第一章药物分析与药品质量标准 （一）基本概念 药物( drugs) 药品( medicinal products) 药物分析(pharmaceutical analysis)药品特性是（二）药品标准 药品标准和国家药品标准 药品标准的内涵包括：真伪鉴别、纯度检查和品质要求三个方面，药品在这三方面的综合表现决定了药品的安全性、有效性和质量可控性。 凡例( general notices)、正文( monograph。)、附录（appendices） （三）药品标准制定与稳定性试验 药品稳定性试验的目的，稳定性试验包括 （四）药品检验工作的基本程序 （五）药品质量管理规范 使药品质量控制和保证要求从质量设计（Quality by Design）、过程控制( Quality by Process)和终端检验(Quality by Test)三方面来实施，保障用药安全。 （六）注册审批制度与ICH ICH协调的内容包括药品质量（Quality，以代码Q标识）、安全性（Safety，以代码S标识）、有效性（Efficacy，以代码E标识）和综合要求（Multidisciplinary，以代码M标识）四方面的技术要求。 三、习题与解答 （一）最佳选择题 D 1．ICH有关药品质量昀技术要求文件的标识代码是 A．E B．M C．P D．Q E．S B 2．药品标准中鉴别试验的意义在于 A．检查已知药物的纯度B．验证已知药物与名称的一致性 C．确定已知药物的含量D．考察已知药物的稳定性E．确证未知药物的结构 A 3．盐酸溶液(9→1000)系指 A．盐酸1.0ml加水使成l000ml的溶液B．盐酸1. 0ml加甲醇使成l000ml的溶液 C．盐酸1. 0g加水使成l000ml的溶液D．盐酸1. 0g加水l000ml制成的溶液 E．盐酸1. 0ml加水l000ml制成的溶液
天然药物化学 总论 1、主要生物合成途径 醋酸——丙二酸（AA-MA）：脂肪酸、酚类、蒽酮类 脂肪酸：碳链奇数：丙酰辅酶A、支链：异丁酰辅酶A、α-甲基丁酰辅酶A、甲基丙二酸单酰辅酶A、碳链偶数：乙酰辅酶A 甲戊二羟酸途径（MVA） 桂皮酸途径和莽草酸途径 氨基酸途径 复合途径 2、分配系数：两种相互不能任意混溶的溶剂 K=C U/C L（C U溶质在上相溶剂的浓度、C L溶质在下相溶剂的浓度） 3、分离难易度：A、B两种溶质在同一溶剂系统中分配系数的比值 β=K A/K B（β>100一次萃取分离；10<β<100萃取10-12次；β<2一百以上；β=1不能分离） 4、分配比与PHPH=pKa+lg[A-]/[HA](pKa=[A-][H3O+]/[HA]) 当PH<3酸性物质为非解离状态[HA]，碱性物质为解离状态[BH+] 当PH>12酸性物质为解离状态[A-]，碱性物质非解离状态[B] 5、离子交换树脂 阳离子交换树脂：交换出阳离子，交换碱性物质 阴离子交换树脂：交换出阴离子，交换酸性物质 糖和苷 1、几种糖的写法： D-木糖（Xyl）、D-葡萄糖（Glc）、D-甘露糖（Man）、D-半乳糖（Gal）、D-果糖（Flu）、L-鼠李糖（Rha） 2、还原糖：具有游离醛基或酮基的糖 非还原糖：不具有游离醛基或酮基的糖 3、样品鉴别：样品+浓H2SO4+α-萘酚—→棕色环 4、羟基反应： 醚化反应（甲醚化）：Haworth法—可以全甲基话、Purdic法—不能用于还原糖、Kuhn 法—可以部分甲基化、箱守法—可以全甲基化、反应在非水溶液中5、酸水解难易程度：N>O>S>C 芳香属苷较脂肪属苷易水解：酚苷>萜苷、甾苷 有氨基酸取代的糖较-OH糖难水解，-OH糖较去氧糖难水解 （2，6二去氧糖>2-去氧糖>3-去氧糖>羟基糖>2-氨基糖）易→难 呋喃糖苷较吡喃糖苷易水解 酮糖较醛糖易水解 吡喃糖苷中：C5取代基越大越难水解（五碳糖>甲基五碳糖>六碳糖>七碳糖） C5上有-COOH取代时最难水解 在构象中相同的糖中：a键（竖键）-OH多则易水解 苷元为小基团—苷键横键比竖键易水解；即e>a 苷元为大基团—苷键竖键比横键易水解；即a>e 6、smith降解（过碘酸反应）：Na2SO4、NaBH4，易得到苷元（人参皂苷—原人参二醇） 7、乙酰解反应：β-苷键的葡萄糖双糖的反应速率（乙酰解反应的易难程度） （1——6）》（1——4）》（1——3）》（1——2）这一页空白没用的，请掠过
第一章绪论 天然产物：天然产物专指由动物、植物及海洋生物和微生物体内分离出来的生物二次代谢产物及生物体内源性生理活性化合物 天然产物化学：以各类生物为研究对象，以有机化学为基础，以化学和物理方法为手段，研究生物二次代谢产物的提取，分离，结构，功能，生物合成，化学合成与修饰及其应用的一门科学，是生物资源开发利用的基础研究 开发新药思路：在天然产物中寻找有生理活性的化合物，从中筛选生理活性极强，有典型结构的化合物作为原型，并依此模型通过结构改造合成出具有更好效果的药物或农药，这是医药研究和农药开发的常规思路之一，商业上已取得很大的成功 第二章天然产物的提取分离与结构鉴定 溶剂法：浸渍法，渗漉法，煎煮法，回流提取法和连续回流提取法等 强化溶剂提取率：植物细胞膜真空破碎法，酸浸渍提取法，超声波强化提取法，微波加热提取法，超临界流体提取法等 天然产物化学成分一般鉴定方法： 一，未知化合物的结构测定方法： 1）测定样品的物理常数，如熔点和沸点 2）进行检识反应，确定样品是哪个类型的化合物 3）分子式的测定 4）结构分析 二，已知化合物鉴定的一般程序：（可能不考） 1）测定样品的熔点，与已知品的文献值对照，比较是否一致或接近 2）测样品与标准品的混熔点，所测熔点值不下降 值是否一致 3）将样品与标准品共薄层色谱或纸色谱，比较其R f 4）测样品的红外光谱图，与标准品的红外光谱或标准谱图进行比较，是否完全一致 1，两相溶剂萃取法的原理是利用混合物中各成分在两相溶剂中的（B）A，密度不同B，分配系数不同 C，萃取常数不同 D，介电常数不同2，采用铅盐沉淀分离化学成分时常用的脱铅方法是（A） A，硫化氢 B，石灰水 C，雷氏盐 D，氯化钠 3，化合物进行反向分配柱色谱时的结果是（A） A，极性大的先流出 B，极性小的先流出 C，熔点低的先流出 D，熔点高的先流出 4，天然药物水提取中，有效陈分是多糖，欲除去无机盐，采用（A） A，透析法 B，盐析法 C，蒸馏法 D，过滤法 5，在硅胶柱色谱中（正相）下列哪一种溶剂的洗脱能力最强（D）
