他汀类药物应用于心房颤动的研究进展
徐
琦
苏国海
（山东大学附属济南市中心医院心内科，山东
济南250013）
〔关键词〕他汀类药物；心房颤动；炎症；氧化应激〔中图分类号〕R541
〔文献标识码〕A
〔文章编号〕1005-9202（2012）07-1541-04；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.07.114
通讯作者：苏国海（1965-），男，主任医师，硕士生导师，主要从事冠心病
和心律失常的研究。
第一作者：徐
琦（1985-），女，硕士，主要从事冠心病和心律失常方面的研究。
心房颤动（AF ）是临床上最常见的心律失常，具有较高的发病率，并且增加心血管疾病的死亡风险〔1，2〕
。AF 的发生及维持机制并不十分清楚，近来的研究
〔1，3，4〕
表明，
AF 的发生与炎症和氧化应激有一定的关系。他汀类药物是羟甲基戊二单酰辅酶A （HMG-CoA ）还原酶的抑制剂，除具有高效的调脂作用外，还具有一系列非调脂作用，如：改善血管内皮功能、抗炎性反应、抗氧化应激、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移和稳定斑块、抗心律失常。本文就他汀类药物对AF 的作用作一综述。1
AF 的机制
以往认为AF 的发生是由于异位兴奋灶快速发放冲动和心房内引起多子波折返引起。近几年研究〔3，5〕
表明炎症和氧化应
激作为始发因素，引起L 型Ga 2+
通道的改变，从而导致心房的
电重构和组织重构。1.1
炎症与AF
C 反应蛋白（CRP ）是一种酸性热敏感蛋白，
是人类重要的急性期反应蛋白，正常情况下检测不出，仅感染早期、炎症、组织损伤或坏死时可检测，越来越多的证据表明CRP 不仅是炎症标志物，本身也直接参与炎症过程。几项大规模的临床研究已阐明CRP 与AF 的关系。
Aviles 等〔5〕
研究发现，
AF 患者的CRP 水平远高于正常窦性心律组，而且还可以预测AF 患者未来AF 的发展情况。血浆CRP ＞ 3.41mg /L 患者AF 发生率远高于CRP ＜0.97mg /L
患者（7.4%vs 3.7%，P =0.002）。Conway 等〔6〕
研究表明，慢
性AF 患者血清白细胞介素-6（IL-6）和CRP 水平明显高于对照组，炎症与慢性AF 的血栓状态有关。Psychari 等
〔7〕
研究发现，
90名持续性AF 患者的血浆CRP 和IL-6水平明显高于对照组（P ＜0.001），CRP 和IL-6水平与左房直径成正相关（P ＜0.001，R =0.37；P ＜0.001，R =0.46），与左室射血分数成反比，AF 患者在电复律之前IL-6水平与AF 的持续时间成正比（P =
0.02）。Marcus 等〔8〕
研究结果示，
AF 患者IL-6水平明显升高，AF 患者血清IL-6值为3.76pg /ml ，而对照组患者IL-6值为2.52pg /ml （P =0.0005）；而CRP 、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CD40配体、单核细胞化学趋化蛋白-1（MCP-1）等其他炎症因子与AF 不存在关联。1.2
氧化应激（OS ）与AF
OS 是指机体在遭受各种有害刺
激时，体内高活性分子如活性氧自由基（ROS ）和活性氮自由基（RNS ）产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，从而导致组织损伤。1.2.1
NADPH 途径
由NADPH 氧化酶途径介导生成的氧自
由基在心血管疾病中起着重要作用
〔9〕
。Kim 等〔10〕
取170例接
受传统的冠状动脉搭桥手术患者的右心耳组织，测定其NAD-PH 途径介导生成的超氧化物，并检测血清中脂质和蛋白质氧化物的标志物浓度。结果术后42%患者发生AF ，其心房NAD-PH 氧化物活性明显高于术后仍然窦性心律的患者（P ＜0.0001），且心房NADPH 氧化物活性是术后AF 发生的独立预测因子（P ＜0.0001）；血清中脂质和蛋白质氧化物浓度再灌注后明显升高。Chang 等
〔11〕
取16例（8例AF ，
