定量分析方法的方法学验证

定量分析方法的方法学验证

定量分析方法的方法学验证

定量分析方法验证的目的是证明采用的含量测定方法适合于相应分析要求，在进行定量分析方法学研究或起草药品质量标准时，分析方法需经验证。

验证内容有：线性、范围、准确度、精密度（包括重复性和重现性）、检测限、定量限和耐用性等。

一，线性

线性是指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物质浓度直接呈正比关系的程度。

应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，制备一系列供试品的方法进行测定，至少制备五份供试样品；以测得的响应信号对被测物浓度作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。回归方程的相关系数( r ) 越接近于1 ，表明线性关系越好。

用UV 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，吸光度A一般在0.3 ～0.7 ，浓度点n ＝5 ，用浓度C 对A作线性回归，得一直线方程，方程的截距应接近于零，相关系数r 应大于0.9999 。

用HPLC 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，浓度点n ＝5 ～7 ，用浓度 C 对峰高h 或峰面积A或被测物与内标物的响应值之比进行线性回归或非线性拟合（如HPLC-ELSD ），建立方程，方程的截距应趋于零，相关系数r 应大于0.999 。

线性关系的数据包括相关系数、回归方程和线性图。

二，范围

范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。

范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。

三，精确度

准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率( ％) 表示。准确度应在规定的范围内测试。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证。

1. 测定方法的准确度

可用已知纯度的对照品做加样回收率测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。

在加样回率收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。

回收率% = [(C-A)/B]*100%

式中，A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量；C 为实测值。

2. 数据要求

在规定范围内，取同一浓度的供试品，用 6 个测定结果进行评价；或设计 3 个不同浓度，每个浓度各分别制备 3 份供试品溶液进行测定，用9 个测定结果进行评价，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在l ∶ 1 左右，其他两个浓度分别约为供试品含量的80% 和120% 。应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率( ％) 计算值，以及回收率( ％) 的相对标准偏差(RSD) 或可信限。

四，精密度

精密度是指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间接近的程度。

1. 精密度的表示方法

气相色谱法和高效液相色谱法是对同一供试液进行至少五次以上的测定；精密度一般用相对标准偏差(relative standard deviation, RSD) 表示：RSD= 标准偏差/ 平均值′ 100 ％

精密度报告的数据应包括平均值、可信限及相对标准偏差。

一般在一天之内进行的精密度考察称为日内精密度(inter-day variability) ；在三天之内进行的精密度考察称为日间精密度(intra-day variability) 。

有时为了考察随机变动因素对精密度的影响，还需设计进行中间精密度试验，变动因素包括不同日期、不同分析人员和不同设备。

2. 重复性（repeatability ）

是指在同一条件下对同一批样品，从样品供试品液制备开始，制备至少六份以上供试品溶液( 即n>6), 或设计3 个不同浓度，每个浓度各分别制备3 份供试溶液，进行测定，计算其含量的平均值和相对标准偏差(RSD) 。RSD 一般应根据样品含量高低、含量测定方法和繁简进行制订，如含量很低一般不大于 5 ％；如含量较高，则应从严要求。

3. 重现性（reproducibility ）

是指在不同的实验室由不同分析人员测定结果的精密度。当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。如建立药典分析方法时，通过协同检验得出重现性结果，协同检验及重现性结果均应记载在起草说明中。应注意重现性试验样品本身的质量均匀性和储存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果。

五，检测限

检测限是指试样中被测物质能被检测出的最低浓度或量。检测限是一种限度检验效能指标，即反映方法与仪器的灵敏度和噪音的大小，也表明样品经处理后空白( 本底) 值的高低。它无需定量测定，只要指出高于或低于该规定的浓度或量即可。根据所采用的分析方法来确定检测限。

当用GC 和HPLC 法时，可用已知低浓度样品测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以S / N ＝2 或S / N ＝3 时的相应浓度或注入仪器的量确定检测限。

检测限的报告数据应附图谱，说明测试过程和检测限结果。

六，定量限

定量限是指样品中被测物质能被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。常用信噪比法测定定量限。一般以S / N ＝10 时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。

七，耐用性

耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成比例或pH 值，不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱，柱温，流速及检测波长等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相，不同类型的担体，柱温，进样口和检测器温度等。薄层色谱的变动因素有：不同厂牌的薄层板，点样方式及薄层展开时温度及相对湿度的变化等。