1.天然药物化学：是应用现代理论、方法与技术研究天然药物中化学成分的学科。 2.天然药化的研究内容：主要包括：天然药物中各类型化学成分的结构特点、理化性质、提取分离的方法与技术以及各类型化学成分的结构检识、鉴定、测定和修饰等。 3.有效成分：天然药物中含有多种化学成分，具有一定生理活性的成分称为有效成分。 4.无效成分：无生理活性的成分称为无效成分。 5.有效部位：将含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分提取分离部位称为有效部位。 6.提取：是指选用适宜的溶剂和适当的方法将所需药物提出而杂质尽可能少地被提出的过程，通常所得的提取物是多种成分的混合物。 7.分离：是选用适当的方法再将其中所含各种成分逐一分开，并把所得单体加以精制纯化的过程。 8.研究天然药物有效成分的意义：⑴控制天然药物及其制剂的质量；⑵探索天然药物治病的原理；⑶开辟和扩大药源、促进新药开发；⑷改进药物制剂、提高临床疗效；⑸为中药炮制提供现代科学依据。 9.天然药物中各类化学成分的名称：糖和苷类；生物碱；醌类；黄酮；香豆素类；有机酸类；挥发油和萜类；甾体类化合物；鞣质类；氨基酸、蛋白质和酶；树脂；植物色素。 10.溶剂提取法的原理：“相似相溶”原理。 11.常用溶剂的极性大小规律：石油醚<四氯化碳<苯<二氯甲烷<三氯甲烷<乙醚<乙酸乙酯<正丁醇<丙酮<甲醇（乙醇）<水。 12.亲水性有机溶剂：主要为甲醇、乙醇、丙酮等，其中以乙醇最为常用，此类溶剂对植物细胞穿透力较强，溶解范围广泛，有提取黏度小、沸点低、不易霉变等特点。 13.亲脂性有机溶剂：如：石油醚、苯、乙醚、三氯甲烷、乙酸乙酯等，这类溶剂沸点低，浓缩回收方便，但这类溶剂易燃，有毒，价贵，设备要求较高，穿透药材组织的能力较差，提取时间较长。 14.溶剂提取的方法：⑴浸渍法；⑵渗漉法；⑶煎煮法；⑷回流提取法；⑸连续回流提取法。（详见课本P10） 15.水蒸气蒸馏法的定义：将水蒸气通入含有挥发性成分的药材中，使药材中挥发性成分随水蒸气蒸馏出来的一种提取方法。原理：当水和与水互不相溶的液体成分共存时，根据道尔顿分压定律，整个体系的总蒸汽压等于两组分蒸汽压之和，虽然各组分自身的沸点高于混合液的沸点，但当总蒸汽压等于外界大气压时，混合物开始沸腾并被蒸馏出来。适用范围：适用于具有挥发性，难溶或不溶于水，能随水蒸气蒸馏而不被破坏的天然产物成分的提取。天然产物中挥发油成分的提取多用此法。 16.超临界流体的性质：超临界流体是处于临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，介于气体和液体之间的流体。这种流体同时具有液体和气体的双重特性，它的密度与液体相似，黏度与气体相似，扩散系数虽不及气体大，但比液体大100倍。 17.可作为超临界流体的物质：CO2、NH3、C2H6、C7H16等，其中CO2应用较多，原因：CO2的临界温度（Tc=31.4℃）接近室温，临界压力（Pc=7.37Pa）也不太高，易操作，且本身呈惰性，价格便宜，是中药超临界流体萃取中最常用的溶剂。 18.分离纯化的方法：⑴系统溶剂分离法 ⑵两项溶剂萃取法：①简单萃取法；②逆流连续萃取法：移动相（或分散相）：相对密度小的相液，固定相（或连续相）：相对密度大的相液；③逆流分溶法：条件：当混合物各成分的分配系数很接近时，一般不宜分离，可选择此法，极性过大或过小，或分配系数受温度或浓度影响过大及抑郁乳化的溶剂试剂均不宜采用此法；④液滴逆流分配法 ⑶沉淀法：①酸碱沉淀法；②试剂沉淀法（选择判断）：雷氏铵盐可与水溶性的季铵碱生成
《天然药物化学》教案 一、总学时数、理论学时数、实验学时数、学分数： （一）总学时数：108学时 （二）理论学时数：54学时 （三）讨论学时数：6学时 （四）实验学时数：48学时 （五）学分数：6学分 二、承担课程教学的院、系、教研室名称 华中科技大学同济医学院 药学院中药系天然药物化学教研室 三、课程的性质和任务 天然药物化学是运用现代科学理论和方法研究天然药物中化学成分的一门学科。 天然药物化学是药学专业的必修专业课，学生在具备有机化学、分析化学、光谱解析、药用植物学基础知识后，通过本课程的教学，使学生系统掌握天然药物化学成分（主要是生物活性成分或药效成分）的结构特征、理化性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的生源途径、结构鉴定的基本理论和基本技能，培养学生具有从事天然药物的化学研究、新药开发和生产的能力，为继承、整理祖国传统医药学宝库和全面弘扬、提高祖国药学事业水平奠定基础。 四、所用教材和参考书 （一）所用教材：国家级规划教材，吴立军主编，天然药物化学(第四版)，人民卫生出版社。 （二）参考书： 1、吴寿金、赵泰、秦永琪主编《现代中草药成分化学》中国医药科技出版社。 2、徐任生主编《天然产物化学》科学出版社。 3、Nakanishi K. Natural Products Chemistry, Academic Press, New York。 第一章绪论 一、学时数：6学时 二、目的和要求 1、掌握天然药物化学的含义、研究对象、性质与任务； 2、掌握天然药物有效成分提取分离的一般原理及常用方法； 3、掌握层析分离法的分类及其原理、各种层析分离要素、相关因素及应用技术；
