等，为甾体类药物的生产打下了基础。20世纪60年代后期，我国甾体药物工业已发展到相当规模，如去氢氢化可的松、醋酸强的松、氟氢可的松、地塞米松等高效抗炎甾体激素；苯丙酸诺龙、康力龙、康复龙等蛋白同化激素和醋酸甲地孕酮、炔诺酮、
氯地孕酮等口服避孕药；利尿药安体舒通和调血脂药呋甾氢龙（去脂舒）等先后研制成功并投产。1983年10月，中国药学会药物化学学会召开了第一届全国甾体药物学术讨论会，充分反映了我国在合成甾体新药的研究，采用新技术、新方法改进甾体药物生产工艺的研究以及对国内甾体植物资源化学成分的研究等多项工作中所取得的显著成绩，同时也表明我国已形成了一支从事甾体药物研究开发与生产的科技队伍。近年还有如中科院成都地奥制药公司开发的地奥心血康，内含从我国特有药用植物黄山药Dioscorea panthaica Prain et Burkill中提取的8种甾体皂苷，临床广泛应用于治疗和预防冠心病、心绞痛、心肌缺血、心律失常等心血管疾病，具有疗效确切、作用快而持久、毒副作用小等特点。还有心脑舒通胶囊，其中含从蒺藜中提取的呋甾皂苷（fructus），具有活血化瘀、舒利血脉功效，能改善冠脉循环、增强心肌收缩，对缺血性心脑血管疾病有显著疗效。目前我国科学研究工作者也在更加深入地研究天然甾体化合物，以期找到具有新结构特点的、活性更强的药物。
海洋药物的研究已成为当前天然药物化学的一个新的发展方向，海洋甾体类具有活性强、结构复杂的特点，现已发现不少海洋甾体化合物具有显著的抗肿瘤活性，并正在进行新药的开发工作。
目前，甾体类化合物主要依靠从天然生物体内提取，随着对甾类药物需要量的急剧增加，现正逐步转向人工全合成。甾体化合物的提取分离、合成以及应用研究已成为药物开发十分活跃的领域。对甾体化学的研究与开发也有力地推动了有机化学理论、有机合成化学以及其他相关学科的发展。
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1.天然药物化学：是应用现代理论、方法与技术研究天然药物中化学成分的学科。 2.天然药化的研究内容：主要包括：天然药物中各类型化学成分的结构特点、理化性质、提取分离的方法与技术以及各类型化学成分的结构检识、鉴定、测定和修饰等。 3.有效成分：天然药物中含有多种化学成分，具有一定生理活性的成分称为有效成分。 4.无效成分：无生理活性的成分称为无效成分。 5.有效部位：将含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分提取分离部位称为有效部位。 6.提取：是指选用适宜的溶剂和适当的方法将所需药物提出而杂质尽可能少地被提出的过程，通常所得的提取物是多种成分的混合物。 7.分离：是选用适当的方法再将其中所含各种成分逐一分开，并把所得单体加以精制纯化的过程。 8.研究天然药物有效成分的意义：⑴控制天然药物及其制剂的质量；⑵探索天然药物治病的原理；⑶开辟和扩大药源、促进新药开发；⑷改进药物制剂、提高临床疗效；⑸为中药炮制提供现代科学依据。 9.天然药物中各类化学成分的名称：糖和苷类；生物碱；醌类；黄酮；香豆素类；有机酸类；挥发油和萜类；甾体类化合物；鞣质类；氨基酸、蛋白质和酶；树脂；植物色素。 10.溶剂提取法的原理：“相似相溶”原理。 11.常用溶剂的极性大小规律：石油醚<四氯化碳<苯<二氯甲烷<三氯甲烷<乙醚<乙酸乙酯<正丁醇<丙酮<甲醇（乙醇）<水。 12.亲水性有机溶剂：主要为甲醇、乙醇、丙酮等，其中以乙醇最为常用，此类溶剂对植物细胞穿透力较强，溶解范围广泛，有提取黏度小、沸点低、不易霉变等特点。 13.亲脂性有机溶剂：如：石油醚、苯、乙醚、三氯甲烷、乙酸乙酯等，这类溶剂沸点低，浓缩回收方便，但这类溶剂易燃，有毒，价贵，设备要求较高，穿透药材组织的能力较差，提取时间较长。 14.溶剂提取的方法：⑴浸渍法；⑵渗漉法；⑶煎煮法；⑷回流提取法；⑸连续回流提取法。（详见课本P10） 15.水蒸气蒸馏法的定义：将水蒸气通入含有挥发性成分的药材中，使药材中挥发性成分随水蒸气蒸馏出来的一种提取方法。原理：当水和与水互不相溶的液体成分共存时，根据道尔顿分压定律，整个体系的总蒸汽压等于两组分蒸汽压之和，虽然各组分自身的沸点高于混合液的沸点，但当总蒸汽压等于外界大气压时，混合物开始沸腾并被蒸馏出来。适用范围：适用于具有挥发性，难溶或不溶于水，能随水蒸气蒸馏而不被破坏的天然产物成分的提取。天然产物中挥发油成分的提取多用此法。 16.超临界流体的性质：超临界流体是处于临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，介于气体和液体之间的流体。这种流体同时具有液体和气体的双重特性，它的密度与液体相似，黏度与气体相似，扩散系数虽不及气体大，但比液体大100倍。 17.可作为超临界流体的物质：CO2、NH3、C2H6、C7H16等，其中CO2应用较多，原因：CO2的临界温度（Tc=31.4℃）接近室温，临界压力（Pc=7.37Pa）也不太高，易操作，且本身呈惰性，价格便宜，是中药超临界流体萃取中最常用的溶剂。 18.分离纯化的方法：⑴系统溶剂分离法 ⑵两项溶剂萃取法：①简单萃取法；②逆流连续萃取法：移动相（或分散相）：相对密度小的相液，固定相（或连续相）：相对密度大的相液；③逆流分溶法：条件：当混合物各成分的分配系数很接近时，一般不宜分离，可选择此法，极性过大或过小，或分配系数受温度或浓度影响过大及抑郁乳化的溶剂试剂均不宜采用此法；④液滴逆流分配法 ⑶沉淀法：①酸碱沉淀法；②试剂沉淀法（选择判断）：雷氏铵盐可与水溶性的季铵碱生成
第九章 甾 体 皂 苷 （一）单选题 1．不符合甾体皂苷元结构特点的是（ ） A. 含A、B、C、D、E和F六个环 B. E环和F环以螺缩酮形式连接 C. E环是呋喃环，F环是吡喃环 D. C10、C13、C17位侧链均为β-构型 E. 分子中常含羧基，又称酸性皂苷 2．不符合异螺旋甾烷结构特点的是（ ） A. C10β-CH3 B. C13β-CH3 C. C14α-CH3 D. C20α-CH3 E. C25α-CH3 3．不符合皂苷通性的是（ ） A. 大多为白色结晶 B. 味苦而辛辣 C. 对粘膜有刺激性 D. 振摇后能产生泡沫 E. 大多数有溶血作用 4．有关薯蓣皂苷叙述错误的是（ ） A. 单糖链苷，三糖苷 B. 中性皂苷 C. 可溶于甲醇、乙醇、醋酸 D. 是工业合成甾体激素的重要原料 E. 与三氯醋酸试剂显红紫色，此反应不能用于纸色谱显色 5．检测α-去氧糖的试剂是（ ） A. 醋酐-浓硫酸 B. 三氯化铁-浓硫酸 C. 三氯化锑 D. 间二硝基苯 6. 与Ⅰ型强心苷元直接连接的糖是（ ） A．洋地黄糖 B. 洋地黄毒糖 C. 黄花夹竹桃糖 D. 波伊文糖