经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效。

核磁定量分析方法

核磁共振波谱定量分析法 （一）特点：1、对于确定的核（质子），其信号强度与产生该信号的核（质子）的数目成正比，而与核的化学性质无关。2、利用内标法或相对比较法，分析混合物中某一化合物时可无需该化合物的纯品作对照。3、信号峰的宽度很窄，远小于各信号之间的化学位移的差值，因而混合物中不同组分的信号之间很少发生明显的重叠。4、方法简易快速、专属性高，可选择性地测定复方药物或药物制剂中的组分乃至药物的立体异构体；一般无需分离，且不破坏被测样品。 （二）定量分析方法：NMR图谱中，可获得化学位移、偶合常数、共振峰面积或峰高。化学位移和偶合常数是结构测定的重要参数；而共振峰面积或峰高是定量分析的依据。共振峰面积或峰高直接与被测组分的含量成正比。定量分析时，一般只对该化合物中某一指定基团上质子引起的峰面积或峰高与参比标准中某一指定基团上质子引起的峰面积进行比较，即可求出其绝对含量。当分析混合物时，也可采用其各个组分的各自指定基团上质子产生的吸收峰强度进行相对比较，然后求得相对含量。因此，在测量峰面积或峰高以前，必须了解化合物的各组成基团上质子所产生共振峰的相应位置，也就是它们的化学位移值（d值），并选择一个合适的峰作为分析测量峰。常用的NMR定量分析方法有： 1、内标法（绝对测量法）：在样品溶液中，直接加入一定量内标物质后，进行NMR光谱测定。将样品指定基团上的质子引起的共振峰（即吸收峰）面积与由内标物质指定基团上的质子引起的共振峰面积进行比较，当样品与内标均经精密称重时，则样品的绝对重量(Wu)可由下式求得：Wu/Ws=Au·EWu/ As·EWs ——Wu=Ws·Au·EWu/ As·EWs 式中：Au为样品测得和峰面积（不少于5次测定的平均值）；As为内标物测得的峰面积（不少于5次测定的平均值）；EWu为样品在该化学位移处的质子当量；EWs为内标在该化学位移处的质子当量。若样品重为W，则百分含量=Wu/W ×100% 对内标物要求：(1)最好能产生单一的共振峰，在扫描的磁场区域中，参比共振峰与样品峰的位置至少有30Hz的间隔；(2)应溶于分析溶剂中；(3)应有尽可能小的质子当量(EWs)；(4)不应与样品中任何组分相互作用。常用的内标物有：苯或苯甲酸苄酯（在5.3ppm处，由C6H5COOCH2-C6H5中的-CH2所致），适用于非芳香化合物；马来酸，适用于非链烯型化合物。

ICHQ B分析方法验证

Q2B 分析方法验证：方法学 简介 ICH指南“关于分析方法验证的术语”阐述了分析方法验证中应考虑的项目，本文件是对Q2A的补充，其目的是对每一种分析方法的各种验证项目提供指导和建议。在某些情况下（如专属性），为了确保原料药和制剂的质量，应对一些综合起来的分析方法的总体能力进行研究。另外，文件对在新药申请中必须要递交的资料作了指导。 所有验证中收集的相关数据和验证项目的计算公式都应递交并进行适当的讨论。 本指南未提到的方法，也可应用和采纳。申报者的责任应是选择最适合他们产品的验证方法和方案。但要切记，分析方法验证的主要目的是证明其适合于预期目的。对于生物技术产品和生物制品，由于它们的复杂特性，在某些情况下，其分析方法的验证可能与本文中提到的方法不同。 在整个方法学验证研究过程中，必须使用已完全鉴定并标示纯度的参考物质，其纯度要求取决于预期用途。 与Q2A一样，为清楚起见，本文在各独立的章节中考虑了不同的验证项目，这些章节的排列反映了建立和评估一种分析方法的过程。 事实上在进行实验设计时，一些适当的验证项目通常可以同时考虑，以对分析方法的能力提供合理、全面的了解，如专属性、线性、范围、准确度和精密度。 1．专属性 在鉴别检查、杂质和含量测定的方法学验证中应进行专属性研究，证明专属性的方法取决于分析方法的预期目的。 一般一种分析方法不太可能对某一特定的被分析物具有专属性（完全鉴定），在此情况下，建议采用两种或两种以上的分析方法以达到能鉴定的水平。 1．1鉴别 合适的鉴别试验应能区别出可能存在结构相似的化合物。可以通过与已知参考物质比较，从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含被分析物的样品中得到的负结果来确定。此外，鉴别试验也可以取与被测物结构相似或相关的物质来试验而得不到正反应来证实。在考虑可能会造成干扰的前提下，应根据合理科学的判断来选择可能存在的干扰物。 1．2含量和杂质测定 在色谱方法中，应用典型的色谱图来证明专属性，并在图上恰当地标出每一种成分，其他分离技术也应如此。 在色谱方法中，应在一定程度上考察关键性的分离。对关键性分离，可用两个洗脱程度最接近的化合物的分离度来证明具有专属性。 当用非专属性方法测定含量，可用其他辅助性的分析方法来证实整个方法的专属性，例如：用滴定法来测定放行原料药的含量，可结合用合适的杂质检查方法。 下述方法均适用于含量和杂质测定： 1．2．1可以得到杂质的情况 对含量测定来说，专属性应包括提供被分析物在杂质和（或）辅料存在时能被区分的证明，实际操作中可以在纯物质（原料或制剂）中加入一定量的杂质或辅料，与未加杂质或辅料的样品测定结果比较，以证明其含量测定结果不受这些物质的影响。 对杂质检查来说，通过加入含有一定量杂质的原料药或制剂，证明各杂质之间能分离，并也能与样品矩阵中其他组分分离。 1．2．2无法得到杂质的情况