第一章总论——习题 一、单选 1、樟木中樟脑的提取方法采用的就是 E A 、回流法 B、浸渍法 C、渗漉法 D、连续回流E、升华法 2、离子交换色谱法,适用于下列( )类化合物的分离 B Ａ萜类Ｂ生物碱Ｃ淀粉Ｄ甾体类 E 糖类 3、极性最小的溶剂就是 C A丙酮 B乙醇 C乙酸乙酯 D水 E正丁醇 4、采用透析法分离成分时,可以透过半透膜的成分为 E A多糖 B蛋白质 C树脂 D叶绿素E无机盐 5、利用氢键缔与原理分离物质的方法就是 D A硅胶色谱法 B氧化铝色谱法 C凝胶过滤法 D聚酰胺 E离子交换树脂 6、聚酰胺色谱中洗脱能力强的就是 C A丙酮 B甲醇C甲酰胺 D水 E NaOH水溶液 7、化合物进行硅胶吸附柱色谱分离时的结果就是 B A、极性大的先流出 B、极性小的先流出 C、熔点低的先流出 D、熔点高的先流出 8、纸上分配色谱, 固定相就是 B A纤维素 B滤纸所含的水 C展开剂中极性较大的溶剂 D醇羟基 E 有机溶剂 9、从药材中依次提取不同极性的成分应采取的溶剂极性顺序就是 B A、水→EtOH→EtOAc→Et2O→石油醚 B、石油醚→Et2O→EtOAc→EtOH→水 C、Et2O→石油醚→EtOAc→EtOH→水 D、石油醚→水→EtOH→Et2O→EtOAc 10、化合物进行正相分配柱色谱时的结果就是 B A、极性大的先流出 B、极性小的先流出 C、熔点低的先流出 D、熔点高的先流出 二、问答题 1、硅胶、聚酰胺、葡聚糖凝胶、离子交换树脂、大孔树脂等层析法的分离原理就是什么？各自的分离规律如何？ 教材P27-40分别论述 2、中草药有效成分的提取方法有哪些？其各自的使用范围及其优缺点就是什么？ 教材P17-19分别论述 第二章糖与苷——重点内容 掌握常见几种单糖的结构(Haworth式);掌握化学反应的特点及应用; 掌握苷键裂解的各种方法及其特点;(如:酸解、碱解、酶解、Smith降解等) 1H-NMR及13C-NMR在糖苷中的应用(如:苷键构型的测定、化学位移值大致区间、糖端基碳的化学位移值、利用J值判断苷键构型、苷化位移(含酚苷与酯苷)等。) 一、填空题 1、糖的端基碳原子13C-NMR的化学位移一般为(95-100 ) 2、Molish反应的试剂就是( 浓硫酸与a-萘酚),用于鉴别( 糖类与苷 ),反应现象就是( 两层溶液中间呈紫红色环 )。 3、Smith裂解反应所用的试剂就是( NAIO4与NABH4 )。 二、选择题 1、苷键构型有α、β两种,只水解β苷键应选( C ) A、0、5%盐酸 B、4%氢氧化钠 C、苦杏仁酶 D、麦芽糖酶 2、属于甲基五碳糖的就是( D ) A、 D-葡萄糖 B、 D-果糖 C、 L-阿拉伯糖 D、 L-鼠李糖
天然药物化学基础期末考试 班级---------- 姓名------------ 得分-------------- 一．单项选择题（50分） 1、天然药物有效成分最常用的提取方法是 A、水蒸气蒸馏法 B、容剂提取法 C、两相溶剂萃取法 D、沉淀法 E、 盐析法 2不属于亲脂性有机溶剂的是 A、三氯甲烷 B、苯 C、正丁醇 D、丙酮 E、乙醚 3，与水互溶的溶剂是 A、丙酮 B、乙酸乙酯 C、正丁醇 D、三氯甲烷 E、石油醚 4，能与水分层的溶剂是 A、乙醚 B、丙酮 C、甲醇 D、乙醇 E、丙酮和甲醇（1：1） 5、溶剂极性由小到大顺序排列的是 A、石油醚、乙醚、乙酸乙酯 B、石油醚、丙酮、乙酸乙酯 C、石油醚、乙酸乙酯、三氯甲烷 D、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚 E、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷 6、下列溶剂中溶解化学成分范围最广的溶剂是 A、水 B、乙醇 C、乙醚 D、苯 E、三氯甲烷 7、银杏叶中含有的特征成分类型为 A、黄酮 B、二氢黄酮醇 C、异黄酮 D、查耳酮 E、双黄酮 8、煎煮法不宜使用的器皿是 A、不锈钢锅 B、铁器 C、瓷器 D、陶器 E、砂器 9、下列方法不能使用有机溶剂的是 A、回流法 B、煎煮法 C、渗漉法 D、浸渍法 E、连续回流法 10、从天然药物中提取对热不稳定的成分选用 A、回流提取法 B、煎煮 C、渗漉 D、连续回流法 E、水蒸气蒸馏 11、影响提取效率的关键因素是 A、天然药物粉碎度 B、温度 C、时间 D、浓度差 E、溶剂的选择 12、最常用的超临界流体物质是 A、二氧化碳 B、甲醇 C、苯 D、乙烷 E、六氟化硫 13、两相溶剂萃取法的原理是利用混合物中各成分在两相溶剂中的 A、密度不同 B、分配系数不同 C、移动速度不同 D、萃取常数不同 E、介电常数不同 14、从天然药物的水提取液中萃取强亲脂性成分，宜选用 A、乙醇 B、甲醇 C、正丁醇 D、乙酸乙酯 E、苯 15、采用两相溶剂萃取法分离化学成分的原理是 A、两相溶剂互溶 B、两相溶剂互不相溶 C、两相溶剂极性相同 D、两相溶剂极性不同 E、两相溶剂亲脂性有差异 16、四氢硼钠反应用于鉴别 A、黄酮、黄酮醇 B、异黄酮 C、二氢黄酮、二氢黄酮醇