7. 用于检测甲型强心苷元的试剂是（ ） A. 醋酐-浓硫酸 B. 三氯化铁-冰醋酸 C. 三氯化锑 D. 碱性苦味酸 8. 下列物质中C/D环为顺式稠和的是（ ） A. 甾体皂苷 B. 三萜皂苷 C. 强心苷 D. 蜕皮激素 9. α-去氧糖常见于（ ） A. 强心苷 B. 皂苷 C. 黄酮苷 D. 蒽醌苷 10. 地高辛是（ ） A. 洋地黄毒苷 B. 羟基洋地黄毒苷 C. 异羟基洋地黄毒苷 D. 双羟基洋地黄毒苷 (二)配伍题 A. β-香树脂烷型 B. α-香树脂烷型 C. 羽扇豆醇型 D. 呋甾烷醇型 E. 异螺旋甾烷型 1．有30个C原子，E环为五元环的是（ ） 2．有30个C原子，E环为六元环，C19、C20-CH3的是（ ） 3．有30个C原子，E环为六元环，C20-偕碳二甲基的是（ ） 4．有27个C原子，F环为含氧六元环的是（ ） 5．有27个C原子，F环开裂成直链的是（ ） A. 薯蓣皂苷元 B. 齐墩果酸 C. 二者均有 D. 二者均无 6．李-布氏反应最后呈蓝绿色的是（ ） 7．与中性醋酸铅产生沉淀的是（ ）
天然药物化学基础期末考试 班级---------- 姓名------------ 得分-------------- 一．单项选择题（50分） 1、天然药物有效成分最常用的提取方法是 A、水蒸气蒸馏法 B、容剂提取法 C、两相溶剂萃取法 D、沉淀法 E、 盐析法 2不属于亲脂性有机溶剂的是 A、三氯甲烷 B、苯 C、正丁醇 D、丙酮 E、乙醚 3，与水互溶的溶剂是 A、丙酮 B、乙酸乙酯 C、正丁醇 D、三氯甲烷 E、石油醚 4，能与水分层的溶剂是 A、乙醚 B、丙酮 C、甲醇 D、乙醇 E、丙酮和甲醇（1：1） 5、溶剂极性由小到大顺序排列的是 A、石油醚、乙醚、乙酸乙酯 B、石油醚、丙酮、乙酸乙酯 C、石油醚、乙酸乙酯、三氯甲烷 D、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚 E、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷 6、下列溶剂中溶解化学成分范围最广的溶剂是 A、水 B、乙醇 C、乙醚 D、苯 E、三氯甲烷 7、银杏叶中含有的特征成分类型为 A、黄酮 B、二氢黄酮醇 C、异黄酮 D、查耳酮 E、双黄酮 8、煎煮法不宜使用的器皿是 A、不锈钢锅 B、铁器 C、瓷器 D、陶器 E、砂器 9、下列方法不能使用有机溶剂的是 A、回流法 B、煎煮法 C、渗漉法 D、浸渍法 E、连续回流法 10、从天然药物中提取对热不稳定的成分选用 A、回流提取法 B、煎煮 C、渗漉 D、连续回流法 E、水蒸气蒸馏 11、影响提取效率的关键因素是 A、天然药物粉碎度 B、温度 C、时间 D、浓度差 E、溶剂的选择 12、最常用的超临界流体物质是 A、二氧化碳 B、甲醇 C、苯 D、乙烷 E、六氟化硫 13、两相溶剂萃取法的原理是利用混合物中各成分在两相溶剂中的 A、密度不同 B、分配系数不同 C、移动速度不同 D、萃取常数不同 E、介电常数不同 14、从天然药物的水提取液中萃取强亲脂性成分，宜选用 A、乙醇 B、甲醇 C、正丁醇 D、乙酸乙酯 E、苯 15、采用两相溶剂萃取法分离化学成分的原理是 A、两相溶剂互溶 B、两相溶剂互不相溶 C、两相溶剂极性相同 D、两相溶剂极性不同 E、两相溶剂亲脂性有差异 16、四氢硼钠反应用于鉴别 A、黄酮、黄酮醇 B、异黄酮 C、二氢黄酮、二氢黄酮醇
?专论? 天然药物化学史话：“四大光谱”在天然产物结构鉴定中的应用 王思明1, 2，付炎2，刘丹2，王于方2，李力更2，霍长虹2，李勇1，刘江1*，张嫚丽2，史清文2* 1. 河北医科大学第四医院药剂科，河北石家庄 050011 2. 河北医科大学药学院天然药物化学教研室，河北石家庄 050017 摘要：天然产物化学研究在药物研发中起着非常重要的作用，结构研究又是天然产物化学研究中最重要的工作之一。在天然药物化学史话系列文章的基础上，对在天然产物结构研究中起绝对主导作用的“四大光谱”分析技术，即红外光谱、紫外光谱、质谱、核磁共振波谱在天然产物结构鉴定中的应用历史进行回顾与总结，并对其发展前景进行展望。 关键词：天然产物化学；天然药物化学；结构鉴定；紫外光谱；红外光谱；质谱；核磁共振波谱 中图分类号：R284 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)16 - 2779 - 18 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.16.001 Historical story on natural medicine chemistry:Application of UV,IR,MS,and NMR spectra in structure elucidation of natural products WANG Si-ming1, 2, FU Yan2, LIU Dan2, WANG Yu-fang2, LI Li-geng2, HUO Chang-hong2, LI Yong1, LIU Jiang1, ZHANG Man-li2, SHI Qing-wen2 1. Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China 2. College of Pharmaceutical Sciences, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China Abstract: The study on natural product chemistry plays an important role in drug development, and the structure elucidation is one of the vital tasks in the natural product chemistry research. This paper summarized the application of UV, IR, MS, and NMR spectra in the structure elucidation of natural products with 123 papers cited. This article is one of the series of historical stories on natural product chemistry published in this journal, which are reviewed and summerized. The developing future is looked forward. Key words: natural product chemistry; natural medicine chemistry; structural elucidation; ultraviolet spectroscopy; infrared spectroscopy; mass spectrometry; nuclear magnetic resonance spectroscopy 天然产物是自然界的生物在千百万年的进化过程中通过自然选择合成以及保留下来的结构各异的次生代谢产物，这些次生代谢产物由于结构的多样性而具有多种多样的生物活性。天然产物对人类最大的贡献之一就是成为药物，在人类历史上，天然药物一直是人们防病治病的主要手段。天然产物具有结构多样性、生物活性多样性和类药性而成为新药开发研究的重点，临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物，天然产物在新药开发、绿色生物农药研制、保健功能食品和天然化妆品开发中扮演了非常重要的角色[1-7]。 对天然产物的研究一直是科学家们特别关注的领域，尤其是天然产物的结构鉴定更被视为其中最为关键、困难的工作之一。天然产物数量巨大、结构类型繁多，特别是立体化学结构的测定尤为困难。早期研究中，天然产物的结构确定主要是通过各种化学反应如制备衍生物、化学降解甚至全合成方法对照等手段来完成，最初一个复杂化合物的结构鉴 收稿日期：2016-02-26 基金项目：河北省重点基础研究课题（15962704D）；河北省中医药管理局课题（2016040）；河北省教育厅重点课题（ZD2016093）；河北省重点课题（ZD2016093）；河北医科大学教育科学研究重点课题资助项目（2012yb-19，2014yb-21）；2016年河北医科大学校内科研发展基金（kyfz111） 作者简介：王思明（1988—），女，河北石家庄市人，药剂师。Tel: (0311)86265634 E-mail: fuyan0228@https://www.doczj.com/doc/1316947983.html, *通信作者刘江（1968—），女，河北石家庄市人，主任药剂师。 史清文（1964—），男，河北沧州人，教授，博士生导师，主要从事天然产物中活性成分的研究。 Tel: (0311)86261270 86265634 E-mail: shiqingwen@https://www.doczj.com/doc/1316947983.html,
精品资料
第一章 总论
1.常用的天然化学成分的提取、分离、鉴定方法
提取
溶剂提取法 水蒸气蒸馏法 超临界流体提取法 升华法、超声波提取法、微波提取法
分离纯化
㈠ 两相溶剂萃取法： 溶剂法、逆流分配法 萃取操作要尽量防止乳化，破坏乳化的方法：①轻度乳化可用金属丝在乳 化层搅拌使之破坏；②乳化层加热或冷冻使之破坏；③长时间放置使之自 然分层；④将乳化层抽滤；⑤加入表面活性更大的表面活性剂；⑥乳化离 心
㈡ 系统溶剂分离法：适用于有效成分为未知的药材 ㈢ 结晶法：根据溶解度差别分离
操作：加热溶解、趁热过滤、放冷析晶、再抽滤 结晶纯度的判断：①形状和色泽：形状一致，色泽均一
②熔点和熔距：熔点不下降、熔距<2℃ ③TLC：3 种不同系统的展开剂、单一圆整的斑点 ㈣ 沉淀法：根据溶解度差别分离 ① 溶剂提取法：水提醇沉法、醇提水沉法；②酸碱沉淀法 ㈤ 色谱法：P22
2.溶剂提取法与水蒸气蒸馏法的原理、操作及其特点 ⑴溶剂提取法 ·根据被提取成分的性质和溶剂性质
浸渍法、渗漉法：热不稳定，不能加热 煎煮法：提取原生苷类，杀酶保苷
不宜用于遇热易被破坏或具有挥发性的化学成分的提取 提取方法
回流提取法：溶剂用量较大且含受热易被破坏有效成分的天然药物不宜用此法 连续回流提取法：提取效率最高且与虹吸次数有关
1、水（可提出氨基酸、糖类、无机盐等水溶性成分） 2、亲水性有机溶剂：丙酮或乙醇、甲醇（可提出苷类、生物碱盐以及鞣质 等极性化合物 3、亲脂性有机溶剂： 石油醚或汽油（可提取油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜化合物） 三氯甲烷或乙酸乙酯（可提取游离生物碱、有机酸及黄酮、香豆素的苷元等 中等极性化合物）