定量分析方法的方法学验证

定量分析方法的方法学验证 定量分析方法的方法学验证 定量分析方法验证的目的是证明采用的含量测定方法适合于相应分析要求，在进行定量分析方法学研究或起草药品质量标准时，分析方法需经验证。 验证内容有：线性、范围、准确度、精密度（包括重复性和重现性）、检测限、定量限和耐用性等。 一，线性 线性是指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物质浓度直接呈正比关系的程度。 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，制备一系列供试品的方法进行测定，至少制备五份供试样品；以测得的响应信号对被测物浓度作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。回归方程的相关系数( r ) 越接近于1 ，表明线性关系越好。 用UV 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，吸光度A一般在0.3 ～0.7 ，浓度点n ＝5 ，用浓度C 对A作线性回归，得一直线方程，方程的截距应接近于零，相关系数r 应大于0.9999 。 用HPLC 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，浓度点n ＝5 ～7 ，用浓度 C 对峰高h 或峰面积A或被测物与内标物的响应值之比进行线性回归或非线性拟合（如HPLC-ELSD ），建立方程，方程的截距应趋于零，相关系数r 应大于0.999 。 线性关系的数据包括相关系数、回归方程和线性图。 二，范围 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。 三，精确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率( ％) 表示。准确度应在规定的范围内测试。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证。 1. 测定方法的准确度 可用已知纯度的对照品做加样回收率测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。 在加样回率收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率% = [(C-A)/B]*100% 式中，A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量；C 为实测值。 2. 数据要求 在规定范围内，取同一浓度的供试品，用 6 个测定结果进行评价；或设计 3 个不同浓度，每个浓度各分别制备 3 份供试品溶液进行测定，用9 个测定结果进行评价，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在l ∶ 1 左右，其他两个浓度分别约为供试品含量的80% 和120% 。应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率( ％) 计算值，以及回收率( ％) 的相对标准偏差(RSD) 或可信限。 四，精密度 精密度是指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间接近的程度。 1. 精密度的表示方法 气相色谱法和高效液相色谱法是对同一供试液进行至少五次以上的测定；精密度一般用相对标准偏差(relative standard deviation, RSD) 表示：RSD= 标准偏差/ 平均值′ 100 ％

定量分析方法重点整理

v1.0 可编辑可修改 1、公共管理：是一门研究公共组织尤其是政府组织的管理活动及其规律的学科。公共管理研究的内容：①公共组织的结构、功能、环境和运行机制；②行政管理体制改革、中央与地方的关系；③市场经济条件下政府的职能与作用、政府与市场、政府与企业、政府与社会的关系；④公共人力资源的开发与利用；⑤公共管理中的规划、计划与决策、监督与控制，公共项目评估，行政立法、司法和执法；⑥公共信息管理和咨询服务；⑦财政管理、教育管理、科技管理和文化管理。 2、定量分析方法的主要内容 系统模型与系统分析、线性回归预测分析、社会调查程序与方法、统计分析方法、线性回归预测分析、马尔可夫预测方法、投入产出分析方法、最优化方法（线性规划、运输问题、动态规划、资源分配问题）、评价分析方法、层次分析法、对策论、风险型决策与多目标决策、管理系统模拟、排队论、系统动力学方法、网络计划方法 3、为什么在系统分析中广泛使用系统模型而不是真实系统进行分析人类认识和改造客观世界的研究方法，一般有实验法和模型法。实验法是通过对客观事物本身直接进行科学实验来进行研究的，因此局限性比较大。公共管理问题大多是难以通过实验法直接进行研究，广泛使用系统模型还基于以下五个方面的考虑：①系统开发的需要只能通过建造模型来对系统或体制的性能进行预测；②经济上的考虑对复杂的社会经济系统直接进行实验，成本十分昂贵；③安全性、稳定性上的考虑对有些问题通过直接实验进行分析，往往缺乏安全性和稳定性，甚至根本不允许；④时间上的考虑使用系统模型很快就可得到分析结果；⑤系统模型容易操作，分析结果易于理解 4、系统分析的要点和步骤 要点(1)任务的对象是什么即要干什么(what)； (2)这个任务何以需要即为什么这样干(why)； (3)它在什么时候和什么样的情况下使用即何时干(when)； (4)使用的场所在哪里即在何处干(where)； (5)是以谁为对象的系统即谁来干(who)； (6)怎样才能解决问题即如何干(how)。步骤 (1)明确问题与确定目标。当一个有待研究分析的问题确定以后，首先要对问题进行系统的合乎逻辑的阐述，其目的在于确定目标，说明问题的重点与范围，以便进行分析研究。 (2)搜集资料，探索可行方案。在问题明确以后，就要拟定解决问题的大纲和决定分析方法，然后依据已搜集的有关资料找出其中的相互关系，寻求解决问题的各种可行方案。 (3)建立模型。为便于对各种可行方案进行分析，应建立各种模型，借助模型预测每一方案可能产生的结果，并根据其结果定性或定量分析各方案的优劣与价值。(4)综合评价。利用模型和其他资料所获得的结果，对各种方案进行定性与定量相结合的综合分析，显示出每一种方案的利弊得失和效益成本，同时考虑到各种有关因素，如政治、经济、军事、科技、环境等，以获得对所有可行方案的综合评价和结论。（5）检验与核实。 5、简述霍尔三维结构与切克兰德“调查学习”模式之间的区别。 1）霍尔三维结构将系统的整个管理过程分为前后紧密相连的六个阶段和七个步骤，并同时考虑到为完成这些阶段和步骤的工作所需的各种专业管理知识。三维结构由时间维、逻辑维、知识维组成。霍尔三维结构适用于良结构系统，即偏重工程、机理明显的物理型的硬系统。2）切克兰德“调查学习”模式的核心不是寻求“最优化”，而是“调查、比较”或者说是“学习”，从模型和现状比较中，学习改善现存系统的途径，其目的是求得可行的满意解。适用于不良结构系统，偏重社会、机理尚不清楚的生物型的软系统。3）处理对象不同：前者为技术系统、人造系统，后者为有人参与的系统；4）处理的问题不同：前者为明确、良结构，后者为不明确，不良结构；5）处理的方法不同：前者为定量模型，定量方法，后者采用概念模型，定性方法；6）价值观不同：前者为一元的，要求优化，有明确的好结果（系统）出现，后者为多元的，满意解，系统有好的变化或者从中学到了某些东西。 6、定性分析的方法：目标--手段分析法、因果分析法、KJ 分析法 7、社会调查的含义：是人们有意识、有目的地通过对社会现象的考察、了解和分析，来认识社会生活的本质机器发展规律的实践活动和认识活动。 基本原则①客观性原则，核心是实事求是，这是社会调查

