他汀类药物市场状况分析
当世界上第一个由默克公司生产的HMG-CoA还原酶抑制剂降血脂药物洛伐他汀(lovastatin，Mevacor)于1987年经FDA批准上市后，立即引起了医药学界的关注，被认为该药的开发成功，是降血脂药物研究的新进展。
该药的作用机制，是通过抑制该酶的活性，以减少肝胆固醇的合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体产生，并加强血浆中低密度脂蛋白的清除，极低密度脂蛋白水平也降低。
目前国内外临床上常用的降血脂药物有：胆汁酸隔离剂、烟酸类、纤维酸衍生物类、HMG-CoA 还原酶抑制剂、普罗布考、其它类。但是，从近几年世界药品市场来看，其中抗血脂药物发展得较快的品种首推HMG-CoA还原酶抑制剂。自从洛伐他汀问世后，先后又有辛伐他汀(simvastatin，Zocor)、普伐他汀(pravastatin，Mevalotin)、氟伐他汀(fluvastatin，Lescol)上市。第5个上市的是辉瑞公司的阿伐他汀(atorvastatin Ca，Lipitor)，本品是“他汀”类药物中唯一能在高胆固醇血症病人中明显地适用于降低升高的低密度脂蛋白-胆固醇及甘油三酯的药物。第6个上市的的拜耳公司的塞伐他汀(cerivatatin，Lipobay)，该药于1997年先后在英国和美国上市。随着他汀家庭人丁兴旺，其在降血脂药物已经占据极为重要的一席。
一、全球他汀类药物销售格局
2000年，降血脂药(降胆固醇药)成为全球第二大治疗药物类别，全年销售额达159亿美元，同期增长21%。他汀类降血脂药是降血脂药的主力军，主要品种有辉瑞的Lipitor(阿伐他汀)、默克的Zocor(辛伐地汀)、BMS的Pravachol/Mevalotin(普伐他汀)、拜耳公司的Lipobay/Baycol(塞伐他汀)和诺华的Lescol(氟伐他汀)。从近几年他汀类几个主要品种的销售情况来看(见图1)，2000年与1997年相比，其销售总额已经番了一番多，并保持了每年25～30%的增长速度，2000年全球销售额达到120多亿美元。
据临床实验表明，对目前市售的6种HMG-CoA还原酶抑制剂，分别各用40mg剂量，临床观察其降低高胆固醇血症的疗效，结果：洛伐他汀为31%，普伐他汀为30%，氟伐他汀为27%，
辛伐他汀为41%，阿伐他汀为50%，塞伐他汀为30%。当剂量达80mg时，则洛伐他汀可降低胆固醇39%，氟伐他汀可降低胆固醇34%，而阿伐他汀则可达61%。结果表明，阿伐他汀比其它他汀类药品具有更为明显的疗效，因此更具有市场竞争力。
Lipitor已经是自1999年下半年以来的头号他汀类品种，并且销售额超过洛赛克而成为全球销售第一的药品，如果其增加的适应症能够批准下来的话，它将能带领其它他汀类品种扩大他汀类品种的市场份额。
对于他汀类后续品种，阿斯特拉捷利康公司在2001年3月推出一个超级他汀类产品
Crestor(rosuvastatin)，该品已经进入三期临床阶段。临床结果显示，该品能够降低LDL胆固醇，降幅达40-58%，并确认比Lipitor、Zocor和Pravachol更为有效。但该品进入市场为时尚早。
二、我国他汀类市场销售情况
1990年，我国首次从默克公司进口第一个他汀类药品洛伐他汀(商品名为美降之)至今，先后又有其它两个他汀类品种进入中国市场，一个为辛伐他汀(商品名舒降之，默沙东公司生产)，另一个为BMS公司的普伐他汀(商品名美百乐镇、普拉固)，这三个品种一进入中国市场便抢占了降血脂药物的市场份额，由于其确切的疗效受到广大医生的认可。1996年我国由四川抗生素研究所开发的洛伐他汀抢仿成功并逐渐实现产化，首次获准生产洛伐他汀原料药、片剂；并于同年普伐他汀钠获准生产片剂；1997年首次获准生产洛伐他汀胶囊、辛伐他汀片剂和氟伐他汀胶囊分装；1998年首次获准生产辛伐他汀原料药；阿伐他汀原料药和片剂于1999年上半年获准进入临床研究。其中洛伐他汀胶囊、片剂，辛伐他汀片剂和普伐他汀钠片剂被列入“1998年国家基本药物品种”。据悉，去年下半年，由北京红惠制药有限公司研究开发的国家二类新药阿乐(阿伐他汀)投产上市；今年2月份，天然药及仿生药物国家重点实验室和广州南新制药的阿伐他汀钙盐已经批准下来，估计在不久的将来该品就会在国内上市。
国内他汀类药物的市场格局
目前，在国内只有洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀基本上仍为处方药在医院市场上流通。从下表我国近两年全国14个主要用药城市200多家医院他汀类药品销售的格局可以看出，他汀类产品医院销售总额占降血脂类药品销售总额的比例从1999年的39.4%上升到2000年的41.7%，可见该类品种在降血脂药物的地位十分重要。在销售的3个主要品种中，洛伐他汀销售增长速度最快，2000年较1999年增幅达49.77%，辛伐他汀增幅则为10.97%，但普伐他汀则出现负增长趋势，降幅7.84%。平均而言，他汀类产品销售呈现良性增长趋势，2000年较1999年增长达到两位数，为13.34%。具体几个品种销售格局如下(表1)。
表1 他汀类主要品种销售格局
他汀类药物治疗冠心病房颤临床分析 观察发现长期服用他汀类药物的老年冠心病患者，新发房颤率或房颤复发率明显降低。对我科2002年1月～2013年12月100例>60岁冠心病患者连续追踪，其中服用他汀类药物患者，发生房颤率或既往有阵发性房颤患者的房颤复发率明显低于不服用他汀类。应用他汀类药物后新发房颤率或房颤复发率明显降低，且预防复发的有益效应可能比房颤的一级预防更为明显。 标签：他汀类药物；冠心病房颤；发病率 在冠心病的长期综合治疗中，他汀类药物（statins，STS）越来越引起大家的重视。大量的临床研究表明，STS以其调脂、减少粥样斑块发生、发展，稳定斑块，甚至可以使斑块消退，而且对心脑血管等疾病有显著的防治作用，因此奠定了他汀类药物在冠心病防治中的地位。我科自2002年1月～2013年12月住院>60岁冠心病患者100例，其中大多数不合并血脂升高，依据患者个人要求是否服用他汀类药物，分为两组，其中服用他汀类患者70例，拒绝服用他汀类药物30例，现对100例患者连续追踪情况，进行回顾性分析，现报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料我科2002年1月～2013年12月住院患者，选择要求：年龄60～70岁，有冠心病病史>1年，有房颤病史者除外风湿性心脏病和甲亢性病因，血脂情况正常或稍高于正常，医嘱执行性好，每1～2年住院或门诊复诊>1次，患者100例，其中服用他汀类患者70例，拒绝服用他汀类药物30例，所有患者嘱控制饮食，低盐低脂饮食。 1.2方法100例患者严格按照医嘱执行，定期住院或门诊复查血脂、心电图以及24 h动态心电图情况，将每次检查结果汇总成表。 1.3疗效判断标准显著：血脂正常范围和每年房颤发作数次≤1次。有效：血脂稍升高和（或）每年房颤发作数次≤3次。无效：血脂严重升高、每年房颤发作数次≥4次、或其他严重并发症或死亡。 2结果 治疗组：显著疗效40例，有效28例，无效2例，总有效率97.14%。对照组显著疗效0例，有效10例，无效20例，总有效率33.33%。两组对比有显著差异（P＜0.01），两组均无死亡病例，见表1。 3讨论 他汀类药物不应单纯定位于调脂药物，其调脂作用除有效降低低密度胆固醇外，对其他脂质成分如高密度胆固醇亚成分及低密度胆固醇亚成分作用不可忽