药物化学史 摘要：阐明了药物化学从古至今的发展历史以及一些重大发现与成就的事例。 关键词：药物化学/历史/药物发现 一、汤剂、草药及炼丹的时代 古代外国文明都是将植物提取物作为药用，主要依赖于偶然的发现和仔细的观察，如： 1.美国印第安(Andcan) 山区的信使和锻矿工人咀嚼可可叶作为兴奋荆和欣快剂，在宗教仪式上人们也服用各种含有拟精神病和致幻化合物的蘑菇，南美印第安人用毒藤做成箭毒树脂来馀抹在弓箭及武器上。 2.罂粟汁在公元前三世纪就用作镇痛药，对它的了解或许更早些．瑞士炼丹术士菲利普斯·帕拉塞尔瑟斯(Philippus Paracelsus)制出鸦片酊，得到纯度较高的鸦片提取物。吸鸦片终于在十八世纪形成潮流，这或许是药物滥用之先端。 3.十三世纪阿拉伯炼金术士杜撰出点金石，人们希望得到万应灵药和长生不老药，这对对植物提取物的热情有所下降，后来一些人信奉无机药物三大“素”—盐、硫黄和汞。后者以甘汞丸剂形式流传下去，主要用于利尿[1]。又如秋水仙－缓解关节疼痛、古柯叶－增加耐力和抵御饥饿、金鸡纳树树皮－高烧和疟疾等等 中国古代主要是本草的药物化学的发展。中国古代著名的《本草》，有《神农本草经》（公元前221年至公元后265年）、《神农本草经集注》、《名医别录》（公元502～536 年）、《新修本草》（唐本草，公元659年）、《开宝本草》（公元968-975年）、《经史证类备急本草》（证类本草，公元1108年）、《本草纲目》（1596年）等。特别是李时珍（1518～1593年）所著的《本草纲目》，从1596年明万历52卷金陵原捌印本问世至1912年，已有14种版本《本草纲目》的各国译本或专部译本，自1735-1941年有法文本、日文本、德文本、英文本，共计14种之多。《本草纲目》的广泛传播，对中国各民族的繁衍昌盛有不可磨灭的贡献，对世界各国医药发展亦有巨大影响。 下面阐述下中国古代药物化学的主要成就： 1.冶金与金属化学药物的实践、发现和发明 “金”自古用为定神、强壮药物。“银”也是定神镇惊药，《唐本草》中已有记载。“砒石”为砷矿，首载于《开宝本草》，为治疟、催吐、疗疮药，有大毒。葛洪在《拖朴子·仙药》中记述硝石、雄黄合炼，其升华物飞之如烟云(布）“白如冰”。 2.炼丹与无机台成化学药物的实践、发现和发明 古代炼丹盛行以求长生不老药。晋朝著名炼丹家葛洪（公元281～341年）《抱朴子》中，详述了炼丹方法和一些化学的实践知识。“红升丹”（红粉）由水银、硝石、白矾等炼制，赤者为红升丹，黄者为黄升丹，系不同晶形的氧化汞（HgO）。古文献《周礼·天官》（公元前256年前）中已有炼丹的文字，《本经》及《别录》记述“水银熔化还复为丹”。3.升华制备药暂的实践、发现和发明 中国古代炼丹米的实践发展了升华法制备药物砒霜、灵砂、银朱、轻粉亚铅华等化学药物的制备，都与升华法有关《本草纲目》炼樟脑法的记载甚详。这种精制方法，可以说明升华法已广泛应用“樟脑。最早见于洪道的《集验方》（1170年）一书，由马可渡罗带到西方《本草品汇精要》（1506年）中也有收载欧洲19世纪初（1832年）才提制到樟脑。 4.汞齐合金技术与本草化学药物制备 公元前221年前出土文物中，有镀金器皿，汉末献帝（公元190年）时有“黄金涂身”的记
2010年秋季学期期末考试 试卷（A） 考试科目：天然药物化学考试类别：初修 适用专业：制药工程 学号：姓名：专业：年级：班级： 1分，共20分）每题有4个备选答案，请从中选出1个最佳答案，将其序号字母填入括号内，以示回答。多选、错选、不选均不给分。 1．下列溶剂中极性最强的溶剂是：（） A．CHCl 3 O B. Et 2 C. n-BuOH CO D. M 2 2. 能与水分层的溶剂是：（） A．EtOAC B. Me CO 2 C. EtOH D. MeOH 3.两相溶剂萃取法分离混合物中各组分的原理是：（） A.各组分的结构类型不同 B.各组分的分配系数不同
C.各组分的化学性质不同 D.两相溶剂的极性相差大 4. 下列生物碱碱性最强的是:( ) A. 麻黄碱 B. 伪麻黄碱 C. 去甲麻黄碱 D. 秋水酰胺 5. 下列黄酮类化合物酸性最强的是:( ) A. 黄苓素 B. 大豆素 C. 槲皮素 D. 葛根素 6.中药黄苓所含主要成分是:( ) A. 生物碱类 B. 二氢黄酮类 C. 查耳酮类 D.黄酮类 7．葡聚糖凝胶分离混合物的基本原理是 A. 物理吸附 B. 离子交换
C. 分子筛作用 D. 氢键作用 8.阳离子交换树脂一般可以用于分离：（）A．黄酮类化合物 B．生物碱类化合物 C．有机酸类化合物 D．苷类化合物 9．P-π共轭效应使生物碱的碱性：（）A．增强 B．无影响 C．降低 D．除胍外都使碱性降低 10．供电诱导效应一般使生物碱的碱性：（）A．增强 B．降低 C．有时增强，有时降低 D．无影响 11．大多数生物碱生物合成途径为：（）A．复合途径
甾体药物 体激素是一类稠合四环脂烃化合物，具有环戊烷并多氢菲母核。甾体激素类药物的化学结构由A、B、C和D四个环稠合的而成，A、B、C环为六元环，而D为五元环。理论上这四个环有多种稠合方式，但主要以两种方式存在，即5-α系和5-β系，5β-系为A/B环顺式稠合，而5α-系为A/B环反式稠合，这主要是有5-H的取向不同所成。 C H 3C H 3 C H 3 C H 3 5α-系的构象式5β-系的构象式但天然存在的甾体激素均为5-α系。其四个环都是反式稠合。C5、C8、C9、C10、C13、C14为手性碳原子。当环上取代基在环平面的上方时，用β-表示。在环平面的下方时，用α表示。当甾体母核平面平放在纸平面上时，虚线表示取代基在环的下方，为α取代；实线表示取代基在环的上方，为β取代。甾体A、B、C环一般以椅式构象存在，D环以半椅式构象存在。甾体药物按化学结构可将它们分为雌甾烷类、雄甾烷类及孕甾烷类化合物。若按其药理作用分类，可分为性激素及皮质激素； C H 3 C H 3C H 3 C H 3 C H 3C H 3 孕甾烷雄甾烷雌甾烷 他们之间的相互关系为： 雌性激素雌甾烷 雄性激素 性激素雄性激素雄甾烷 蛋白同化激素 甾体激素孕激素 糖代谢皮质激素孕甾烷 肾上腺皮质激素 盐代谢皮质激素 第一节雄性激素及同化激素 雄性激素是维持雄性生殖器的发育及促进第二性征发育的物质。雄性激素还具有蛋白同化活性，能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的代谢，使肌肉生长发达，骨骼粗壮。临床上雄性激素用于内源性激素分泌不足的补充疗法。而蛋白同化激素用以治疗病后虚弱和营养不良的病人。 1、雄性激素及同化激素 雄酮为从动物尿中提取得到，为第一个被发现具有雄性激素作用的物质，但效力太弱，