定量分析方法总结

一、灰色关联分析 灰色关联分析是系统态势的一种量化比较分析，其实质就是比较若干数列所构成的曲线到理想数列所构成的曲线几何形状的接近程度，几何形状越接近，其关联度就越大。可见，灰色关联分析是一种趋势分析，它对样本的大小没有太高的要求，一般情况下比较适合小样本，贫信息的数据，并且样本数据不需要典型的分布规律，因而，具有广泛的适用性。 灰色关联分析模型的建立： (1)确定比较数列与参考数列; 设Xi={xi(1)，xi （2），…xi(n)}为创业板上市公司的财务指标形成的比较数据列，其中，i=1,2…17.同时，把每项指标中的最优值作为最优指标集X0，可得到参考数列:X 0={x 0(1),x 0(2),…x 0(n)} (2)无量纲化处理；无量纲化的处理方法通常有初值化、均值化、规范化三种方法，而本文采用的是不同指标的标准化处理方法，如前文所示。 (3)各个指标权重的确定w （k ）； (4)计算关联系数δi(k); (5)计算关联度r i 设参考数列为:X 0={x 0(1),x 0(2),…x 0(n)}，关联分析中被比较数列记为X i ={x i (1)，x i （2），…x i (n)}，i=1,2,…28；n=1,2,3…12. 对于一个参考数列X 0，比较数列Xi ，可用下述关系表示各比较曲线与参考曲线在各点的差： |(k)x -(k) x |ρm ax m ax |(k)x -(k)x | | (k)x -(k)x |m ax m ax ρ |(k)x -(k)x |m inm in (k)δi o i o i o i o i ++=

式中，δi(k)是第k 个时刻比较曲线x i 与参考曲线x o 的相对差值，这种形式的相对差值称为x i 对x 0在k 时刻的关联系数。ρ为分辨系数，ρ∈(0,1)，引入它是为了减少极值对计算的影响。在实际计算使用时，一般取ρ=0.5. 若记：Δmin=minmin|x o (k)-x i (k)|, Δmax= maxmax|x o (k)-x i (k)|,则Δmin 与Δmax 分别为各时刻x o 与x i 的最小绝对差值与最大绝对差值，从而有 ρΔm ax |x -x |ρΔm ax Δm in δi(k)0(k)）k i(++= 根据关联系数计算关联度，得到灰色关联模型为： r i = ∑=n 1i )(*)(k w k i δ 二、层次分析法构建经营绩效评价模型 层次分析法(Analytic Hierarchy Process 简称AHP)是美国运筹学家匹茨堡大学教授Saaty 于二十世纪70年代初期提出的。层次分析法（AHP ），它是系统工程中对非定量事件作定量分析的一种简便方法，也是人们对主观判断进行客观描述的一种有效方法。它将复杂问题分解成若干个层次，逐步进行分析。这种做法，首先要求把问题层次化，根据问题的性质和要得到的目标，将问题分解为不同的组合因素，并将问题按不同的层次聚集组合，形成一个多层次的分析结构模型。通过两两比较的方法，确定层次中诸因素的相对重要性，然后组合人们的判断以决定诸因素相对于总目标的相对重要性数值或相对优劣次序的排序。 层次分析法的核心思想可以归纳为“先分解后综合”，应用层次分析法进行上市公司经营绩效评价进，应包括如下基本步骤[27]: （1）建立层次结构 应用层次分析法进行综合经营绩效评价时，首先建立评价问题的层次结构(Hierarchy)。层次结构是应用层次分析法把复杂问题分解简化的关键，必须建立在对决策问题深刻分析和对决策目标以及决策主体意图的充分理解之上。层次结构的建立过程是首先确定决策目标，其次罗列出与该目标相关的各种因素，然后

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则(中文版)