如何正确服用他汀类药物 他汀类药物，适于高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合型高脂血症，是最全面的降脂药物，也是指南推荐的降脂首选药物，能够延缓动脉粥样硬化，全面防治冠心病、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病。 根据半衰期的长短，可将他汀类降脂药可分为：短效类他汀，如辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、血脂康等；长效类他汀，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。 他汀类药物主要通过抑制合成胆固醇的酶发挥降脂作用。由于人体合成胆固醇的酶在夜间的活性最强，所以对于老一代他汀类药物如普伐他汀来说，最好在睡前服用，能够更好的抑制该酶，发挥最大的降脂效果。
但是，并非所有的他汀类药物都需要在睡前服用。 可以在早上服用的他汀：辛伐他汀正旨平。对于高胆固醇血症患者，一般 起始剂量为每天10mg，晚间顿服；对于冠心病患者可以20mg/日为起始剂量，晚间顿服。 但有多项临床研究结果提示： 1. 晨起服药组降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的作用略低于晚间服药组，但仍可使两者分别下降21%和31 %。 2. 晨起服药组降低甘油三酯的幅度明显优于晚间服药组（38%比19%）。与晚间服药相比，晨起服药可更能有效降低甘油三酯水平，调节轻中度混合性高脂血症患者的血脂异常。 需睡前服用的他汀：普伐他汀。成人开始剂量为10mg-20mg，一日1次，临睡前服用。应随着年龄及症状适宜增减，一日最高剂量40mg。 研究显示，睡前服用普伐他汀比上午服用的生物利用度低60%，但降脂疗效反而高。这表明肝脏在晚间摄取药物多，降脂效果更好。 需晚餐时服用的他汀：洛伐他汀。成人常用量为10-20mg，每日一次，晚餐时服用剂量可按需要调整，但最大剂量不超过每天80mg。 食物有利于增加洛伐他汀的吸收，空腹时服用洛伐他汀吸收减少30%，因此需晚餐时服用。 【特别提醒】血脂康中的主要降脂成分为洛伐他汀。推荐的剂量为一次2粒，一日2次，早晚饭后服用；轻、中度患者一日2粒，晚饭后服用。 可晚餐时或睡前服用的他汀：氟伐他汀。推荐剂量为20或40毫克，每日一次。晚餐时或睡前吞服。 在稳态状态下，与晚饭后4小时给药相比，晚饭后即时给药会导致血浆峰浓度降低2倍，达峰时间增加2倍。因此可以晚餐时或睡前吞服。
高血脂症 治疗原则 1.继发性血脂异常应以治疗原发病为主。伴有原发性血脂异常的，需给予相应治疗。 2.治疗措施应是综合性的。治疗性生活方式改变为首要的基本的治疗措施，药物治疗需严格掌握指征，必要时考虑血浆净化疗法或外科治疗。 治疗性生活方式改变（TLC） 1.医学营养治疗：根据患者血脂异常的程度、分型以及性别、年龄和劳动强度等制订食谱。高胆固醇血症要求采用低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食，增加不饱和脂肪酸；外源性高甘油三酯血症要求改为严格的低脂肪饮食，脂肪摄入量<30％总热量；内源性高甘油三酯血症要注意限制总热量及糖类，减轻体重，并增加多不饱和脂肪酸。 2.增加有规律的体力活动：控制体重，保持合适的体重指数（BMI）。 3.其他：戒烟；限盐；限制饮酒，禁烈性酒。 药物治疗 1.常用调脂药物 1.羟甲基戊二酰辅酶A（他汀类） 2.苯氧芳酸类（贝特类） 3.烟酸类 4.胆酸螯合剂（树脂类） 5.依折麦布 6.普罗布考 7.n-3脂肪酸制剂 2.调脂药物的选择 1.高胆固醇血症：首选他汀类，如单用他汀不能使血脂达到治疗目标值可加用依折麦布。 2.高甘油三酯血症：首选贝特类和烟酸类，也可选用n-3脂肪酸制剂。 3.混合型高脂血症：如以TC与LDL-C增高为主，首选他汀类；如以TG增高为主则选用贝特类；如TC、LDL-C与TG均显著升高，可考虑联合用药。轻型混合性高脂血症可联合应用他汀类与n-3脂肪酸制剂。 其他治疗措施 1.血浆净化治疗 仅用于极个别对他汀类药物过敏或不能耐受的严重难治性高胆固醇血症者。 2.手术治疗 在少数情况下，对非常严重的高胆固醇血症，如纯合子家族性高胆固醇血症或对药物无法耐受的严重高胆固醇血症患者，可考虑手术治疗。
不同他汀类药物的分类比较 动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）是导致老年人死亡和影响生活治疗的主要疾病，随着年龄的增长，ASCVD的发病率和死亡率逐渐增加。血脂异常作为ASCVD事件的独立危险因素，控制血脂水平已成为当前预防与治疗ASCVD 的主要方式。临床常规检验提供的血脂参数主要包括总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)与甘油三酯（TG）。其中LDL-C水平与ASCVD的发病风险相关性最大，LDL可通过血管内皮进人血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL，后者被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，泡沫细胞不断增多融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。因此，应将LDL-C作为控制血脂异常的主要干预靶点。他汀类药物能明显的降低LDL，显著改善患者预后，具有最充分的临床研究证据，是被国内外各大指南推荐首选的调脂药物。 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶降低胆固醇和脂蛋白水平，同时还可增加肝脏细胞表面LDL受体以增强LDL的摄取和分解代谢，减少体内LDL水平，从而通过上述药理机制发挥调脂作用。