天然药物化学史话天然产物研究与诺贝尔奖 引人注目的2016年度诺贝尔奖又公布了获奖名单，法 国的Jean-Pierre Sauvage、美国的James Fraser Stoddart、荷兰的Bernard Lucas Feringa，3位科学家因为在分子机器的设计和合成领域取得的成就而荣获本年度诺贝尔化学奖，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因在发现细胞自噬机制领域取得的成就获得诺贝尔生理学或医学奖，在此表示衷心祝贺。诺贝尔奖（NobelPrize，官方网站： https://www.doczj.com/doc/1316947983.html,）是世界公认的在各专业领域中声誉最高的奖项，于1901年根据瑞典著名化学家阿尔弗雷德·贝恩哈德·诺贝尔（Alfred Bernhard Nobel，1833—1896）的遗嘱将其部分遗产作为基金而创立，其中与天然产物研究有关的奖项主要是诺贝尔化学奖（Nobel Prize in Chemistry），以及个别诺贝尔生理与医学奖（NobelPrize in Physiology or Medicine）。就诺贝尔化学奖来说，自1901年诺贝尔奖设立至2015年，诺贝尔化学奖历经115载，除1916、1917、1919、1924、1933、1940—1942年这8年没有颁发奖项以外，每年1次，总共进行了107次颁奖，共有172人荣获诺贝尔化学奖。早在1902年，德国化学家Hermann Emil Fischer就因其在天然产物糖类研究的成就而获此殊荣。天 然产物化学研究者在化学奖获得者中始终占有相当比例，其
中以与天然产物研究有着密切关系的有机化学作为研究领 域的科学家有54位，直接在天然产物化学方面做出过杰出贡献的化学家超过20位，仅在近10年中就有9人获奖。至今天然产物化学仍是相当活跃的研究领域，这还不包括如生物化学、天然有机化学以及生理与医学等与有机化学相关的拓展领域。1806年23岁的德国药剂师Sertürner从罂粟中首次分离出单体吗啡（morphine），意味着现代天然药物化学开始形成，1828年德国化学家Friedrich Wǒhler （1800—1882）成功实现尿素（urea）的人工合成则标志着有机化学学科的诞生，正是人类对天然产物的研究促成了有机化学学科的建立。从那以后，人们对天然产物的研究从单体化合物性质到某一类具有相似骨架结构的化合物，从结构鉴定到全合成研究，在不断深入的研究中创建了许多重要的化学理论，就是这样一步步推动着整个有机化学学科发展至今，而历届诺贝尔奖获得者的相关成就，正是这条发展道路上一部分意义重大的里程碑。本文以诺贝尔化学奖获得者为主，简要介绍在天然产物研究领域做出重要贡献的获奖科学家，重温他们的伟大功绩，共同回顾天然产物化学百余年发展历程，并借此启迪激励有志于科学研究的年轻工作者。1 第1届至20世纪30年代第1届诺贝尔化学奖颁发于1901年，荷兰化学家JacobusHendricus van’t Hoff（1852—1911）因在化学动力学以及电解质理论研究的杰出贡献获此殊荣。
有机化合物中文命名原则 2010年推荐版 8.3. 甾体（steroid）[1] 甾体化合物母体氢化物的基本骨架是全氢化的戊环并[a]菲的甾烷（gonane），一个由6/6/6/5员组成的A/B/C/D四环体系。各种不同结构类型甾体化合物的分类主要取决于此甾烷骨架10位、13位上甲基的有无和17位上碳链的长短和带有的取代基及结构状况。甾烷的编号体系和立体构型见下结构式，其中5-位的氢处于平面上的称5β-甾烷，在下者称5α-甾烷。 2 3 4 6 16 5β- 甾烷 5α-甾烷 甾烷 由甾烷衍生得的各类母体氢化物、官能性母体和其半系统命名见以下各节。由各类甾体母体氢化物和官能性母体衍生化合物的半系统命名按前述命名通则进行，其立体化学的标识在四环环上者采用α，β位表达取代基其与角甲基相反或相同侧的相对构型（参见7.3.1节）；在边链上者则仍按一般的R/S体系规则进行，废止1980版的α/β标识方法。 8.3.1. 雌甾烷类 母体氢化物：雌甾烷 (estrane) 2 3 46 16 例：
半系统名：3-羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮（3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17-one ） 俗名：雌酮（estrone ） 8.3.2. 雄甾烷类 母体氢化物：雄甾烷 (androstane ) 23 4 6 16 例： 6 半系统名：3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮（3β-hydroxyandrost-5-en-17-one ） 8.3.3. 孕甾烷类 母体氢化物：孕甾烷 (pregnane ) 23 4 6 16 21 例： 4 20
天然药物化学 交卷时间：2017-09-08 10:43:00 一、单选题 1. (2分)具有抗疟作用的倍半萜内酯是（） ? A. 莪术醇 ? B. 莪术二酮 ? C. 马桑毒素 ? D. 青蒿素 ? E. 紫杉醇 得分：2 知识点：天然药物化学作业题 答案D 解析2. (2分)蟾蜍毒素是一种（） ? A. 甲型强心甙元 ? B. 乙型强心甙元 ? C. 具有乙型强心甙元结构,有强心作用的非苷类 ? D. 无强心作用的甾体化合物 得分：2 知识点：天然药物化学作业题
答案C 解析3. (2分)通常以树脂.苦味质.植物醇等为存在形式的萜类化合物为（） ? A. 单萜 ? B. 二萜 ? C. 倍半萜 ? D. 二倍半萜 ? E. 三萜 得分：2 知识点：天然药物化学考试题 答案B 解析4. (2分) 对下述结构的构型叙述正确的是（） ? A. α-D型， ? B. β-D型， ? C. α-L型， ? D. β-L型 得分：0
知识点：天然药物化学作业题 答案C 解析5. (2分)原理为氢键吸附的色谱是（） ? A. 离子交换色谱 ? B. 凝胶滤过色谱 ? C. 聚酰胺色谱 ? D. 硅胶色谱 ? E. 氧化铝色谱 得分：2 知识点：天然药物化学作业题 答案C 解析6. (2分)在蒽醌衍生物UV光谱中，当262～295nm吸收峰的logε大于4.1时，示成分可能为（） ? A. 大黄酚 ? B. 大黄素 ? C. 番泻苷 ? D. 大黄素甲醚 ? E. 芦荟苷 得分：2 知识点：天然药物化学考试题 答案B 解析7.