天然药物化学习题和参考答案(1) 1、学习天然药物化学的目的和意义： 答：促进天然药物的开发和利用，提高中草药及其制剂的质量。 2、有些化学成分是中草药普遍含有的如：蛋白质、糖类、油脂、树脂、鞣质、色素等，这些成分一般无生物活性，称为无效成份。 3、世界上最早应用升华法制取有效成分是我国《本草纲目》中记载的：（D） A. 香豆素 B.苯甲酸 C.茜草索 D.樟脑 E.咖啡碱 4、下列成分在多数情况下均为有效成分，除了：（E） A.皂甙 B.氨基酸 C.蒽醌 D.黄铜 E.鞣质 5、属于亲脂性成分是：ABCD A.叶绿素 B.树脂 C.油脂 D.挥发油 E.蛋白质 6、衡量一个制剂质量的优劣，主要是检验其有效成分是否存在。（错） 7、有效部位：含有效成分的混合物。 8、怎样利用有效成分扩大药源？举例说明。 答：当从某一天然药物或中药中分离出一种有效成分后，就可以根据此成分的理化特性，从亲缘科属植物，甚至从其他科属植物寻找同一有效成分。如小檗碱最初从毛茛科黄连分离得到，后发现小檗科、防己科、芸香科等许多植物中均含有小檗碱。 9、把下列符号中文名称填写出来： Et 2O（乙醚） CHCl 3 （氯仿） EtOAc（乙酸乙酯） n-BuOH（正丁醇） Me 2CO（丙酮） EtOH（乙醇） MeOH（甲醇） C 6 H 6 （苯） 10、亲脂性有机溶剂是指与水不能混溶的有机溶剂，如苯,氯仿，乙醚。亲脂性有机溶剂的特点：选择性强提取成分范围小，沸点低易浓缩，毒性大，易燃，价贵，不易透入织物组织内，提取时间长，用量大。 11、乙醇沉淀法加入的乙醇，其含量应达 80%以上，可使淀粉，树胶，粘液质，蛋白质等从溶液中析出。 12、结晶法常用的溶剂有冰醋酸，水，甲醇，乙醇，丙酮，氯仿，乙酸乙酯，二氧六环等。结晶法常用的混合溶剂有水/乙醇，丙酮/水，乙醇/氯仿，乙醇/乙醚，氯仿/乙醚，石油醚/苯。 天然药物化学习题和参考答案(4)蒽醌类 1、Molish试剂反应 答：即α-萘酚试剂反应，指糖或甙在浓硫酸作用下，脱水形成糠醛衍生物与α-萘酚缩合而生成紫色缩合物。 2、简述糖的提取、纯化和分离方法。 答：提取的方法是根据它们对水和醇的溶解度不同而采用不同的方法。如单糖包括小分子低聚糖可用水或50％醇提取；多糖根据可溶于热水，而不溶于醇的性质提取。纯化和分离方法：可用铅盐、铜盐沉淀法、活性炭吸附法、凝胶过滤法、离子交换层析法以及分级沉淀或分级溶解法等。 3、香豆素具有苯骈α-吡喃酮的基本母核。结构上可看成是顺式邻羟
第一章总论 三、填空题 1．天然药物化学成分的分离主要依据分配系数差异、溶解度差异、酸碱度差异、分子量差异、极性差异等，根据上述差异主要采用的方法有：、、 、、等。 2．溶剂提取法中溶剂的选择主要依据溶剂的极性，被分离成份的性质，共存的其它成分的性质。三方面来考虑。 3．对于大分子化合物如多肽、蛋白质、多糖等常用凝胶色谱进行分离，除去中药水提取液中的无机盐小分子杂质，宜采用透析方法。 4．常用的沉淀法有试剂沉淀法、酸碱沉淀法和铅盐沉淀法等。 5．天然药物成分在溶剂中的溶解度直接与溶剂的极性有关，溶剂可分为水、亲水性有机溶剂和亲脂性有机溶剂三种。 6．天然药物化学成分的提取方法有：溶剂提取法,水蒸气蒸馏法，和升华法。 7．化合物的极性常以介电常数表示。其一般规律是：介电常数大,极性大，介电常数小,极性弱； ，。 8．溶剂提取法提取天然药物化学成分的操作方法有：浸渍法、渗漉法、煎煮法、连续回流提取法和回流提取法等。 9．两相溶剂萃取法是利用混合物中各成分在两相互不混溶的溶剂中分配系数的差异来达到分离的；化合物的分配系数差异越大，分离效果越好。 10．乙醇沉淀法加入的乙醇含量达 80% 以上时，可使淀粉、蛋白质、粘液质和树胶等物质从溶液中析出。 11．铅盐沉淀法常选用的沉淀试剂是和；前者可沉淀，后者可沉淀。 12 13 合物。 第三章苯丙素类化合物 三、填空题 1．羟基香豆素在紫外光下显荧光，在溶液中，荧光更为显著。 2．香豆素及其苷在条件下，能与盐酸羟胺作用生成。在酸性条件下，再与三氯化铁试剂反应，生成为色配合物，此性质可用于鉴别或分离。 3.游离香豆素及其苷分子中具有结构，在中可水解开环，加又环合成难溶于水的而沉淀析出。此性质可用于香豆素及其内酯类化合物的鉴别和提取分离。
?专论? 天然药物化学史话：“四大光谱”在天然产物结构鉴定中的应用 王思明1, 2，付炎2，刘丹2，王于方2，李力更2，霍长虹2，李勇1，刘江1*，张嫚丽2，史清文2* 1. 河北医科大学第四医院药剂科，河北石家庄 050011 2. 河北医科大学药学院天然药物化学教研室，河北石家庄 050017 摘要：天然产物化学研究在药物研发中起着非常重要的作用，结构研究又是天然产物化学研究中最重要的工作之一。在天然药物化学史话系列文章的基础上，对在天然产物结构研究中起绝对主导作用的“四大光谱”分析技术，即红外光谱、紫外光谱、质谱、核磁共振波谱在天然产物结构鉴定中的应用历史进行回顾与总结，并对其发展前景进行展望。 关键词：天然产物化学；天然药物化学；结构鉴定；紫外光谱；红外光谱；质谱；核磁共振波谱 中图分类号：R284 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)16 - 2779 - 18 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.16.001 Historical story on natural medicine chemistry:Application of UV,IR,MS,and NMR spectra in structure elucidation of natural products WANG Si-ming1, 2, FU Yan2, LIU Dan2, WANG Yu-fang2, LI Li-geng2, HUO Chang-hong2, LI Yong1, LIU Jiang1, ZHANG Man-li2, SHI Qing-wen2 1. Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China 2. College of Pharmaceutical Sciences, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China Abstract: The study on natural product chemistry plays an important role in drug development, and the structure elucidation is one of the vital tasks in the natural product chemistry research. This paper summarized the application of UV, IR, MS, and NMR spectra in the structure elucidation of natural products with 123 papers cited. This article is one of the series of historical stories on natural product chemistry published in this journal, which are reviewed and summerized. The developing future is looked forward. Key words: natural product chemistry; natural medicine chemistry; structural elucidation; ultraviolet spectroscopy; infrared spectroscopy; mass spectrometry; nuclear magnetic resonance spectroscopy 天然产物是自然界的生物在千百万年的进化过程中通过自然选择合成以及保留下来的结构各异的次生代谢产物，这些次生代谢产物由于结构的多样性而具有多种多样的生物活性。天然产物对人类最大的贡献之一就是成为药物，在人类历史上，天然药物一直是人们防病治病的主要手段。天然产物具有结构多样性、生物活性多样性和类药性而成为新药开发研究的重点，临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物，天然产物在新药开发、绿色生物农药研制、保健功能食品和天然化妆品开发中扮演了非常重要的角色[1-7]。 对天然产物的研究一直是科学家们特别关注的领域，尤其是天然产物的结构鉴定更被视为其中最为关键、困难的工作之一。天然产物数量巨大、结构类型繁多，特别是立体化学结构的测定尤为困难。早期研究中，天然产物的结构确定主要是通过各种化学反应如制备衍生物、化学降解甚至全合成方法对照等手段来完成，最初一个复杂化合物的结构鉴 收稿日期：2016-02-26 基金项目：河北省重点基础研究课题（15962704D）；河北省中医药管理局课题（2016040）；河北省教育厅重点课题（ZD2016093）；河北省重点课题（ZD2016093）；河北医科大学教育科学研究重点课题资助项目（2012yb-19，2014yb-21）；2016年河北医科大学校内科研发展基金（kyfz111） 作者简介：王思明（1988—），女，河北石家庄市人，药剂师。Tel: (0311)86265634 E-mail: fuyan0228@https://www.doczj.com/doc/1415297934.html, *通信作者刘江（1968—），女，河北石家庄市人，主任药剂师。 史清文（1964—），男，河北沧州人，教授，博士生导师，主要从事天然产物中活性成分的研究。 Tel: (0311)86261270 86265634 E-mail: shiqingwen@https://www.doczj.com/doc/1415297934.html,
第一章总论 一、绪论 1.天然药物化学定义：天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。 2. 天然药物化学研究内容：其研究内容包括各类天然药物的化学成分的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定等。此外，还将涉及主要类型化学成分的生物合成途径等途径。 3.明代李挺的《医学入门》（1575）中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。 二、生物合成 1.一次代谢定义：对维持植物生命活动不可缺少的且几乎存在于所有的绿色植物中的过程 产物：糖、蛋白质、脂质、核酸、乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸、一些氨基酸等对植物机体生命来说不可缺少的物质 二次代谢定义：以一次代谢产物作为原料或前体，又进一步经历不同的代谢过程，并非在所有植物中都能发生，对维持植物生命活动又不起重要作用。称之为二次代谢过程。 产物：生物碱、萜类等 2.