本院常用的他汀类药物有氟伐他汀（来适可）、普伐他汀（富利他之）、辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）等。本文通过不同他汀类药物的作用强度、药动学特征、不良反应等方面来介绍各药物的特点，以保障他汀类药物的合理应用。 1.作用强度：胆固醇治疗的目标值根据患者具体病情需使LDL-C降低至<1.8、 2.6或 3.4mmol/L（详见相关指南）。不同他汀类药物降LDL-C强度差异明显，以LDL-C降幅38%为例，每日需氟伐他汀80mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20mg、阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀<5mg。结合本院各他汀药物剂量和常规用法用量（富利他之20mg，qn；来适可40mg，qn；舒降之20mg，qn；阿乐、立普妥20mg，qd，尤佳10mg，qd；可定10mg，qd），可推算普伐他汀（富利他之）、氟伐他汀（来适可）具有低强度的降脂作用（使LDL-C降低<30%），而辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）具有中等强度的降脂作用（使LDL-C降低30-50%）。可见同等剂量他汀类药物
辛法他汀对房颤患者认知功能障碍影响的研究 目的探讨辛法他汀对房颤患者的认知功能障碍的影响研究。方法入选78例伴有房颤的认知障碍患者，分为对照组和治疗组，每组39例，治疗组连续服用辛法他汀12个月，使用简易智能量表（Mini-Mental State Examination，MMS E）评估两组入选时及入选12个月后的认知功能情况。结果治疗组与对照组在筛选时MMSE评分差异无统计学意义（20.09±3.52；20.46±3.17 P>0.05）；随访12個月后治疗组MMSE评分明显高于对照组（23.55±3.91；19.17±4.02 P＜0.05）。结论辛法他汀可改善房颤患者认知功能障碍，提示长期服用他汀类药物能改患者认知功能。 标签：辛法他汀；房颤；认知功能障碍 房颤即心房颤动，是最常见的心律失常现象。近来大量临床研究表明，房颤与痴呆有明显相关性，是痴呆的独立危险因素[1]。已有随机对照研究显示，常规剂量的他汀类药物可以改善血管源性痴呆患者的认知功能，但对房颤患者的认知功能影响少有报道。本研究旨在探讨辛伐他汀改善房颤患者的认知功能障碍临床疗效以及作用机制。 1 资料与方法 1.1一般资料入选标准：2010年1月～2012年12月于我院住院或门诊患者，NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级，心房颤动发作频繁（>2次/w）的患者；发病时有胸闷、气短、心悸等临床表现的患者，所有患者经外院CT/MRI排除脑卒中和进行二维心脏彩超检查。 排除标准：①既往卒中相关的神经病学体征和症状；②入选前3个月内心肌梗死病史；③既往患有慢性阻塞性肺部疾病；④严重的肝肾功能不全、电解质紊乱、甲状腺功能异常、高血压、糖尿病等；⑤伴随其他精神疾病。 1.2方法 1.2.1收集入选患者相关资料包括性别、年龄、吸烟饮酒史、文化程度、NYHA 分级等相关病史。所有入选对象均在禁食12h后采空腹静脉血测定血常规、肝功能、肾功能、血清电解质、空腹血糖、甘油三脂（TG）、低密度胆固醇（LDL）。 1.2.2认知功能评价使用简易智能量表（MMSE）对入选对象的认知功能评估，分别在入选时及入选后12个月进行认知功能评估，初次评估时MMSE评分在17～23分。 1.2.3研究对象研究对象共78例，随机分为两组，各组均有39例。治疗组连续服用辛伐他汀20mg，每晚服用，连续服用12个月；对照组未服用辛伐他汀，两组服用其它基础药物相同。
论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系目录： 1.对他汀类药物的基本介绍 3 1.1已上市或正在开发的他汀类药物 3 1.2作用 4 1.3.应用前景 4 2.基本骨架 5 3.构效关系 6 3.1理化性质及药动学特性 8 3.1.1.溶解度 9 3.1.2.亲脂性 9 3.1.3.吸收方面 9 4.总结 9 5【参考文献】 10 论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系 【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇水平。由于他汀类药物安全有效、不良反应
少，在临床上，他汀类药物广泛应用于高脂血症的治疗。近年来，对他汀类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。 【关键字】基本骨架降脂性构效关系 1.对他汀类药物的基本介绍 他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin) 1.1已上市或正在开发的他汀类药物 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普 伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1 表1 他汀类药物概况 —————————————————————————————— 药名英文名商品名上市时间(年) 洛伐他汀 Lovastatin 美降之 1987 辛伐他汀 Simvastatin 舒降之 1988 普伐他汀 Pravastatin 普拉固 1989 氟伐他汀Fluvastatin来适可 1994