(2分)在天然界存在的苷多数为（） ? A. 去氧糖苷 ? B. 碳苷 ? C. β-D-或α-L-苷 ? D. α-D-或β-L-苷 ? E. 硫苷 得分：2 知识点：天然药物化学考试题 答案C 解析8. (2分)在水液中不能被乙醇沉淀的是（） ? A. 蛋白质 ? B. 多肽 ? C. 多糖 ? D. 酶 ? E. 鞣质 得分：2 知识点：天然药物化学作业题 答案E 解析9. (2分)20（S）原人参二醇和20（S）原人参三醇的结构区别是( ) ? A. 3—OH
12药剂学《天然药物化学基础》期末考试A卷 班级姓名学号 一、选择题 （一）单项选择题（在每小题的四个备选答案中，选出一个正确答案， 并将正确答案的序号填在题干的括号内，每题1分。） 1. 下列各组溶剂，按极性大小排列，正确的是（） A. 水＞丙酮＞甲醇 B. 乙醇＞醋酸乙脂＞乙醚 C. 乙醇＞甲醇＞醋酸乙脂 D. 丙酮＞乙醇＞甲醇 2. 两相溶剂萃取法的原理是利用混合物中各成分在两相溶剂中的（） A. 比重不同 B. 分配系数不同 C. 分离系数不同 D. 萃取常数不同 3．化合物进行硅胶吸附薄层色谱时的结果是（） A. 极性大的Rf值大 B. 极性小的Rf值大 C.熔点低的Rf值大 D. 熔点高的Rf值大 4．聚酰胺薄层色谱在下列展开剂中展开能力最弱的是（） A. 30%乙醇 B. 无水乙醇 C. 丙酮 D. 水 5.常见的供电子基是（） A. 烷基 B. 羰基 C. 双键 D. 苯基 6.下列哪类生物碱结构是水溶性的（） A.伯胺生物碱 B. 叔胺生物碱 C. 仲胺生物碱 D. 季胺生物碱 7.大多数生物碱具有（）。 A．甜味 B．苦味 C．辛辣味 D．酸味 E．（B、C）8. 下列化合物，属于异喹啉衍生物类的是（）。 A．N B．N C．N H D．N CH3 E． N N 9.生物碱结构最显著的特征是（） A．含有N原子 B . 含有O原子 C . 含有S原子 D.含有苯环 E.含有共轭体系 10.生物碱沉淀反应常用的介质是（） A.酸性水溶液 B.碱性水溶液 C.中性水溶液 D.乙醚溶液 E.三氯甲烷溶液 11.糖类最确切的概念是（） A. 多羟基醛 B. 多羟基醛酮 C. 碳水化合物 D. 多羟基醛（或酮）及其缩聚物 12. 最难水解的苷是（）A. S-苷 B. N-苷 C. C-苷 D. O-苷 13. 欲获取次生甙的最佳水解方法是（）。 A．酸水解 B．碱水解 C．酶水解 D．加硫酸铵盐析 E．加热水解 14. 下列黄酮类酸性最强的是（） A. 5，7-OH黄酮 B. 3，4′-OH黄酮 C. 3，5-二-OH黄酮 D. 7，4′-二-OH黄酮 15. 具邻位酚羟基的黄酮用碱水提取时，保护邻位酚羟基的方法是 （） A. 加四氢硼钠还原 B. 加醋酸铅沉淀 C. 加硼酸配合 D. 加三氯甲烷萃取 16．四氢硼钠反应用于鉴别（） A．异黄酮 B．黄酮、黄酮醇 C．花色素 D．二氢黄酮、二氢黄酮醇 17．下列化合物属于蒽醌成分的是（） A. 苦杏仁苷 B. 小檗碱 C. 大黄酸 D. 粉防己甲素 18．蒽醌苷类化合物一般不溶于（） A. 苯 B. 乙醇 C. 碱水 D. 水 19．蒽酮类化合物的专属性试剂是（） A. 对亚硝基二甲苯胺 B. 0.5%醋酸镁 C. 对二甲氨基苯甲醛 D. 两相溶剂极性不同 20.下列蒽醌类化合物酸性最弱的是（） A.1，3-二-OH蒽醌 B.2，6-二-OH蒽醌 C.2-COOH蒽醌 D.1，8-二-OH蒽醌 21.下列化合物属于香豆素的是（） A. 槲皮素 B. 七叶内酯 C. 大黄酸 D. 小檗碱 22. Emerson试剂为（） A．三氯化铁 B．4-氨基安替比林-铁氰化钾 C．氢氧化钠 D．醋酐-浓硫酸 23.香豆素苷不溶于下列何种溶剂（） A. 热乙醇 B. 甲醇 C. 氯仿 D. 水 24.中药水煎液有显著强心作用，应含有( ) A．蒽醌苷 B．香豆素 C．皂苷 D．强心苷 25.向某强心苷固体样品中加呫吨氢醇试剂，水浴3分钟，能显红色， 说明分子中有( ) A．α-D-葡萄糖 B．β-D-葡萄糖 C．6-去氧糖 D．2，6-去氧糖 26.甲型强心苷和乙型强心苷结构的主要区别是（） A. A/B环稠合方式不同 B. B/C环稠合方式不同 C. C3位取代基不同 D. C17位取代基不同 27. I型强心甙、甙元和糖的连接方式为（）。 A．甙元C3—O—（2，6-去氧糖）X—（D-葡萄糖）y， B．甙元C3—O—（6-去氧糖）X—（α-OH糖） C．甙元 C3—O—（α-OH糖）X—（2，6-二去氧糖） D．甙元C3—O—（α-OH糖）X—（6—去氧糖） E．甙元C3—O—（α-OH糖）X 28.根据皂苷元的结构，皂苷可分为（） A．甾体皂苷和三萜皂苷两大类 B．四环三萜皂苷和五环三萜皂苷两大类 C．皂苷和皂苷元两大类 D．甾体皂苷、三萜皂苷、酸性皂苷和中性皂苷四大类 29. 属于皂苷的化合物是（） A. 苦杏仁苷 B. 毛花洋地黄苷丙 C. 甘草酸 D. 天麻苷 30. 下列具有溶血作用的成分是（）。 A．黄酮甙 B．香豆素甙 C．强心甙 D．皂甙 E．蒽醌甙 31. 组成挥发油的主要成分是（） A．苯酚 B．苯甲醛 C．苯丙素 D．单萜、倍半萜及其含氧衍生物 32.具有抗疟作用的成分是（） A.穿心莲内酯 B.丁香酚 C.青蒿素 D.薄荷醇 33. 挥发油采用何法处理后可得到“脑”（）。 A．蒸馏法 B．冷藏法 C．加热法 D．盐析法 E．升华法 34. 区别挥发油和油脂最常用的物理方法是（）。 A．香草醛-浓硫酸反应 B．皂化反应 C．油斑反应 D．异羟肟酸铁反应 E．