8例窦性心律）有严重二尖瓣和三尖瓣反流和5例对照组患者的左心耳和右心耳，采用光增强化学发光免疫分析法和PCR 分别测定超氧负离子和NADPH 氧化物mRNA 中的nox2亚单位，结果显示经NADPH 氧化酶途径介导生成的超氧化物量在AF 患者左心耳（P =0.08）和右心耳（P =0.08）组织中明显增高；另外，AF 患者左心耳组织中超氧化物量与左心房直径大小有明显的关联性（r =0.683，P =0.062）。1.2.2离子通道功能失调超快速延迟整流钾电流（IKur ）和
L-型钙电流（ICa ，
L ）出现异常是心肌电重构的重要特征。张光伟等
〔12〕
通过研究H 2O 2对患者心房肌细胞IKur 和ICa ，
L 的浓度依赖性双向影响，得出AF 患者的IKur 和ICa ，L 电流密度均明显降低（P ＜0.05），动作电位时程也明显缩短（P ＜0.05）。AF 时心肌电重构与H 2O 2诱导正常人心房肌细胞发生电生理活动相似，表明ROS 可能诱发AF ；而H 2O 2又能加重AF 时心肌电重构，此外，对实验中维生素C （ROS 清除剂）组结果分析
他汀类药物的研究进展 ［摘要］现今世界上使用的治疗高脂血症的他汀类药物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。这类药物降脂作用强、抗动脉粥样硬化作用肯定，耐受性好，虽然与某些药物合用可导致横纹肌溶解的严重不良反应，但低剂量使用可减少甚至避免。现对这种药物的新剂型、结构特征、作用靶点、药代动力学、药理作用、不良反应、药物经济学及市场发展前景7个方面进行综述。 ［关键词］他汀类药物；药物新剂型；作用靶点；临床评价；药代动力学；药理作用；发展前景；药物经济学 他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂。该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。为对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应4个方面进行综合性比较，现综述如下。 1.已上市或正在开发的他汀类药物新剂型 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，临床上，因西立伐他汀与贝特类降脂药合用可造成横纹肌溶解，导致患者死亡的严重不良反应频频发生，故已于2001年撤市。匹伐他汀由日本Nissan Chem株式会社开发，是一种很有前途的药物，目前Ⅲ期临床试验已结束，正处于注册前状态。匹伐他汀低剂量(0．1、0．3、lmg／kg)的降低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)疗效即相当于10倍量的阿托伐他汀，0．5mg／(kg·d)即可降低血胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)分别达7％～20％和10％～39％，对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。与辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的对比研究表明，虽然彼此都能剂量依赖性地降低TC，但是匹代他汀药效最佳，是潜在的超级他汀[1]。 2.作用靶点 洛伐他汀分离自霉菌培养物，普伐他汀和辛伐他汀是通过对洛伐他汀的化学结构进行改进而得的半合成品，氟伐他汀则是第一个全合成的HMG—CoA还原酶抑制剂。他汀类药物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性内酯形式药物，必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG—CoA还原酶。普伐他汀以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400倍～1 200倍，因此，无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，在疗效、不良反应、耐受陛等方面仅程度上稍有差异。氟伐他汀结构与以上3种他汀类药物明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性[2]。阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第2个他汀类药物，二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。罗伐他汀为单一对映体，以活性羟酸钙盐形式存在。除普伐他汀外，罗伐他汀比其它他汀类药物有更强的亲水性[3]。 3. 药代动力学 口服他汀类药物，阿托伐他汀和氟伐他汀几乎全被吸收，辛伐他汀吸收比较完全（80%-85%）,普伐他汀、洛伐他汀仅少量吸收（34%和31%）。食物除对洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影响外，对其他他汀类药物均无影响。普伐他汀的亲水性强，其血浆蛋白结合率较低，为45%，其余4种血浆蛋白结合率都在95%以上。源于肝细胞的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因，而源于非肝细胞的胆固醇是正常细胞所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝脏，其肝脏
他汀类药物治疗冠心病房颤临床分析 观察发现长期服用他汀类药物的老年冠心病患者，新发房颤率或房颤复发率明显降低。对我科2002年1月～2013年12月100例>60岁冠心病患者连续追踪，其中服用他汀类药物患者，发生房颤率或既往有阵发性房颤患者的房颤复发率明显低于不服用他汀类。应用他汀类药物后新发房颤率或房颤复发率明显降低，且预防复发的有益效应可能比房颤的一级预防更为明显。 标签：他汀类药物；冠心病房颤；发病率 在冠心病的长期综合治疗中，他汀类药物（statins，STS）越来越引起大家的重视。大量的临床研究表明，STS以其调脂、减少粥样斑块发生、发展，稳定斑块，甚至可以使斑块消退，而且对心脑血管等疾病有显著的防治作用，因此奠定了他汀类药物在冠心病防治中的地位。我科自2002年1月～2013年12月住院>60岁冠心病患者100例，其中大多数不合并血脂升高，依据患者个人要求是否服用他汀类药物，分为两组，其中服用他汀类患者70例，拒绝服用他汀类药物30例，现对100例患者连续追踪情况，进行回顾性分析，现报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料我科2002年1月～2013年12月住院患者，选择要求：年龄60～70岁，有冠心病病史>1年，有房颤病史者除外风湿性心脏病和甲亢性病因，血脂情况正常或稍高于正常，医嘱执行性好，每1～2年住院或门诊复诊>1次，患者100例，其中服用他汀类患者70例，拒绝服用他汀类药物30例，所有患者嘱控制饮食，低盐低脂饮食。 1.2方法100例患者严格按照医嘱执行，定期住院或门诊复查血脂、心电图以及24 h动态心电图情况，将每次检查结果汇总成表。 1.3疗效判断标准显著：血脂正常范围和每年房颤发作数次≤1次。有效：血脂稍升高和（或）每年房颤发作数次≤3次。无效：血脂严重升高、每年房颤发作数次≥4次、或其他严重并发症或死亡。 2结果 治疗组：显著疗效40例，有效28例，无效2例，总有效率97.14%。对照组显著疗效0例，有效10例，无效20例，总有效率33.33%。两组对比有显著差异（P＜0.01），两组均无死亡病例，见表1。 3讨论 他汀类药物不应单纯定位于调脂药物，其调脂作用除有效降低低密度胆固醇外，对其他脂质成分如高密度胆固醇亚成分及低密度胆固醇亚成分作用不可忽
如何正确服用他汀类药物 他汀类药物，适于高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合型高脂血症，是最全面的降脂药物，也是指南推荐的降脂首选药物，能够延缓动脉粥样硬化，全面防治冠心病、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病。 根据半衰期的长短，可将他汀类降脂药可分为：短效类他汀，如辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、血脂康等；长效类他汀，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。 他汀类药物主要通过抑制合成胆固醇的酶发挥降脂作用。由于人体合成胆固醇的酶在夜间的活性最强，所以对于老一代他汀类药物如普伐他汀来说，最好在睡前服用，能够更好的抑制该酶，发挥最大的降脂效果。