心房颤动与舒张功能不全 1、概述：心房颤动（房颤）是临床最常见的房性心律失常，是诱发心力衰竭的重要原因之一。舒张功能不全是指由于心室松弛异常和/或舒张受限导致的有心力衰竭临床表现而收缩功能正常的病理状态。流行病学资料显示，舒张功能不全的病人占心力衰竭病人的30％-55％。多数收缩功能不全的病人可以同时存在舒张功能不全。老年人的发生率高于收缩性心功不全。近来有证据表明舒张功能不全是老年人房颤的独立预测因子。大约25％-30％新发舒张功能不全的病人有房颤的证据，随心衰进展可达40％。合并舒张功能不全的房颤病人死亡和心血管事件危险的增加。近年来也有证据表明房颤是心衰包括舒张性心衰死亡增加的独立预测因子。高龄、女性、肥胖、冠心病、高血压和糖尿病的病人易患舒张功能不全。 2、机制： 房颤和舒张功能不全存在相同的病理机制，互相促进，形成恶性循环。 舒张功能不全导致心房的压力和容量负荷过重，引起心房肌肥厚，最终心房扩大。心房扩大增加了子波的产生，增加了房颤发展的可能。心房扩大还激活了离子通道，改变了心房的电生理特性，使心房不应期不均一缩短、减慢了心房传导及增加触发活动，导致多子波折返，促进房颤的发展。此外，舒张功能不全时肺静脉心肌袖的延伸也参与了房颤的发生。舒张功能不全过程中过度激活的神经内分泌变化在房颤发生中也起着重要作用，肾素一血管紧张素一醛固酮系统（RAAS）尤为重要，RAAS激活导致心房的结构重构和电重构，同时促进了间质纤维化，导致缓慢传导，心房复极不均一，促进房颤的发生和维持。有实验证实阻断RAAS可减轻心房的纤维化。目前房颤上游治疗即应用RAAS拮抗剂，抑制舒张功能不全和房颤的进展。 决定心室舒张功能的两个主要因素：心室肌松弛度（心室收缩后左室压力减低的速率和时间）和顺应性（舒张充盈时容量的变化与压力变化的比值）。心肌松弛依赖于能量，影响能量代谢如心肌缺血，可增加心肌细胞舒张期钙浓度或使舒张期钙浓度下降延迟，而降低心肌的松弛度。心肌顺应性的降低与年龄增加、心室肌肥厚和间质浸润有关。房颤时快速心室反应可通过细胞外基质的重塑、钙通道调节异常或心肌缺血而影响心室肌松弛和顺应性。此外，心室节律的不规则及心房收缩功能的丧失导致心输出量下降，进一步影响心脏功能。 3、诊断：诊断舒张功能不全的金标准是心导管测定的左心室充盈压升高，但有创。超声心动图可以通过二尖瓣舒张早期血流峰速度E与晚期血流峰速度A之比（E/A）及E峰减速时间（deceleration time，DT）无创评估舒张功能及判定有无左室充盈压（LVFP）升高，且简便、可重复，在临床得到广泛应用。舒张功能不全合并心房颤动时由于心房缺乏有效收缩，A峰消失，无法用E/A评价。以其他不依赖心房的指标评定左心室舒张功能，E/E’ 值>10，IRP（isovolumic relaxation period）延长>110 ms，DT<150 ms，和S（systolic wave）波减小。（注：E’为组织多普勒检测二尖瓣环舒张早期运动峰速度；IRP等容舒张时间；S肺静脉血流的收缩波。） 4、治疗 （1）控制房颤和舒张功能不全相关的可逆疾病如控制高血压< 130/80 mmHg、血运重建治疗冠心病等。（2）控制房颤心室率β受体阻滞剂、地高辛和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可以减轻由于心动过速导致的心室充盈减少和冠状动脉灌注不足，同时改善舒张功能。 （3）恢复窦性心率如前所述，舒张功能不全与心房收缩功能丧失密切相关，所以恢复窦性心律对舒张功能不全伴房颤的病人有潜在的益处。但近来来自DUKE临床研究院的回顾性分析发现，舒张性功能不全合并房颤病人节律和室率控制组死亡率无显著差别，尚需设计随机的临床试验进一步证实。另外需要注意的是，无论收缩性或舒张性功能不全都能降低维持窦性心律药物的疗效，增加药物的毒性。 （4）RAAS拮抗剂RAAS在心房颤动和舒张功能不全发生、发展中都起着重要作用。许多临床试验均针对RAAS，CHARM证实坎地沙坦可减少舒张功能不全患者新发房颤的出现。LIFE发现在舒张功能不全常见原因高血压治疗中应用氯沙坦，新发房颤明显低于阿替洛尔组。动物模型发现ACEI 可以减少房颤的发生。关于醛固酮拮抗剂对舒张功能不全新发房颤发生率的影响，美国NHLBI（National Heart, Lung and Blood Institute）正在进行TOPCA T 试验，预计于2013年4月结束。
他汀类药物的临床应用进展 他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的症状，有降低血压、抗炎、抗心律失常等作用。本文就近年来他汀类药物的临床应用进展简述如下。 1.他汀类药物的降血脂作用 他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，由于HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药。有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL-C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL-C提高8%～13%。多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显着降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率。 2.他汀类药物的抗高血压作用 临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用者控制的更好，且更易于使血压<140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）。大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。Strazzullo等荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂药比较，他汀类药物可以明显降低高血压病患者的血压；当血压>130/80mmHg时他汀类药物可使收缩压平均降低4mmHg，使舒张压平均降低1.2mmHg，基线血压越高其降压作用越明显，并且与血脂变化无关。 3.他汀类药物治疗肺高压的作用 肺高压（pulmonary】hypertension，PH）是最严重而且具有潜在破坏力的慢性肺循环疾病，临床研究发现他汀类药物能有效减轻甚至逆转PH及肺血管重塑。Kao等应用辛伐他
各种他汀类药物如何选择
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各种他汀类药物如何选择？ 他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。这么多他汀有什么不同，哪一种适合自己呢？他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如均可竞争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每个他汀类药又具有独特的异质性（个性）:如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物1 天然化合物 洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀2 人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药物是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分配系数或辛醇/水分配系数，他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代