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则 摘要： 几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）反应，抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应。在人体内，抗药抗体通常不会引起明显的临床反应。但是对于某些治疗性蛋白质，抗药抗体反应能引起各种临床的不良反应，包括温和事件及严重不良事件。临床前研究表明，抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响。因此治疗性蛋白质的免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构的注意。为了评估生物药物分子的免疫原性，以及将实验结果与临床事件联系起来，在临床前研究和临床研究中，很有必要开发可靠的能够有效评估抗药抗体反应的实验方法。这里方法学验证显得尤为重要，并且方法学验证是药物上市申请必不可少的。现行的监管文件对于免疫分析方法的验证的指导相当有限，特别是缺乏有关免疫原性分析方法的验证的指导。因此，本文对抗药抗体免疫分析方法的验证提供科学的建议。在现有的关于生物分析的规范性文件的基础上加入独特的性能验证。笔者建议采用实验和统计学的方法进行免疫分析的方法学验证。这些建议被视为最佳的例子，旨在促进整个医药行业形成一个更加统一的抗体检测方法。 1．简介： 生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸，一般通过人细胞系、哺乳动物细胞或细菌进行表达，比常规的小分子药物更大（一般大于1~3KD）。由于以上特性，生物制药产品引起免疫反应的潜力更大。生物制药的免疫原性与产品的内在因素（种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂质和制剂）、外在因素（给药途径、慢性或急性给药、药代动力学及内源性当量）、患者因素（自身免疫性疾病、免疫抑制、和替代疗法）相关。 抗药抗体反应可能会导致严重的临床症状，包括过敏、自身免疫和不同的药代动力学特征（例如，药物中和、生物分布异常和药物清除率增强等均可能会使

定量分析方法的方法学验证

定量分析方法的方法学验证 定量分析方法验证的目的是证明采用的含量测定方法适合于相应分析要求，在进行定量分析方法学研究或起草药品质量标准时，分析方法需经验证。 验证内容有：线性、范围、准确度、精密度（包括重复性和重现性）、检测限、定量限和耐用性等。 一，线性 线性是指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物质浓度直接呈正比关系的程度。 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，制备一系列供试品的方法进行测定，至少制备五份供试样品；以测得的响应信号对被测物浓度作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。回归方程的相关系数 ( r ) 越接近于 1 ，表明线性关系越好。 用 UV 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，吸光度 A 一般在 0.3 ～ 0.7 ，浓度点 n ＝ 5 ，用浓度 C 对 A 作线性回归，得一直线方程，方程的截距应接近于零，相关系数 r 应大于 0.9999 。 用 HPLC 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，浓度点 n ＝ 5 ～ 7 ，用浓度 C 对峰高 h 或峰面积 A 或被测物与内标物的响应值之比进行线性回归或非线性拟合（如 HPLC-ELSD ），建立方程，方程的截距应趋于零，相关系数 r 应大于 0.999 。 线性关系的数据包括相关系数、回归方程和线性图。 二，范围 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。 三，精确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率 ( ％ ) 表示。准确度应在规定的范围内测试。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证。 1. 测定方法的准确度 可用已知纯度的对照品做加样回收率测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。 在加样回率收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率 % = [(C-A)/B]*100% 式中， A 为供试品所含被测成分量； B 为加入对照品量； C 为实测值。 2. 数据要求 在规定范围内，取同一浓度的供试品，用 6 个测定结果进行评价；或设计 3 个不同浓度，每个浓度各分别制备 3 份供试品溶液进行测定，用 9 个测定结果进行评价，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在 l ∶ 1 左右，其他两个浓度分别约为供试品含量的 80% 和 120% 。应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率 ( ％ ) 计算值，以及回收率 ( ％ ) 的相对标准偏差 (RSD) 或可信限。 四，精密度 精密度是指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间接近的程度。

有关物质检查方法学验证标准操作规程

有关物质（包括已知杂质）检查方法验证标准操作规程 1.目的 为保证检测工作的可靠性和可重现性，在未知样品的检测前必须对检测方法进行验证以证明所采用的检测方法适合于相应的检测要求。 2.范围 建立药品质量标准时、药品生产工艺变更时、制剂组分发生变更时、原分析方法修订时均应进行有关物质检测的方法学的验证。 3.责任人 检测员、项目负责人、各级项目经理：要求系统、全面验证含量测定方法并记录整理验证数据。 4.程序 4.1验证内容：杂质检测方法的建立基于方法学研究，主要包括专属性试验、检测限试验、溶液稳定性试验等内容，如果定量检测杂质则需进行线性、精密度、稳定性、重现性及回收率等试验，从不同的角度、层面验证分析方法的可行，从而保证药品中的杂质能够有效地检测。 4.2 杂质检测方法建立验证及可接受标准 1）专属性试验主要通过破坏性实验实现。 破坏性试验，也称为强制降解试验（stressing test），它是在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定，验证检测方法的可行性，分析药物可能的降解途径和降解机制。每项破坏性试验通常包括以下内容：酸降解一般采用0.1mol/L－1mol/L盐酸或硫酸；碱降解采用0.1mol/L－1mol/L的氢氧化钠溶液；氧化降解采用合适的过氧化氢溶液。以上三种试验，为了加快反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓度；高温试验通常温度高于加速试验温度的10℃，如50℃、60℃等，对于原料药有时需考虑水溶液或混悬液的降解，或者考虑在不同的pH值条件下的降解；光照试验条件可采用4500LX。破坏性试验的具体条件，与具体药物密切相关，需结合具体药物的特点，选择合适的条件，使药物有一定量的降解，并对可能的降解途径和降解机制进行分析，保证实验的意义。 药物经强力破坏产生的降解产物通常采用色谱法测定，需结合药物和可能降