但是，并非所有的他汀类药物都需要在睡前服用。 可以在早上服用的他汀：辛伐他汀正旨平。对于高胆固醇血症患者，一般 起始剂量为每天10mg，晚间顿服；对于冠心病患者可以20mg/日为起始剂量，晚间顿服。 但有多项临床研究结果提示： 1. 晨起服药组降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的作用略低于晚间服药组，但仍可使两者分别下降21%和31 %。 2. 晨起服药组降低甘油三酯的幅度明显优于晚间服药组（38%比19%）。与晚间服药相比，晨起服药可更能有效降低甘油三酯水平，调节轻中度混合性高脂血症患者的血脂异常。 需睡前服用的他汀：普伐他汀。成人开始剂量为10mg-20mg，一日1次，临睡前服用。应随着年龄及症状适宜增减，一日最高剂量40mg。 研究显示，睡前服用普伐他汀比上午服用的生物利用度低60%，但降脂疗效反而高。这表明肝脏在晚间摄取药物多，降脂效果更好。 需晚餐时服用的他汀：洛伐他汀。成人常用量为10-20mg，每日一次，晚餐时服用剂量可按需要调整，但最大剂量不超过每天80mg。 食物有利于增加洛伐他汀的吸收，空腹时服用洛伐他汀吸收减少30%，因此需晚餐时服用。 【特别提醒】血脂康中的主要降脂成分为洛伐他汀。推荐的剂量为一次2粒，一日2次，早晚饭后服用；轻、中度患者一日2粒，晚饭后服用。 可晚餐时或睡前服用的他汀：氟伐他汀。推荐剂量为20或40毫克，每日一次。晚餐时或睡前吞服。 在稳态状态下，与晚饭后4小时给药相比，晚饭后即时给药会导致血浆峰浓度降低2倍，达峰时间增加2倍。因此可以晚餐时或睡前吞服。
心房颤动的临床治疗新进展 发表时间：2011-06-10T09:46:10.933Z 来源：《中外健康文摘》2011年第13期供稿作者：王成张利壁[导读] 房颤并不是一种良性心律失常，存在多种重大的危害，应当给予积极的治疗。 王成张利壁（内蒙古鄂尔多斯市中心医院内蒙古鄂尔多斯 017300） 【中图分类号】R541.7+5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2011)13-0047-02 【关键词】心房颤动治疗 1 房颤的药物治疗 房颤并不是一种良性心律失常，存在多种重大的危害，应当给予积极的治疗，尤其对阵发性房颤更是这样。 房颤不伴心衰时心室率的控制：阵发性房颤是指窦性心律者突然发生的房颤，常伴明显的症状及快速的心室率，因而需要积极治疗。国内不少医生面对阵发性房颤患者，无论是否有合并心衰，总是首选静推西地兰。但近年来，国际房颤治疗指南中对于不伴心衰的阵发性房颤心室率控制的药物治疗，不论其是阵发性、持续性或持久性房颤，均Ⅰ类推荐口服β-受体阻滞剂或钙拮抗剂控制患者静息或活动后的心率，对伴有低血压或心室率过快需紧急治疗时，可应用这些药的静脉制剂。而控制心室率的药物洋地黄和胺碘酮仅为Ⅱ类推荐。 药物控制房颤心室率的目标为静息心率60～80次/分，活动后心率90～115次/分。 房颤伴发心衰时心室率的控制：心房颤动和心力衰竭是临床上常见的心血管病症，两者在危险因素和发病机制上有很多共同之处，例如高血压、冠心病、心力衰竭心脏瓣膜病、糖尿病五大疾病患者，心功能Ⅰ～Ⅳ级心衰患者的房颤发生率分别为4%、25%、30%、50%，平均28%。目前正在进行的AF-CHF研究，针对房颤合并充血性心衰这个特殊人群，比较恢复与维持窦律和控制心室率两种策略对心血管死亡或脑卒中的影响。阶段性的结果也未能证明前者优于后者。对于伴发心衰的房颤患者进行心室率控制治疗时，国际指南的推荐意见与上述无心力衰竭患者的治疗意见全然不同。2006年国际心房颤动治疗指南中Ⅰ类推荐口服或静脉使用洋地黄或胺碘酮，而这些患者的β-受体阻滞剂或钙拮抗剂的推荐意见变为Ⅱb类，甚至Ⅲ类推荐。这种患者的心室率控制还可适用地高辛加β-受体阻滞剂或非二氢吡啶类的钙拮抗剂。 2 房颤导管射频消融术 经导管射频消融治疗房颤发展迅速，术式不断推陈出新，现基本以两种术式为主，即节段性肺静脉电隔离（SPVI）和环肺静脉消融（CAPV）。