谢、以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织; 而亲水性他汀类药则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等。匹伐他汀属于亲脂性的 1半衰期阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀、匹伐他汀半衰期大于10小时，属于长效他汀，可以在一天任何时间服用。其他半衰期较短，需要晚上睡前服用。2药物代谢除了普伐他汀不需要经过肝脏代谢外，其他或多或少都要通过肝药酶代谢。洛伐他汀和辛伐他汀主要经过P450酶3A4代谢，氟伐他汀通过P450酶2C9代谢，瑞舒伐他汀通过P450酶2C9和2C19代谢，匹伐他汀只有很少通过P450酶2C9代谢。3普伐他汀除具有良好的药动学特性:（1）是天然水溶性他汀，很少能透过血-脑脊液屏障，因而中枢神经系统不良反应极低;（2）血浆蛋白结合率低，可与华法林、地高辛等高蛋白结合药物联合使用;（3）是唯一不主要依赖细胞色素P450 酶系代谢的他汀，可与大量与P450 酶系相关的药物合用，而不会产生相互作用。如红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、环孢素、免疫抑制剂等;（4）循环中无活性代谢产
他汀类药物应用于心房颤动的研究进展 徐 琦 苏国海 （山东大学附属济南市中心医院心内科，山东 济南250013） 〔关键词〕他汀类药物；心房颤动；炎症；氧化应激〔中图分类号〕R541 〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1005-9202（2012）07-1541-04；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.07.114 通讯作者：苏国海（1965-），男，主任医师，硕士生导师，主要从事冠心病 和心律失常的研究。 第一作者：徐 琦（1985-），女，硕士，主要从事冠心病和心律失常方面的研究。 心房颤动（AF ）是临床上最常见的心律失常，具有较高的发病率，并且增加心血管疾病的死亡风险〔1，2〕 。AF 的发生及维持机制并不十分清楚，近来的研究 〔1，3，4〕 表明， AF 的发生与炎症和氧化应激有一定的关系。他汀类药物是羟甲基戊二单酰辅酶A （HMG-CoA ）还原酶的抑制剂，除具有高效的调脂作用外，还具有一系列非调脂作用，如：改善血管内皮功能、抗炎性反应、抗氧化应激、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移和稳定斑块、抗心律失常。本文就他汀类药物对AF 的作用作一综述。1 AF 的机制 以往认为AF 的发生是由于异位兴奋灶快速发放冲动和心房内引起多子波折返引起。近几年研究〔3，5〕 表明炎症和氧化应 激作为始发因素，引起L 型Ga 2+ 通道的改变，从而导致心房的 电重构和组织重构。1.1 炎症与AF C 反应蛋白（CRP ）是一种酸性热敏感蛋白， 是人类重要的急性期反应蛋白，正常情况下检测不出，仅感染早期、炎症、组织损伤或坏死时可检测，越来越多的证据表明CRP 不仅是炎症标志物，本身也直接参与炎症过程。几项大规模的临床研究已阐明CRP 与AF 的关系。 Aviles 等〔5〕 研究发现， AF 患者的CRP 水平远高于正常窦性心律组，而且还可以预测AF 患者未来AF 的发展情况。血浆CRP ＞ 3.41mg /L 患者AF 发生率远高于CRP ＜0.97mg /L 患者（7.4%vs 3.7%，P =0.002）。Conway 等〔6〕 研究表明，慢 性AF 患者血清白细胞介素-6（IL-6）和CRP 水平明显高于对照组，炎症与慢性AF 的血栓状态有关。Psychari 等 〔7〕 研究发现， 90名持续性AF 患者的血浆CRP 和IL-6水平明显高于对照组（P ＜0.001），CRP 和IL-6水平与左房直径成正相关（P ＜0.001，R =0.37；P ＜0.001，R =0.46），与左室射血分数成反比，AF 患者在电复律之前IL-6水平与AF 的持续时间成正比（P = 0.02）。Marcus 等〔8〕 研究结果示， AF 患者IL-6水平明显升高，AF 患者血清IL-6值为3.76pg /ml ，而对照组患者IL-6值为2.52pg /ml （P =0.0005）；而CRP 、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CD40配体、单核细胞化学趋化蛋白-1（MCP-1）等其他炎症因子与AF 不存在关联。1.2 氧化应激（OS ）与AF OS 是指机体在遭受各种有害刺 激时，体内高活性分子如活性氧自由基（ROS ）和活性氮自由基（RNS ）产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，从而导致组织损伤。1.2.1 NADPH 途径 由NADPH 氧化酶途径介导生成的氧自 由基在心血管疾病中起着重要作用 〔9〕 。Kim 等〔10〕 取170例接 受传统的冠状动脉搭桥手术患者的右心耳组织，测定其NAD-PH 途径介导生成的超氧化物，并检测血清中脂质和蛋白质氧化物的标志物浓度。结果术后42%患者发生AF ，其心房NAD-PH 氧化物活性明显高于术后仍然窦性心律的患者（P ＜0.0001），且心房NADPH 氧化物活性是术后AF 发生的独立预测因子（P ＜0.0001）；血清中脂质和蛋白质氧化物浓度再灌注后明显升高。Chang 等 〔11〕 取16例（8例AF ， 8例窦性心律）有严重二尖瓣和三尖瓣反流和5例对照组患者的左心耳和右心耳，采用光增强化学发光免疫分析法和PCR 分别测定超氧负离子和NADPH 氧化物mRNA 中的nox2亚单位，结果显示经NADPH 氧化酶途径介导生成的超氧化物量在AF 患者左心耳（P =0.08）和右心耳（P =0.08）组织中明显增高；另外，AF 患者左心耳组织中超氧化物量与左心房直径大小有明显的关联性（r =0.683，P =0.062）。1.2.2离子通道功能失调超快速延迟整流钾电流（IKur ）和 L-型钙电流（ICa ， L ）出现异常是心肌电重构的重要特征。张光伟等 〔12〕 通过研究H 2O 2对患者心房肌细胞IKur 和ICa ， L 的浓度依赖性双向影响，得出AF 患者的IKur 和ICa ，L 电流密度均明显降低（P ＜0.05），动作电位时程也明显缩短（P ＜0.05）。AF 时心肌电重构与H 2O 2诱导正常人心房肌细胞发生电生理活动相似，表明ROS 可能诱发AF ；而H 2O 2又能加重AF 时心肌电重构，此外，对实验中维生素C （ROS 清除剂）组结果分析