主要生物合成途径 (一) 醋酸-丙二酸途径（AA-MA） 主要产物：脂肪酸类、酚类、蒽酮类 起始物质：乙酰辅酶A 起碳链延伸作用的是：丙二酸单酰辅酶A 碳链的延伸由缩合及还原两个步骤交替而成，得到的饱和脂肪酸均为偶数。碳链为奇数的脂肪酸起始物质不是乙酰辅酶A，而是丙酰辅酶A。 酚类与脂肪酸不同之处是在由乙酰辅酶A出发延伸碳链过程中只有缩合过程。 （二）甲戊二羟酸途径（MV A） 主要产物：萜类、甾体类化合物起始物质：乙酰辅酶A 焦磷酸烯丙酯（IPP）起碳链延伸作用 焦磷酸二甲烯丙酯（DMAPP） 单萜-----------得到焦磷酸香叶酯（10个碳）倍半萜类-------得到焦磷酸金合欢酯（15个碳）三萜-----------得到焦磷酸香叶基香叶酯（20个碳） （三）桂皮酸途径 主要产物：苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体类、黄酮类
精品资料
第一章 总论
1.常用的天然化学成分的提取、分离、鉴定方法
提取
溶剂提取法 水蒸气蒸馏法 超临界流体提取法 升华法、超声波提取法、微波提取法
分离纯化
㈠ 两相溶剂萃取法： 溶剂法、逆流分配法 萃取操作要尽量防止乳化，破坏乳化的方法：①轻度乳化可用金属丝在乳 化层搅拌使之破坏；②乳化层加热或冷冻使之破坏；③长时间放置使之自 然分层；④将乳化层抽滤；⑤加入表面活性更大的表面活性剂；⑥乳化离 心
㈡ 系统溶剂分离法：适用于有效成分为未知的药材 ㈢ 结晶法：根据溶解度差别分离
操作：加热溶解、趁热过滤、放冷析晶、再抽滤 结晶纯度的判断：①形状和色泽：形状一致，色泽均一
②熔点和熔距：熔点不下降、熔距<2℃ ③TLC：3 种不同系统的展开剂、单一圆整的斑点 ㈣ 沉淀法：根据溶解度差别分离 ① 溶剂提取法：水提醇沉法、醇提水沉法；②酸碱沉淀法 ㈤ 色谱法：P22
2.溶剂提取法与水蒸气蒸馏法的原理、操作及其特点 ⑴溶剂提取法 ·根据被提取成分的性质和溶剂性质
浸渍法、渗漉法：热不稳定，不能加热 煎煮法：提取原生苷类，杀酶保苷
不宜用于遇热易被破坏或具有挥发性的化学成分的提取 提取方法
回流提取法：溶剂用量较大且含受热易被破坏有效成分的天然药物不宜用此法 连续回流提取法：提取效率最高且与虹吸次数有关
1、水（可提出氨基酸、糖类、无机盐等水溶性成分） 2、亲水性有机溶剂：丙酮或乙醇、甲醇（可提出苷类、生物碱盐以及鞣质 等极性化合物 3、亲脂性有机溶剂： 石油醚或汽油（可提取油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜化合物） 三氯甲烷或乙酸乙酯（可提取游离生物碱、有机酸及黄酮、香豆素的苷元等 中等极性化合物）
7 对映异构问题参考答案 问题1 某纯液体试样在10cm 的盛液管中测得其旋光度为+30°，怎样用实验确证它的旋光度是+30°而不是-330°，也不是+390°？ 讨论：通过旋光度测定实验，可以利用物质旋光度αλt 与该物质质量浓度ρB 或管长l 成正比的关系确定。例如，物质质量浓度ρB 增大为原来的2倍，若测得其旋光度为+60°，则说明第1次测得的旋光度不是-330°。再使物质质量浓度ρB 减小为原来的1/2，若测得其旋光度为+15°，则说明第1次测得的旋光度不是+390°。因此最终确定测得其旋光度为+30°。对于纯液体，则可通过2次改变旋光管的长度进行测试即可确定。 问题2 构型相同的旋光化合物，它们的旋光方向就一定相同吗？反之又如何？构型与旋光方向之间有什么关系？ 讨论：两化合物构型相同时，它们的旋光方向不一定相同，反之亦然。手性化合物的旋光方向和构型是两个不同的概念。因此，手性化合物在构型上的联系才是本质的联系。 构型的命名是人为规定的，但是不论按照什么命名系统规定，都是为了表示分子中的原子在空间的排布方式。现在所涉及的问题都是绝对构型，实际上也就是分子的真实立体结构。旋光方向和旋光度是它们显示出来的物理性质。化合物的任何性质都是由它们的组成和结构决定的，这是化学思维中的一条最重要的基本原理。因此，旋光度和旋光方向，必然是由化合物的结构决定的。 问题3 请用实例解释非对映异构现象，说明非对映异构与对映异构的异同。 讨论：以氯代苹果酸为例进行讨论，其Fischer 投影式如下： H OH H Cl HO H Cl H H OH Cl H HO H H Cl COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH (1)(2) (3) (4) 对映体对映体m.p 173℃ 173℃167℃167℃D 20[α]-7.1°+7.1° -9.3° +9.3° (±) m.p 145℃ m.p 157℃ 外消旋体外消旋体非对映体 对映异构是指分子式、构造式相同，构型不同，互呈镜像对映关系的立体异构现象。对 映异构体之间的物理性质和化学性质基本相同，只是对平面偏振光的旋转方向（旋光性能）等不同。 不呈物体与镜象关系的立体异构体叫做非对映体。或者符合如下3点就属于非对映体：⑴构造式相同，⑵不是物像关系，⑶空间关系不同。例如分子中有两个以上手性中心时，就有非对映异构现象。 非对映异构体的特征： 1 物理性质不同（熔点、沸点、溶解度等）。 2 比旋光度不同。 3 旋光方向可能相同也可能不同。 4 化学性质相似，但反应速度有差异。