这两种方法都以静脉为靶点，后者的成功率相对较高，所以更受青睐。从现有的研究看，达到肺静脉-心房的完全电隔离对于阵发性房颤即可取得较好的效果，不论SPVI还是CAPV，其总体有效率均可达90%左右。对于持续性和永久性房颤，仅仅隔离肺静脉是不够的，心房基质在房颤的维持中已经起主要作用，所以对心房，包括右心房内的特殊结构如界塉等部位的干预应当加强。 其方法是CAPV扩展术式，即在CAPV的基础上加做心房消融径线。目前常用的径线有左心房顶部径线、二尖瓣峡部径线、右心房峡部径线等，美国心律学会、欧洲心律学会、欧洲心律失常学会（HRS/EHRA/ECAS）2007经导管和手术消融治疗房颤的专家共识认为，对于持续性和永久性房颤，前两条径线可以常规应用，后一条径线则只对合并峡部依赖性房颤的患者适用。 总之，从现有的治疗手段看，对于阵发性房颤，经导管射频消融是较为理想的选择，一方面成功率较高，另一方面避免了阵发性房颤演化为持续性房颤，可使患者获得长期的益处。 3 房颤的抗凝治疗 心房颤动（简称房颤）导致血栓栓塞的发生率为3%～8%，其中以脑卒中的临床危害最为严重，对患者的生活质量影响最为显著。我国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查资料显示，房颤脑卒中的发生率为17.5%。 由于房颤患者血栓栓塞风险明显升高，因此除非患者为孤立性房颤或存在禁忌证，所有房颤（包括阵发性、持续性或永久性房颤）患者均应接受抗栓治疗。然而，选择何种抗栓药物及如何确定抗栓治疗的强度，与房颤患者自身血栓栓塞事件风险高低有着密切关系，目前通常采用2006年ACC/AHA/ESC更新的房颤指南中制定的分层标准。 当前常用的抗栓药物有华法林、阿司匹林和氯吡格雷等。即使氯吡格雷与阿司匹林合用，其预防脑卒中的作用也明显差于华法林。华法林在房颤抗凝治疗中的有效窗是国际标准化比（INR）2.0～3.0，INR＜2.0时抗凝不足，＞3.0时又增加出血并发症风险。研究显示抗凝出血的独立危险因素为年龄＞75岁、收缩压≥160mmHg、血肝酐升高、INR＞3.0。INR＞3.0是最强的预测因素。华法林的抗凝作用易受机体及外界因素的影响，个体差异大，应用过程中应严密监测INR，避免抗凝不足或过度。华法林的起始剂量为2.5～3.0mg/日，起效时间2～4天，5～7天达高峰。在开始治疗应隔天监测INR，直到INR连续2次在目标范围内，然后每周监测2次，稳定后每月复查1次。华法林剂量每次增减幅度一般在1.5mg/日以内，剂量调整后需重新监测INR。INR＜5.0，临床上无明显出血，可将华法林减量或停服1～2次。INR＞9.0而临床上无明显出血，或因急诊手术和拔牙而需要快速降低INR时，可口服2～5mg的维生素K1使INR在24小时内降低。对于严重出血或INR＞20时，可根据情况应用维生素K110mg，新鲜血浆和凝酶原浓缩物缓慢静脉滴注，每12小时可重复静脉应用维生素K1。参考文献 [1]Hersi A,WyseDG.Management Of atrial Fibr,Ⅱ ation.Currprobl Cardiol,30:175-233. [2]Clel JG,ColettApAbde Ⅱ ah.AT,et al.Clinical trials update from the American Heart Association 2007：CORONA，KethinQ,MASCOA,AFCHF,HART,MASTEK,POISE and Setem ce Ⅱ therapy.EUr Heart Fai Iure,2008,10:102-108. [3]黄从新.不能忽视心房颤动的右心房起源.中国心脏起搏与电生理杂志，2007，21（2）：95-96. [4]CaIKinsH,BrugadaJ,Packer DL,et al.HRS/EHRA/EcAS Expert consensus Statement on catheter and surgical abIation of atrial Fibrillation:recommendations for personnel policy,procedures and follow-up HeartRhythm,2007,4:816-861.