三氧化铁-冰醋酸反应 35. 挥发油重要的物理常数，也是质控首选项目为（）。 A．颜色 B．比重 C．沸点 D．折光率 E．比旋度 36.检查氨基酸最常用的试剂是（） A.氨水 B.吲哚醌试剂 C.茚三酮试剂 D.磷钼酸试剂 E.双缩脲 37.鞣制具有还原性，在空气中久置，可以产生 A.没食子酸 B.儿茶素 C.鞣红 D.糖类 E.多元醇 38.高效液相色谱的缩写符号是（） A．UV B.MS C.IR D.TLC E.HPLC 39.下面哪个反应能区别检识3-OH和5-OH黄酮类化合物（） A.四氢硼钠反应 B. 锆盐-枸橼酸反应 C.醋酸镁反应 D. 铅盐反应 40. 银杏叶中含有的特征成分类型为（） A.黄酮 B.二氢黄酮醇 C.异黄酮 D.双黄酮 （二）多项选择题（在每小题的五个备选答案中，选出二至五个正确 的答案，并将正确答案的序号分别填在题干的括号内，多选、少选、 错选均不得分，每题2分） 1．影响提取的因素有（）。 A．合适的溶剂和方法 B．药材的粉碎度 C．浓度差
第九章甾体类化合物 甾体也是由甲戊二羟酸途径衍生而来的一类化合物，其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核。 第二节强心苷类化合物 这是本章的重点章节。 结构与分类：强心苷的结构包括其苷元部分的结构特征及类型、强心苷糖部分的结构特征及其与苷元的连接方式三个部分。强心苷元是C17侧链为不饱和内酯环的甾体化合物。构成强心苷的糖有20多种。根据它们C2位上有无羟基可以分成α-羟基糖（2-羟基糖）和α-去氧糖（2-去氧糖）两类。α-去氧糖常见于强心苷类，是区别于其它苷类成分的一个重要特征。强心苷大多是低聚糖苷，少数是单糖苷或双糖苷。通常按糖的种类以及和苷元的连接方式，可分为I 、II、III三种类型。 理化性质：重点是强心苷的水解反应及其应用和显色反应。水解反应主要是酸水解和碱水解，掌握不同水解所用溶剂和水解的结果。强心苷的显色反应很多，容易混淆。学习时要从反应所对应的化学基团或结构片段入手，根据母核、内酯环、糖链等列出其相应的显色反应。通过列表的方式把水解反应和显色反应分别列表，可以一目了然。这部分理解并不难，主要靠归纳和记忆。 提取分离：强心苷在植物中的含量一般都比较低（1%以下）；同一植物又常含几个甚至几十个结构相似、性质相近的强心苷，且常与糖类、皂苷、色素、鞣质等共存，这些成分往往能影响或改变强心苷在许多溶剂中的溶解度；多数强心苷是多糖苷，受植物中酶、酸的影响可生成次生苷，与原生苷共存，从而增加了成分的复杂性，也增加了提取分离工作的难度。根据提取目的（原生苷或是次生苷）选择适宜的溶剂和提取方法，一般常用甲醇或70%～80%乙醇作溶剂，提取效率高，且能使酶失去活性。分离则主要是用色谱分离。 结构研究：这部分是难点，紫外和红外特征容易理解，核磁则比较复杂，这部分仅作为了解的内容。 实例：重点是洋地黄，熟悉其化学成分，提取分离方法。 第三节甾体皂苷
第 七 章 甾体类化合物 甾体——化学结构中都具有甾体母核----环戊烷骈多氢菲。 甾体类在结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核。甾类是通过甲戊二羟酸的生物合成途径转化而来。 天然甾类化合物的分类 C 21甾: 是含有21个碳的甾体衍生物。以孕甾烷或其异构体为基本骨架。 C 5、C 6——多具双键 C 17 ——多为α-构型,少为β-构型 C 20——可有>C=O 、-OH C 11——可有α-OH C-3、8、12、14、17、20——可能有β-OH 强心苷 ： 是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。 海洋甾体化合物 ：不少海洋甾体化合物具有显著的抗肿瘤活性。海洋甾体化合物具有活性强、结构复杂的特点。 第一节 强心苷（考点；结构类型，甲乙型） 强心苷是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。 强心苷是治疗室率过快心房颤动的首选药和慢性心功能不全的主要药物。 第一节、 结构和分类 1.基本结构：强心苷是由强心苷元与糖二部分构成。 一.强心苷元部分：强心苷元是由甾体母核与C 17取代的不饱和内酯环组成 。 （1）苷元母核 ： 苷元母核A 、B 、C 、D 四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。 2. 结构类型：根据C 17位侧链的不饱和内酯环不同分为：甲型：C 17位侧链为五元环的△αβ-γ内酯 （五元不饱和内酯环）； 乙型：C 17位侧链为六元环的△αβ-γδ -γ内酯（六元不饱和内酯环） 这两类大都是β-构型，个别为α-构型，α-型无强心作用。 二、糖部分 根据C 2位上有无-OH 分为α-OH （2-OH ）糖及α-去氧糖（2-去氧糖）两类。后者主要见于强心苷。 强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C 3-OH 结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种： Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X -(D-葡萄糖)Y Ⅱ型:苷元-(6-去氧糖)X -(D-葡萄糖)Y Ⅲ型：苷元-（D-葡萄糖）Y X=1-3; Y=1-2 一般初生苷其末端多为葡萄糖。 天然存在的强心苷多数属于Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅲ型较少。 (区别题 1.2.3. ) 强心苷的结构与活性的关系（考点） 强心苷的化学结构对其生理活性有较大影响。强心苷的强心作用取决于苷元部分，主要是甾体母核的立体结构、不饱和内酯环的种类及一些取代基的种类及其构型。糖部分本身不具有强心作用，但可影响强心苷的强心作用强度。强心苷的强心作用强弱常以对动物的毒性（致死量）来表示。 甾体基本母核 A B C D CH 220CH 321H 孕甾烷