药物化学史 摘要：阐明了药物化学从古至今的发展历史以及一些重大发现与成就的事例。 关键词：药物化学/历史/药物发现 一、汤剂、草药及炼丹的时代 古代外国文明都是将植物提取物作为药用，主要依赖于偶然的发现和仔细的观察，如： 1.美国印第安(Andcan) 山区的信使和锻矿工人咀嚼可可叶作为兴奋荆和欣快剂，在宗教仪式上人们也服用各种含有拟精神病和致幻化合物的蘑菇，南美印第安人用毒藤做成箭毒树脂来馀抹在弓箭及武器上。 2.罂粟汁在公元前三世纪就用作镇痛药，对它的了解或许更早些．瑞士炼丹术士菲利普斯·帕拉塞尔瑟斯(Philippus Paracelsus)制出鸦片酊，得到纯度较高的鸦片提取物。吸鸦片终于在十八世纪形成潮流，这或许是药物滥用之先端。 3.十三世纪阿拉伯炼金术士杜撰出点金石，人们希望得到万应灵药和长生不老药，这对对植物提取物的热情有所下降，后来一些人信奉无机药物三大“素”—盐、硫黄和汞。后者以甘汞丸剂形式流传下去，主要用于利尿[1]。又如秋水仙－缓解关节疼痛、古柯叶－增加耐力和抵御饥饿、金鸡纳树树皮－高烧和疟疾等等 中国古代主要是本草的药物化学的发展。中国古代著名的《本草》，有《神农本草经》（公元前221年至公元后265年）、《神农本草经集注》、《名医别录》（公元502～536 年）、《新修本草》（唐本草，公元659年）、《开宝本草》（公元968-975年）、《经史证类备急本草》（证类本草，公元1108年）、《本草纲目》（1596年）等。特别是李时珍（1518～1593年）所著的《本草纲目》，从1596年明万历52卷金陵原捌印本问世至1912年，已有14种版本《本草纲目》的各国译本或专部译本，自1735-1941年有法文本、日文本、德文本、英文本，共计14种之多。《本草纲目》的广泛传播，对中国各民族的繁衍昌盛有不可磨灭的贡献，对世界各国医药发展亦有巨大影响。 下面阐述下中国古代药物化学的主要成就： 1.冶金与金属化学药物的实践、发现和发明 “金”自古用为定神、强壮药物。“银”也是定神镇惊药，《唐本草》中已有记载。“砒石”为砷矿，首载于《开宝本草》，为治疟、催吐、疗疮药，有大毒。葛洪在《拖朴子·仙药》中记述硝石、雄黄合炼，其升华物飞之如烟云(布）“白如冰”。 2.炼丹与无机台成化学药物的实践、发现和发明 古代炼丹盛行以求长生不老药。晋朝著名炼丹家葛洪（公元281～341年）《抱朴子》中，详述了炼丹方法和一些化学的实践知识。“红升丹”（红粉）由水银、硝石、白矾等炼制，赤者为红升丹，黄者为黄升丹，系不同晶形的氧化汞（HgO）。古文献《周礼·天官》（公元前256年前）中已有炼丹的文字，《本经》及《别录》记述“水银熔化还复为丹”。3.升华制备药暂的实践、发现和发明 中国古代炼丹米的实践发展了升华法制备药物砒霜、灵砂、银朱、轻粉亚铅华等化学药物的制备，都与升华法有关《本草纲目》炼樟脑法的记载甚详。这种精制方法，可以说明升华法已广泛应用“樟脑。最早见于洪道的《集验方》（1170年）一书，由马可渡罗带到西方《本草品汇精要》（1506年）中也有收载欧洲19世纪初（1832年）才提制到樟脑。 4.汞齐合金技术与本草化学药物制备 公元前221年前出土文物中，有镀金器皿，汉末献帝（公元190年）时有“黄金涂身”的记
天然药物化学复习重点 第一章总论 天然药物中化学成分的分类 1. 有效成分: 天然药物中具有一定的生物活性、能起到防治疾病作用的单体化合物。 2. 有效部位：为具有一定生物活性的多种单体化合物的混合物。如人参总皂苷、银杏总黄酮、灵芝多糖等。 一次代谢产物：糖、蛋白质、脂质、核酸等对植物机体生命活动来说不可缺少的物质。 二次代谢产物：生物碱、萜、香豆素、黄酮、醌类等对维持植物生命活动不起重要作用，且并非在 所有植物中都能产生。由一次代谢产物产生，常为有效成分。 一、提取法： 1.溶剂提取法（solvent extraction） 原理：相似相溶 理想溶剂（ideal solvents ）： （1）对有效成分溶解度大；（2）对无效成分溶解度小； （3）与有效成分不起化学反应；（4）安全，成本低，易得。 二分离方法 1. 根据溶解度差别进行分离 1.1 结晶法（纯化时常用） 条件：合适的溶剂；浓度；温度 1.2 沉淀法： a 溶剂沉淀法：改变极性，如水提醇沉法 b 酸碱沉淀法：改变pH，处理酸、碱、两性成分； c 沉淀试剂：如铅盐沉淀法，酸性、酚性成分加中性PbAc2，形成沉淀。 2.2 酸碱性成分的分离—pH-梯度萃取法 按酸碱性强弱不同分离酸性、碱性、中性物质，改变pH值使酸碱成分呈不同状态。 3.2 硅胶、氧化铝： ①被分离物质吸附力与结构的关系 被分离物质极性大，吸附力强，Rf值小，洗脱难， 后被洗脱下来。官能团极性大小排列顺序： -COOH > Ar-OH > R-OH > R-NH2, RNHR ', RNR ' R " > R-CO-NR'R"> RCHO > RCOR ' > RCOOR ' > ROR ' >RH ②溶剂(洗脱剂)的极性与洗脱力的关系 洗脱剂极性越大, 洗脱力越强. 3.3 聚酰胺 ①吸附力与结构的关系 a.形成氢键的基团数目越多, 吸附力越强; b.形成分子内氢键者, 吸附力减少; c.芳香化程度越高或共轭键越多,吸附力越强; d.芳香苷苷元>苷, 单糖苷>双糖苷>叁糖苷
天然药物化学习题总汇含全部答案版2010