生物样品定量分析方法验证指导原则

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
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方法学验证指导原则

一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率：％= (C - A ) /S X 100% 式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量； C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因

定量分析方法案例(1)

案例1. 中国的消费函数 本案例以中国的收入与消费的总量数据为基础，建立中国消费函数，以说明定量分析方法所遵循的一般步骤。 一、理论或经验总结 凯恩斯的绝对收入假说：随着人们收入水平的增加，消费增加；但消费增加的幅度小于收入增加的幅度；收入与消费之间存在着稳定的函数关系。 从而有 )(Y f C = 线性形式： Y C 10ββ+= （101<=

三、数据收集与整理 有关中国的总量消费资料如下： 中国的GDP与总消费的一组数据（1990——2000，亿元） 中国的GDP与总消费的散点图如下：

四、估计模型 根据上述数据，运用OLS 进行参数估计，从而得到估计模型。回归结果如下： Y C *593.0141.0?+= Se 666.94 0.011 Stat t - 0.0002 53.33 Value p - 1.000 .000 9968.02=R ， Se of Regression = 924.56 五、检验模型 1. 经济意义检验： 0 < MPC = 0.593 < 1 2. 统计检验: 9968.02=R ，说明拟合优度非常高； Stat t -＝53.33，表明收入对消费的影响非常显著。 六、应用模型 1. 预测：中国2002年的GDP 为107514.2亿元，代入回归方程得到2002年总消费的估计值为63756.1亿元（2002年的实际总消费为62364.6亿元）。 2. 政策评价：由MPC ＝0.593，可以计算出财政支出乘数为： 46.211 =-= MPC m 从而，政府支出每增加1亿元人民币，GDP 增加大约2.46亿元。 进一步，还可计算对就业的影响等。

方法学验证方案

***含量测定 方法学确认方案日期：2016年1月

验证方案审查与批准 您下面的签字表明您已审阅此份验证方案并同意实施。

目录 1 目的 (4) 2 范围 (4) 本方案适用于*****药业股份有限公司齐墩果酸片含量测定方法的确认。 (4) 3 验证机构与职责 (4) 4 定义 (5) 5 参考文件 (5) 6 风险因素分析 (5) 7 验证准备 (6) 8 检测方法的描述 (6) 8.1 药品与试剂的准备 (6) 9 验证实施 (8) 11 确认结果评定与结论 (14) 12 附录目录 (14)

1 目的 对苦参膜中的含量测定检测方法进行确认，确保方法的可行性，以便为有效控制苦参膜的含量提供依据。 2 范围 本方案适用于*****药业股份有限公司齐墩果酸片含量测定方法的确认。 3 验证机构与职责 3.1验证小组成员 3.2 职责 3.2.1验证小组组长职责 3.2.1.1保证确认方案及各种检查表的起草。 3.2.1.2保证在执行前完成对确认方案及各种检查表的审核和批准。 3.2.1.3负责对确认小组成员进行本方案的培训。 3.2.1.4保证完全按照确认方案实施。 3.2.1.5确保能及时发现偏差，并按照已经达成一致的偏差处理方法对其进行记录、纠 正、调查和最终确认。 3.2.1.6确保确认报告的生成、审核和批准。 3.2.2QA职责 3.2.2.1执行前完成对确认方案及各种检查表的审核。 3.2.2.2负责确认过程的监控和检查，保证确认方案的实施，参与确认结果评价。 3.2.2.3参与确认偏差的调查、处理、和评估。 3.2.2.4确认过程中，如有变更，保证按《变更处理程序》执行。