他汀类药物的合理应用 血脂异常，包括低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）升高和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）降低是冠心病（Coronary Heart Disease,CHD）的一个重要危险因素[1]，降低LDL是治疗CHD的最有效措施之一 [2]。血脂异常的治疗包括治疗性生活方式改变、药物治疗、血浆净化疗法、外科治疗及基因治疗。药物治疗是最常被使用的方法，其中又以他汀类使用最广泛，已有充分的证据表明他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心脏病高危患者LDL水平的一线用药[3、4]。本文就当前他汀类药物应用中的一些问题做一综述。 一、回顾 他汀类药物是一类被广泛应用的降胆固醇药物，通过作用于肝细胞3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤），抑制胆固醇合成，并上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL水平。 [Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med, 1988,319:24-33]自从1987年首获批准后，特别是上世纪90年代5项具有里程碑意义的大规模临床试验发表以来，诸多以他汀类作为治疗组进行的高质量的随机试验已经明确表明：他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力，[Cholesterol Treatment Trialists’(CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowing treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet,2005,366:1267-78] 并为有关指南的制定、修改提供了充分的科学依据。 循证医学证明了他汀类降脂治疗的临床益处，降低LDL 30%-40%、使CHD的发病率降低24%-36%，并明确了他汀类降脂药物在推荐剂量下长期应用具有良好的耐受性和安全性。综观2004年NCEP ATPⅢ的最新报告、欧洲心脏病学会（ESC）及美国ADA指南可以看到，尽管因各国家和地区的具体情况不同而使其各自的标准有所差异，但都强调降脂治疗的首要目标是降低LDL水平。当前全球降脂趋向是：针对高危人群；首选他汀类降脂药；LDL水平“越低越好”。有证据显示：无论受试者LDL的基础水平如何（即
他汀类药物在心血管疾病中的应用研究进展 （南开大学医院药剂科天津 300071） 【摘要】他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床广泛用于高脂血 症的治疗，但其临床作用不仅限于此，在冠状动脉粥样硬化性心脏病、心率失常、心力衰竭 等心血管疾病中均已有涉及或有一定的应用前景。 【关键词】他汀；冠状动脉粥样硬化性心脏病；高脂血症；低密度脂蛋白胆固醇；心率失常【中图分类号】R714.252 【文献标识码】B 【文章编号】1003-5028（2015）7-0368-02 他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可抑制胆固醇、低密度脂蛋 白胆固醇（LDL-C）的合成，但他汀类药物的作用不仅限于此，除调脂作用外，他汀类药物还 具有多种作用，包括稳定动脉粥样硬化斑块、抗炎性、抗氧化应激、改善血管内皮细胞功能 等作用。本研究就他汀类药物在心脑血管疾病中的研究进展作一综述，现报告如下。 1 他汀类药物简介 1987年首个他汀类药物洛伐他汀被批准临床用于治疗高脂血症，此后引发了一系列“他汀类”调脂药物的发展[1]。他汀类药物一方面是通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断HMG-CoA 的转化，到达减少内源性胆固醇合成的目的；另一方面，代偿性地增加了肝细胞膜上 LDL受体的合成，使得血浆中的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸，降低了血浆中LDL水平。此外，LDL受体内与LDL-C 结合，增加极低密度脂蛋白（VLDL）的降解，降低了VLDL水平，而VLDL是合成甘油三酯（TG）的主要载体，又能够达到降低TG、上调高密度脂 蛋白胆固醇（HDL-C）水平的目的[2]。《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》[3]中也明确指出高胆固醇血症是冠心病的重要危险因素，而其治疗首选他汀类药物。目前多 个国家发布的指南或建议中均将他汀类药物用于降脂治疗的一级预防和二级预防中[4]。目前 临床应用中，意义重大且应用广泛的包括阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀。而 于2002年首先在荷兰上市的新一代他汀类药物瑞舒伐他汀，具有更为强大的调脂作用。但 他汀类药物的用途不仅限于调脂作用，其在临床的应用涉及心血管、神经系统、呼吸系统、 免疫系统甚至肿瘤等多个方面。 2 他汀类药物与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病） 动脉粥样硬化斑块的不稳定破裂及急性血管内血栓的形成是急性冠状动脉综合征（ACS）发 生的主要原因。动脉粥样硬化斑块的稳定性主要取决于纤维帽中胶原蛋白的含量，其含量减 少会导致斑块的脆性增加，易于碎裂[5]。研究发现，基质金属蛋白酶的表达在胶原蛋白含量、动脉粥样硬化斑块机械稳定性下降的过程中起重要作用。研究发现，他汀类药物可以降低组 织中基质金属蛋白酶的表达水平，达到稳定斑块的作用[6]。刘滋源[7]的研究表明，血清高敏 C反应蛋白和基质金属蛋白酶-9可能协同参与了ACS的发生，而阿托伐他汀可能通过减轻炎 症反应，达到稳定斑块的作用。此外，他汀类药物在冠心病患者中作用机制还包括，改善血 管内皮功能、抗氧化、抑制细胞间黏附作用、抗平滑肌细胞增殖等作用。 