天然药物中甾体化合物的研究进展
班级：541 姓名：吴松 012301454131 分数：
摘要：甾体化合物具有一个四环的（A、B、C、D）母核，这个母核像“田”字，并且在 C10 和 C13 处各有一个角甲基，在 C17 处有一侧链，这样在母核上的三个侧链像“巛”字， “甾” 字十分形象的表示了这类化合物的基本碳架。 甾体化合化学结构中都具有甾体母核， 即它的 基本碳架具有一个“环戊烷并多氢菲”的母核和三个侧链。这类成分的甾体母核上，都在 C3 有羟基，并可和糖结合成苷，而 C17 侧链上育显著差别，根据 C17 链不同可以分为胆酸 类、强心苷、甾醇和昆虫变态激素、C21 甾体类、甾体皂苷和甾体生物碱等。 甾体化合物广泛存在于动植物体内，许多具有各种生物活性，它们的应用非常广泛，有 些被采用治疗疾病或发展生产，如治疗过敏性疾病的氢化可的松、避孕药黄体酮、利尿剂安 体舒通、合成甾体激素的薯蓣皂甙元、强心作用的狄戈辛、蟾毒甙等都是甾体化合物。 关键词：甾体化合物 分类 结构和命名 研究实例
甾体化合物在医学上应用十分广泛,特别是甾体激素类药物,包括肾上腺皮质 激素和性激素等是临床医学中重要的一类药物。 一些甾体药物具有很强的抗艾滋 病毒和抗癌细胞活性等药理作用。近年来,甾体药物在医疗领域的应用范围不断 扩大,被广泛用于控制生育领域及治疗风湿病、心血管、人体器官移植、皮肤病、 秃头症、痤疮、内分泌失调和老年性疾病等。另外,一些甾体激素也被应用于促 进家畜繁殖生长及植物生长等。现在,甾体药物已成为全球产量仅次于抗生素的 第二大类药物[1]。 一、甾体化合物的分类 甾体化合物是广泛存在于自然界中的一类天然化学成分，包括植物甾醇、胆 汁酸、C21 甾类、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱、蟾毒配基等。 尽管种类繁多，但它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核[2]。 胆固醇是最早发现的甾体， 胆结石几乎完全是由胆固醇构成，胆固醇由此而 得名。胆固醇主要存在于动物的血液、脂肪、脑髓及神经组织中。许多动物激素 都属于固醇类，例如性激素中的孕甾酮，睾丸甾酮，雌二醇及肾上腺激素中的皮 质甾酮等。 二、甾体化合物的结构和命名[3] 甾体化合物是存在于植物和动物中的一大类化合物。这类化合物种类繁多， 很多都是具有重要生理作用的化合物，诸如：维生素、性激素、肾上腺皮质激素 等等。它们在结构上有一共同点，即具有环戊烷多氢菲的基本骨架结构，此外在
谈天然药物化学史话：奎宁的发现、化学 结构以及全合成 本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！ 奎宁(quinine)是非常著名的天然药物，曾经挽救了无数人的生命，甚至被认为影响了人类的发展进程和天然产物全合成进程的重大发现。对奎宁的研究在科学史上也留下了非常重要的记录，20 世纪，有4 位科学家因在与疟疾相关的研究中做出杰出贡献而获得了诺贝尔化学奖以及生理学或医学奖。奎宁的发现过程非常偶然和有趣，其立体结构的确定曾被认为是结构鉴定的一个经典范例，尤其是奎宁的全合成被认为是开创了立体选择性反应(stereoselective reaction)的先河。在继重要天然药物紫杉醇、银杏内酯、岩沙海葵毒素、河豚毒素的总结之后，本文对奎宁的发现、结构鉴定、生物活性和全合成进行简要介绍，以纪念在奎宁的研究中做出伟大贡献的科学家，同时为科研人员在复杂天然产物全合成工作中开阔眼界、拓宽思路提供一些帮助。 1 奎宁的发现 奎宁俗称金鸡纳碱，属于来自天然的生物碱类
(alkaloids)化合物，最早是从茜草科植物金鸡纳树Cinchona ledgeriana (Howard) Moens ex 及其同属植物的树皮中提取得到的。奎宁是治疗疟疾的特效药，它的发现及应用曾经挽救了无数疟疾病人的生命。奎宁的真实起源目前并无实证，但是民间印第安人用金鸡纳树皮泡水来治疗发热高烧，也就是现在的疟疾。约四百多年前欧洲殖民者侵略美洲时，很多欧洲人不适应当地的气候条件，染上了严重的疟疾而死亡。当时，西班牙驻秘鲁总督的夫人安娜(Ana Chinchón)也不幸染上了疟疾，这时一位印第安姑娘冒着生命危险给安娜夫人偷偷送去了金鸡纳树皮制成的粉末，安娜夫人服用后，转危为安。后来一位西班牙传教士将金鸡纳树皮带到了西班牙，并将树皮取名为cincnona。在1742 年，瑞典植物学家Carl Linnaeus(1707—1778)将这种树以总督夫人的名字正式命名为cinchona，即金鸡纳树。后来据专家考证，在这个命名中Linnaeus 先生拼写错误，漏写了第一个“h”。 科学研究表明，金鸡纳树的树皮及根、枝、干中含有25 种以上的生物碱，特别是树皮中生物碱的量最高，干树皮中含有7%～10%的生物碱，其中70%是奎宁。1817 年，法国药剂师Caventou 和Pelletier 合作，首先从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁单体，并尝