定量分析方法 重点整理

1、公共管理：是一门研究公共组织尤其是政府组织的管理活动及其规律的学科。公共管理研究的内容：①公共组织的结构、功能、环境和运行机制；②行政管理体制改革、中央与地方的关系；③市场经济条件下政府的职能与作用、政府与市场、政府与企业、政府与社会的关系；④公共人力资源的开发与利用；⑤公共管理中的规划、计划与决策、监督与控制，公共项目评估，行政立法、司法和执法；⑥公共信息管理和咨询服务；⑦财政管理、教育管理、科技管理和文化管理。 2、定量分析方法的主要内容 系统模型与系统分析、线性回归预测分析、社会调查程序与方法、统计分析方法、线性回归预测分析、马尔可夫预测方法、投入产出分析方法、最优化方法（线性规划、运输问题、动态规划、资源分配问题）、评价分析方法、层次分析法、对策论、风险型决策与多目标决策、管理系统模拟、排队论、系统动力学方法、网络计划方法 3、为什么在系统分析中广泛使用系统模型而不是真实系统进行分析？人类认识和改造客观世界的研究方法，一般有实验法和模型法。实验法是通过对客观事物本身直接进行科学实验来进行研究的，因此局限性比较大。公共管理问题大多是难以通过实验法直接进行研究，广泛使用系统模型还基于以下五个方面的考虑：①系统开发的需要只能通过建造模型来对系统或体制的性能进行预测；②经济上的考虑对复杂的社会经济系统直接进行实验，成本十分昂贵；③安全性、稳定性上的考虑对有些问题通过直接实验进行分析，往往缺乏安全性和稳定性，甚至根本不允许；④时间上的考虑使用系统模型很快就可得到分析结果；⑤系统模型容易操作，分析结果易于理解 4、系统分析的要点和步骤 要点(1)任务的对象是什么?即要干什么(what)；(2)这个任务何以需要?即为什么这样干(why)；(3)它在什么时候和什么样的情况下使用?即何时干(when)；(4)使用的场所在哪里?即在何处干(where)；(5)是以谁为对象的系统?即谁来干(who)；(6)怎样才能解决问题?即如何干(how)。步骤(1)明确问题与确定目标。当一个有待研究分析的问题确定以后，首先要对问题进行系统的合乎逻辑的阐述，其目的在于确定目标，说明问题的重点与范围，以便进行分析研究。(2)搜集资料，探索可行方案。在问题明确以后，就要拟定解决问题的大纲和决定分析方法，然后依据已搜集的有关资料找出其中的相互关系，寻求解决问题的各种可行方案。(3)建立模型。为便于对各种可行方案进行分析，应建立各种模型，借助模型预测每一方案可能产生的结果，并根据其结果定性或定量分析各方案的优劣与价值。(4)综合评价。利用模型和其他资料所获得的结果，对各种方案进行定性与定量相结合的综合分析，显示出每一种方案的利弊得失和效益成本，同时考虑到各种有关因素，如政治、经济、军事、科技、环境等，以获得对所有可行方案的综合评价和结论。（5）检验与核实。 5、简述霍尔三维结构与切克兰德“调查学习”模式之间的区别。 1）霍尔三维结构将系统的整个管理过程分为前后紧密相连的六个阶段和七个步骤，并同时考虑到为完成这些阶段和步骤的工作所需的各种专业管理知识。三维结构由时间维、逻辑维、知识维组成。霍尔三维结构适用于良结构系统，即偏重工程、机理明显的物理型的硬系统。2）切克兰德“调查学习”模式的核心不是寻求“最优化”，而是“调查、比较”或者说是“学习”，从模型和现状比较中，学习改善现存系统的途径，其目的是求得可行的满意解。适用于不良结构系统，偏重社会、机理尚不清楚的生物型的软系统。3）处理对象不同：前者为技术系统、人造系统，后者为有人参与的系统；4）处理的问题不同：前者为明确、良结构，后者为不明确，不良结构；5）处理的方法不同：前者为定量模型，定量方法，后者采用概念模型，定性方法；6）价值观不同：前者为一元的，要求优化，有明确的好结果（系统）出现，后者为多元的，满意解，系统有好的变化或者从中学到了某些东西。 6、定性分析的方法：目标--手段分析法、因果分析法、KJ 分析法 7、社会调查的含义：是人们有意识、有目的地通过对社会现象的考察、了解和分析，来认识社会生活的本质机器发展规律的实践活动和认识活动。 基本原则①客观性原则，核心是实事求是，这是社会调查的立足点和出发点；②实证性原则，要求社会调查的结论以及与此相关的各种观点，都必须有真实、可靠的疏忽和资料做支持；③系统性原则，要求对社会现象要进行系统、综合的分析和研究。 8、预测分析的一般步骤①明确预测目标；②收集、整理资料和数据；③建立预测模型；④模型参数估计；⑤模型

检验方法学验证标准操作规程

1.0目的 1.1确立海南国瑞制药有限公司方法学验证标准操作规程，使方法学验证规范化。 2.0范围 2.1本标准适用于新的检验方法、检验方法变更的相应检测要求。 2.2本标准适用于采用《中国药典》及其他法定标准未收载的检验方法、法规规定的其他需要验证的检验方法的相应检测要求。 2.3清洁验证方法的验证。 3.0职责 3.1QC负责对适用范围内的分析方法进行验证； 3.2质量管理部负责监督本规程的实施； 4.0定义 4.1用户需求（URS）：使用方根据使用目的、环境、用途等，对制药机械的性能、技术、使用、服务等提出的要求。 4.2准确度：准确度系指该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。一般以回收率（%）表示。 4.3精密度：精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。一般以偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 4.4专属性：专属性系在可能其它成分（如杂质、降解物、辅料等）存在的条件下，采用的方法能正确测定待测物的特性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充4.5检出限：检出限是限度试验的参数，指试样中被测物能被检测出的最低量。定量分析的检出限必须经过分析适量的在检出限附近的样品或分析按检出限条件配制的样品的方法进行验证。 4.6定量限：定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低值，其结果应具有一定的准确度和精密度。定量分析的定量限必须经过分析适量的在定量限附近的样品或分析按定量限条件配制的样品的方法进行验证。 4.7线性：线性系指在设计的范围内，测试结果与被测物浓度呈正比关系的程度。4.8范围：范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 4.9稳定性：稳定性系指在正常实验条件下，供试品或对照品溶液在分析过程中的稳定程度。