1994年的一项在高风险人群中进行的大规模的随机对照平行试验，即北欧辛伐他汀生存研 究（4S）首次证实了他汀类药物能使冠心病患者普遍临床获益[8]。在冠心病防治史上具有重 大意义的5项大规模临床实验: 4S、胆固醇和冠心病复发事件试验（CARE）、缺血性心脏病 普伐他汀长期干预研究（LIPID）、西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）和美国空军得克萨 斯冠状动脉粥样硬化预防研究（APS /TexCAPS）证实，他汀类药物能够大幅度地降低血清 LDL-C水平，减少心血管事件发生率和致残率，降低冠心病的病死率。此后的多个大规模的 冠心病防治试验结果表明，他汀类药物能使已经形成的动脉粥样硬化斑块的发展减慢，甚至 减小，由此打破了冠心病病情不可逆转的传统观念。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠 心病的主要手段，NAPLESⅡ研究发现，大剂量的阿托伐他汀（80mg）在24 h内单次给药， 能够降低择期PCI患者围术期心肌梗死的发生率[9]。
【关键词】他汀类药物;药理;临床应用 他汀类药物(statins)即3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的症状，有降低血压、抗炎、抗心律失常等作用。本文就近年来他汀类药物的临床应用进展简述如下。 1 降血脂作用 他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂，由于HMG CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药[1]。有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL C提高8%～13%[2]。多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显著降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率[3]。 2 抗高血压作用 临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用者控制的更好，且更易于使血压 <140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kP a)[4]。大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。Strazzullo等[5]荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂药比较，他汀类药物可以明显降低高血压病患者的血压;当血 压>130/80 mm Hg时他汀类药物可使收缩压平均降低4 mm Hg，使舒张压平均降低1.2 mm Hg，基线血压越高其降压作用越明显，并且与血脂变化无关。 3 治疗肺高压的作用 肺高压(pulmonary hypertension，P H)是最严重而且具有潜在破坏力的慢性肺循环疾病，临床研究发现他汀类药物能有效减轻甚至逆转P H及肺血管重塑。Kao等[6] 应用辛伐他汀(20～80 mg/d)对16例原发性或继发性P H患者进行治疗，结果显示患者6 min步行距离明显增加，心输出量提高，右心室收缩压降低，同时没有出现肝功能损害、肌肉坏死或其他他汀类药物的不良事件，P H 的进展得到控制。该研究显示他汀类药物可以在临床患者中逆转已经形成的P H。 4 抗心绞痛作用 不稳定型心绞痛是临床发生急性冠状动脉综合征(ACS)的重要原因。临床研究发现对于不稳定型心绞痛治疗，在综合治疗基础上，加用辛伐他汀能明显改善患者的临床症状和心电图。江芸等[7]对100例不稳定型心绞痛患者给予辛伐他汀治疗后发现治疗组显效45例(75.0%)，有效12例(20.0%)，无效3例(5.0%)，总有效率95%;对照组显效20例(50%)，有效7例(17.5%)，无效13例(32.5%)，总有效率67.5%。2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。 5 抗心律失常作用 目前有较多的临床试验和动物实验证实他汀类药物可以明显减少心房颤动(AF)的发生、复发和维持。Mitchell等[8]研究发现，在713例需要用胺碘酮和索他洛尔或植入式心脏复律除颤器(ICD)治疗的室性心动过速与心室颤动的患者中，服用他汀类药物可以使室性心动过速和心室颤动的再发风险降低40% ，总病死率下降36% ，心源性死亡下降39%，提示他汀治疗的益处部分是由于其抗心律失常的作用。Hanna等[9]观察25 268例左室射血分数低于40%的患者，其中71.3%的患者有高脂血症，66.8%的患者服用了他汀类降脂药物，结果表明接受他汀类药物治疗的患者房颤发生率低于未接受降脂治疗的患者和无高脂血症的患者。经多变量分析显示：使用他汀类药物能明显降低左心室收缩功能障碍患者房颤的发生率，并且这种效应明显大于血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂，该研究还提示他汀类药物的抗心律失常作用独立于其降脂效应之外。 6 逆转心室重构作用 他汀类药物抑制心肌细胞肥大是通过对心肌细胞外基质重构和心肌内皮素 1的水平的调节来实现的;减轻心肌间质纤维化，他汀类药物对心肌间质重构的影响表现为2方面：直接抑制I型、III型胶原合成及其mRNA的表达;通过调节基质金属蛋白酶(MMP s)与基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP s)活性及其平衡来改善心肌间质的重构[10]。
精心整理 各种他汀类药物如何选择？ 他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。这么多他汀有什么不同，哪一种适合自己呢？他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如均可竞争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每个他汀类药又具有独特的异质性（个性）如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物 1 天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀 2 人工合成化合物氟 伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药物是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分配系数或辛醇 / 水分配系数，他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代谢、以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞氟伐他汀＞阿托伐他汀＞瑞舒伐他汀＞普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织 ; 而亲水性他汀类