第一章总论 一、选择题 （一）单项选择题（在每小题的五个备选答案中，选出一个正确答案，并将正确答案的序号填在题干的括号内。） 1．两相溶剂萃取法的原理是利用混合物中各成分在两相溶剂中的（ B ） A. 比重不同 B. 分配系数不同 C. 分离系数不同 D. 萃取常数不同 E. 介电常数不同 2．原理为氢键吸附的色谱是（ C ） A. 离子交换色谱 B. 凝胶滤过色谱 C. 聚酰胺色谱 D. 硅胶色谱 E. 氧化铝色谱 3．分馏法分离适用于（ D ） A. 极性大成分 B. 极性小成分 C. 升华性成分 D. 挥发性成分 E. 内脂类成分 4．聚酰胺薄层色谱，下列展开剂中展开能力最强的是（D ） A. 30%乙醇 B. 无水乙醇 C. 70%乙醇 D. 丙酮 E. 水 5．可将天然药物水提液中的亲水性成分萃取出来的溶剂是（ D ） A. 乙醚 B. 醋酸乙脂 C. 丙酮 D. 正丁醇 E. 乙醇 6．红外光谱的单位是（ A ） A. cm-1 B. nm C. m/z D. mm E. δ 7．在水液中不能被乙醇沉淀的是（ E ） A. 蛋白质 B. 多肽 C. 多糖 D. 酶 E. 鞣质 8．下列各组溶剂，按极性大小排列，正确的是（ B ） A. 水＞丙酮＞甲醇 B. 乙醇＞醋酸乙脂＞乙醚 C. 乙醇＞甲醇＞醋酸乙脂 D. 丙酮＞乙醇＞甲醇 E. 苯＞乙醚＞甲醇 9. 与判断化合物纯度无关的是（ C ） A. 熔点的测定 B.观察结晶的晶形 C. 闻气味 D. 测定旋光度 E. 选两种以上色谱条件 进行检测 10. 不属亲脂性有机溶剂的是（ D ）
2010年秋季学期期末考试 试卷（A） 考试科目：天然药物化学考试类别：初修 适用专业：制药工程 学号：姓名：专业：年级：班级： 1分，共20分）每题有4个备选答案，请从中选出1个最佳答案，将其序号字母填入括号内，以示回答。多选、错选、不选均不给分。 1．下列溶剂中极性最强的溶剂是：（） A．CHCl 3 O B. Et 2 C. n-BuOH CO D. M 2 2. 能与水分层的溶剂是：（） A．EtOAC B. Me CO 2 C. EtOH D. MeOH 3.两相溶剂萃取法分离混合物中各组分的原理是：（） A.各组分的结构类型不同 B.各组分的分配系数不同
C.各组分的化学性质不同 D.两相溶剂的极性相差大 4. 下列生物碱碱性最强的是:( ) A. 麻黄碱 B. 伪麻黄碱 C. 去甲麻黄碱 D. 秋水酰胺 5. 下列黄酮类化合物酸性最强的是:( ) A. 黄苓素 B. 大豆素 C. 槲皮素 D. 葛根素 6.中药黄苓所含主要成分是:( ) A. 生物碱类 B. 二氢黄酮类 C. 查耳酮类 D.黄酮类 7．葡聚糖凝胶分离混合物的基本原理是 A. 物理吸附 B. 离子交换
C. 分子筛作用 D. 氢键作用 8.阳离子交换树脂一般可以用于分离：（）A．黄酮类化合物 B．生物碱类化合物 C．有机酸类化合物 D．苷类化合物 9．P-π共轭效应使生物碱的碱性：（）A．增强 B．无影响 C．降低 D．除胍外都使碱性降低 10．供电诱导效应一般使生物碱的碱性：（）A．增强 B．降低 C．有时增强，有时降低 D．无影响 11．大多数生物碱生物合成途径为：（）A．复合途径
天然药物化学史话天然产物研究与诺贝尔奖 引人注目的2016年度诺贝尔奖又公布了获奖名单，法 国的Jean-Pierre Sauvage、美国的James Fraser Stoddart、荷兰的Bernard Lucas Feringa，3位科学家因为在分子机器的设计和合成领域取得的成就而荣获本年度诺贝尔化学奖，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因在发现细胞自噬机制领域取得的成就获得诺贝尔生理学或医学奖，在此表示衷心祝贺。诺贝尔奖（NobelPrize，官方网站： https://www.doczj.com/doc/1415297934.html,）是世界公认的在各专业领域中声誉最高的奖项，于1901年根据瑞典著名化学家阿尔弗雷德·贝恩哈德·诺贝尔（Alfred Bernhard Nobel，1833—1896）的遗嘱将其部分遗产作为基金而创立，其中与天然产物研究有关的奖项主要是诺贝尔化学奖（Nobel Prize in Chemistry），以及个别诺贝尔生理与医学奖（NobelPrize in Physiology or Medicine）。就诺贝尔化学奖来说，自1901年诺贝尔奖设立至2015年，诺贝尔化学奖历经115载，除1916、1917、1919、1924、1933、1940—1942年这8年没有颁发奖项以外，每年1次，总共进行了107次颁奖，共有172人荣获诺贝尔化学奖。早在1902年，德国化学家Hermann Emil Fischer就因其在天然产物糖类研究的成就而获此殊荣。天 然产物化学研究者在化学奖获得者中始终占有相当比例，其
中以与天然产物研究有着密切关系的有机化学作为研究领 域的科学家有54位，直接在天然产物化学方面做出过杰出贡献的化学家超过20位，仅在近10年中就有9人获奖。至今天然产物化学仍是相当活跃的研究领域，这还不包括如生物化学、天然有机化学以及生理与医学等与有机化学相关的拓展领域。1806年23岁的德国药剂师Sertürner从罂粟中首次分离出单体吗啡（morphine），意味着现代天然药物化学开始形成，1828年德国化学家Friedrich Wǒhler （1800—1882）成功实现尿素（urea）的人工合成则标志着有机化学学科的诞生，正是人类对天然产物的研究促成了有机化学学科的建立。从那以后，人们对天然产物的研究从单体化合物性质到某一类具有相似骨架结构的化合物，从结构鉴定到全合成研究，在不断深入的研究中创建了许多重要的化学理论，就是这样一步步推动着整个有机化学学科发展至今，而历届诺贝尔奖获得者的相关成就，正是这条发展道路上一部分意义重大的里程碑。本文以诺贝尔化学奖获得者为主，简要介绍在天然产物研究领域做出重要贡献的获奖科学家，重温他们的伟大功绩，共同回顾天然产物化学百余年发展历程，并借此启迪激励有志于科学研究的年轻工作者。1 第1届至20世纪30年代第1届诺贝尔化学奖颁发于1901年，荷兰化学家JacobusHendricus van’t Hoff（1852—1911）因在化学动力学以及电解质理论研究的杰出贡献获此殊荣。