第四章 药物定量分析与分析方法验证

药物定量分析与分析方法验证 第一节定量分析样品的前处理方法 分析样品的前处理：就是根据分析方法的要求，对不符合测定条件的原始样品，选用适当的方法进行处理，使其符合分析方法的要求。 在测定前进行的一切处理，都可以当作样品的前处理。 第二节定量分析方法的特点 （一）容量分析法的特点 容量分析法（也称滴定法），是将已知浓度的滴定液(标准物质溶液)由滴定管滴加到被测药物的溶液中，直至滴定液与被测药物反应完全(通过适当方法指示)，然后根据滴定液的浓度和被消耗的体积，按化学计量关系计算出被测药物的含量。 容量分析法所用仪器价廉易得，操作简便、快速，方法耐用性高，测定结果准确，通常情况下其相对误差在0.2％以下。但本法的专属性(选择性)较差，一般适用于含量较高的试样的分析。所以，容量分析法被广泛应用于化学原料药的含量测定。（二）容量分析法的有关计算 1、滴定度 系指每lml规定浓度的滴定液所相当的被测药物的质量。《中国药典》用毫克(mg)表示。如，用

碘量法测定维生素C 的含量时，《中国药典》规定：每lml 碘滴定液(0.05mol ／L)相当于8.806mg 的维生素C 。 2、滴定度的计算 在容量分析中，被测药物(B)与滴定液(A)之间 都按一定的摩尔比进行反应的，反应可表示为： aA+bB →cC+Dd 滴定度计算通式如下：C a b M ml mg T ??=)/( 式中，C ：滴定液的摩尔浓度； b ：被测药物的摩尔数； a ：滴定液的摩尔数； M ：被测药物的毫摩尔质量(分子量)。 备注：滴定度计算推导 T M C ml b a ??=1 如，用碘量法测定维生素C 时【M=176.13】 的含量时，碘滴定液的摩尔浓度为0.05mol ／L(以I 2为单元)，化学反应式如下：

(整理)分析方法验证及确认管理规程.

!@#!#制药有限责任公司GMP文件 1 目的 明确分析方法的验证和确认的管理制度，确保检验结果的准确、可靠。 2 适用范围 适用于本公司化验室对化学药品的无聊，中间产品，中间过程控制和产品的理化分析方法的验证和确认；清洁验证方法的验证。 3 责任者 质量管理部检验人员、QA人员、化验中心主任、质量管理部负责人。 4 内容 4.1 分析方法验证及确认工作职责分工 化验中心负责验证或确认方案的起草、验证或确认工作具体实施以及报告的填写。化验中心主任或其指定人员负责验证或确认方案、报告的审核，组织验证或确认工作的实施，对验证或确认工作中出现的问题及时纠正。

QA负责验证或确认方案、报告的审核，监督确认工作实施，对确认工作中出现的问题提出改进意见并监督落实。确保分析方法验证或确认程序达到符合性要求，程序被遵照执行，并且方法的预定用途被有效的且以文件记录的数据所支持。 质量管理部负责人负责验证或确认方案及报告的审核批准。 4.2分析方法验证 药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： ●采用新的检验方法； ●检验方法需变更的； ●采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法； ●法规规定的其他需要验证的检验方法。 需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分(如防腐剂等）的测定，药品溶出度、释放度等检査中的溶出量、含量均匀度。除此之外还有一些物理项目的检测如粒径分布、旋光度、熔点和硬度，其要求与其它检验项目有所不同，通常进行分析方法验证应有不同要求。 外观、崩解时限、密度、重量、pH值、硫酸盐、灰分、装量不需要进行方法验证。 不同的检验项目需要的验证不同，见下表：

定量分析方法案例

案例 3-1 美国联合食品公司（Cosolidated Foods）在新墨西哥州、亚利桑那州和加利福尼亚州经营连锁超市。一项促销活动通知连锁店提供一项新的信用卡政策，使联合食品的顾客除了通常的支付现金或个人支票选择外，还有用信用卡（如Visa、MasterCard卡）进行购买支付的选择权。新的政策正基于试验基础而执行，希望信用卡选择权将会鼓励顾客加大采购量。 在第一月经营之后，在一周期间内选择了有100名顾客的随机样本。100名顾客中的每一个的支付方式和消费多少的数据被收集上来。样本数据列示在下表中。在新的信用卡政策出现之前，大约50％的联合食品顾客用现金支付，约50％用个人支票支付。 表：联合食品100个顾客的随机样本的购买金额和支付方式（单位：美元）

管理报告: 使用描述性统计的表格法和图形法来汇总表中的样本数据。你的报告应该包括诸如下列的摘要： 1. 支付方式的频数分布和频率分布； 2. 支付方式的柱形图或饼形图； 3. 每一支付方式下花费金额的频数和频率分布； 4. 每一支付方式下花费金额的直方图和茎叶点。 你对联合食品的消费金额和支付方式有了什么样的初步了解？ 1. 支付方式的频数分布和频率分布

2．支付方式的柱形图或饼形图 （1）柱形图 （2）饼形图 3．每一支付方式下花费金额的频数和频率分布

4．每一支付方式下花费金额的直方图和茎叶图 （1）直方图 （2）茎叶图 注：将支付金额四舍五入化为保留一位小数。 现金支付方式茎叶图： 茎叶 1139 249 3037 438 5129 609 7022449 889 90 11258 121 131