他汀类药物的临床治疗应用进展分析 发表时间：2017-04-10T15:52:11.783Z 来源：《中国误诊学杂志》2017年第3期作者：杨佳宾 [导读] 普伐他汀由日本三共制药开发，1989年上市。 锦州市古塔区敬业社区卫生服务中心 121000 摘要：目前他汀类药物是临床治疗高脂血症的常用药物。它是CoA还原酶抑制剂，通过可逆性的竞争辅酶使HMG-CoA不能转化为甲羟戊酸，从而抑制内源性胆固醇合成、降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白。近年的研究表明，他汀类药物还有保护心血管，抗心律失常，抗骨质疏松，抗肿瘤以及保护糖尿病肾病等功能。现将此类药物的临床应用及不良反应综述如下。 关键词：他汀类药物；临床应用；不良反应；应用进展 1.常用的他汀类药物 他汀类药物分为天然化合物（如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀）和人工合成化合物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀）。 最早上市的洛伐他汀是从土曲霉菌培养液中提取，口服吸收率30%，口服2～4小时血药浓度达到峰值，血浆蛋白结合率约95%，经肝脏代谢。 辛伐他汀由美国默克公司开发，1998年上市。辛伐他汀为洛伐他汀的甲基化衍化物，首过效应较洛伐他汀高，口服吸收率85%。美伐他汀因为药效弱不良反应多而未用于临床，主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀。 普伐他汀由日本三共制药开发，1989年上市。普伐他汀降低胆固醇的作用较明显，而对甘油三酯几无降低作用，其肾脏排泄率较高，可占吸收药量的20%～40%。除调脂作用外，尚能抑制单核-巨噬细胞向内皮的黏附和聚集，具有抗炎作用。 氟伐他汀由瑞士诺华公司开发，1993年12月获得美国FDA批准，次年在英美上市。氟伐他汀为首种人工合成的他汀类药物，能同时阻断HMG-CoA还原酶的底物和产物，在调脂的同时，能抑制血小板聚集和改善胰岛素抵抗。口服吸收迅速且完全，不受食物影响，肾脏排泄率小于5%。消除半衰期为0.5小时。 西立伐他汀可引起肌痛发生率（6%）远远大于阿托伐他汀（0.2%）及辛伐他汀（1.1%），而且西立伐他汀与贝特类调脂药合用，毒性大大增加（肌痛发生率17%），该药被禁止使用。 罗伐他汀（又叫瑞舒伐他汀）能选择性地作用于肝细胞，对HMG-CoA还原酶的抑制作用最强。口服10～40mg/d可减低HDL-C水平52%～63%，且可升高HDL-C。经研究显示，该药的耐受性和安全性较高。 阿托伐汀口服能迅速吸收，经肝酶细胞色素P450代谢，代谢后其活性代谢产物仍可抑制HMG-CoA的活性。 匹伐他汀钙是由日本化学工业兴和株式会社共同开发，2003年7月在日本上市。匹伐他汀钙是第三代他汀类药物，与罗伐他汀（瑞舒伐他汀）同时被称为”超级他汀”，是目前降血脂效果最好的他汀类药物之一，具有高效（1mg即可起效），安全（不与其他药物竞争代谢）等特点[2]。 2.他汀类药物的药理作用 2.1降血脂作用 他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，该酶是介导胆固醇的合成甲羟戊酸的关键酶。细胞内羟甲戊酸代谢途径一旦被阻断，细胞内胆固醇合成就会减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活性增加，从而使血清胆固醇清除增加进而水平降低。他汀类药物还可通过抑制血浆中极低密度脂蛋白（VLDL）在肝脏中合成和增强脂肪细胞中脂蛋白脂酶活性降低甘油三酯水平[3]。因此，他汀类药物是目前临床上有的调脂药。 临床研究表明早期上市的他汀类药物如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等可降低低密度脂蛋白25%～39%，甘油三酯 8%～12%，以及使高密度脂蛋白增加 6%～8%。目前市场销售的他汀类药物如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等可降低低密度脂蛋白高达55%，甘油三酯可达20%，高密度脂蛋白增加10%[4]。 2.2心血管保护作用 他汀类药物从三个方面起到保护心血管作用： ⑴抗氧化及改善血管内皮功能他汀类药物可以增强保护血管内皮功能的因子NO和VEGF的活性，改善血管的内皮功能。还通过修饰体内类异戊二烯化中的小G蛋白，减少血管内皮细胞中ROS的产生，减轻氧化应激反应，从而保护心肌细胞[5]。 ⑵抑制炎症反应他汀类药物可以使细胞趋化因子和炎症黏附因子的反应表达减少，从而使机体发生炎症的趋向得到减轻[6]。 ⑶抗血小板凝聚及预防血栓形成他汀类药物可以通过调节血栓素A2生成和血小板膜胆固醇合成，从而抗血小板聚集，使血栓形成得到减少，特别是对增高纤维蛋白原和血液中胆固醇血症所致的疾病症状，如血黏稠度高、血栓等效果较好。 临床上他汀类药物通过治疗动脉粥样硬化用于冠心病预防。他汀类药物因能降低血脂，降低胆固醇的合成，减少脂质浸润和泡沫细胞形成，发挥抗炎机制，对延迟动脉粥样硬化有利；可通过抑制血管壁细胞增殖和促进细胞凋亡，使内皮功能正常化，改变斑块的不稳定性；在降低胆固醇的同时调节血管的舒张，抑制血小板的聚集，从而延缓动脉粥样硬化的发生、发展。他汀类药物能显著降低患者的血压，尤期是高血脂合并高血压患者，用于治疗高血压效果显著。他汀类药物通过稳定斑块减少心力衰竭的发生，因此可有效治疗心力衰竭[7]。 2.3 抗心律失常 近年来的研究证明，他汀类药物具有减少心房颤动的发生，改善房颤复律后窦律的维持，减少致命性室性心律失常发生的作用。如阿托伐他汀可能通过抑制炎症预防房颤的发生。辛伐他汀能明显降低冠心病患者房颤的发生率从而使心性猝死的相对危险减少20%。 2.4 抗骨质疏松 他汀类药物可以有效的治疗骨质疏松症，降低髋部骨折及其他骨折的风险，其作用机制包括促进骨形成、影响骨代谢、提高骨密度