辛法他汀对房颤患者认知功能障碍影响的研究 目的探讨辛法他汀对房颤患者的认知功能障碍的影响研究。方法入选78例伴有房颤的认知障碍患者，分为对照组和治疗组，每组39例，治疗组连续服用辛法他汀12个月，使用简易智能量表（Mini-Mental State Examination，MMS E）评估两组入选时及入选12个月后的认知功能情况。结果治疗组与对照组在筛选时MMSE评分差异无统计学意义（20.09±3.52；20.46±3.17 P>0.05）；随访12個月后治疗组MMSE评分明显高于对照组（23.55±3.91；19.17±4.02 P＜0.05）。结论辛法他汀可改善房颤患者认知功能障碍，提示长期服用他汀类药物能改患者认知功能。 标签：辛法他汀；房颤；认知功能障碍 房颤即心房颤动，是最常见的心律失常现象。近来大量临床研究表明，房颤与痴呆有明显相关性，是痴呆的独立危险因素[1]。已有随机对照研究显示，常规剂量的他汀类药物可以改善血管源性痴呆患者的认知功能，但对房颤患者的认知功能影响少有报道。本研究旨在探讨辛伐他汀改善房颤患者的认知功能障碍临床疗效以及作用机制。 1 资料与方法 1.1一般资料入选标准：2010年1月～2012年12月于我院住院或门诊患者，NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级，心房颤动发作频繁（>2次/w）的患者；发病时有胸闷、气短、心悸等临床表现的患者，所有患者经外院CT/MRI排除脑卒中和进行二维心脏彩超检查。 排除标准：①既往卒中相关的神经病学体征和症状；②入选前3个月内心肌梗死病史；③既往患有慢性阻塞性肺部疾病；④严重的肝肾功能不全、电解质紊乱、甲状腺功能异常、高血压、糖尿病等；⑤伴随其他精神疾病。 1.2方法 1.2.1收集入选患者相关资料包括性别、年龄、吸烟饮酒史、文化程度、NYHA 分级等相关病史。所有入选对象均在禁食12h后采空腹静脉血测定血常规、肝功能、肾功能、血清电解质、空腹血糖、甘油三脂（TG）、低密度胆固醇（LDL）。 1.2.2认知功能评价使用简易智能量表（MMSE）对入选对象的认知功能评估，分别在入选时及入选后12个月进行认知功能评估，初次评估时MMSE评分在17～23分。 1.2.3研究对象研究对象共78例，随机分为两组，各组均有39例。治疗组连续服用辛伐他汀20mg，每晚服用，连续服用12个月；对照组未服用辛伐他汀，两组服用其它基础药物相同。
精心整理 各种他汀类药物如何选择？ 他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。这么多他汀有什么不同，哪一种适合自己呢？他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如均可竞争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每个他汀类药又具有独特的异质性（个性）如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物 1 天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀 2 人工合成化合物氟 伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药物是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分配系数或辛醇 / 水分配系数，他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代谢、以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞氟伐他汀＞阿托伐他汀＞瑞舒伐他汀＞普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织 ; 而亲水性他汀类
他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展 (作者：___________ 单位： __________ 邮编：___________ ) 【关键词】他汀类药物骨质疏松症研究进展 他汀类药物(statins)是最近20年公认为降低血浆低密度脂蛋白(LDL)和血浆胆固醇(CH)的有效药物，因为该药疗效显著，不良反应小，耐受性好，受到临床应用的重视和好评。目前国际上常用的他汀类药物至少有8种，包括洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin) 、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin) 、 阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、贝伐他汀(bervastatin) 及尼伐他汀(niavastatin)。近年来发现以辛伐他汀为主的他汀类药物可促进骨形成、减少骨折发生率、恢复骨骼微结构、增加骨骼强度等优点，但其确切的机制尚不清楚。医学界已高度关注该药在骨质疏松性骨折方面的应用研究，现认为他汀类药物属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成，临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病；与此同时，他汀类药物同样具有激活成骨细胞，促进骨合成代谢作用，并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同，这一特性为临床治疗骨质疏松性骨折提供了新的思路，并成为目前研究成骨
作用的一个热点。现就其研究进展作综述。 1实验研究进展 1.1体外实验研究进展 1999 年Mundy等: 1］将大鼠BMP-2启动子(一2736/+114 bp) 携带的荧光素酶标记的基因转染到存活的大鼠成骨细胞上，通过观察荧光活性来评价启动子的作用。在30000多种化合物中发现他汀类药物(洛伐他汀)是唯一能增加这些细胞荧光活性的物质。Sugigama等:2］验证了他汀类药物可增强BMP-2及其基因的表达。辛伐他汀、美伐他汀及氟伐他汀都有该作用，但水溶性更好的普伐他汀却无此作用。在国内，宋纯理等］3］通过体外培养成年小鼠的成骨细胞进行研究，结果发现洛伐他汀作用72h后，成骨细胞胞浆内BMP-2表达水平增高，认为BMP-2是有效刺激成骨的细胞因子，不仅可以促进成骨细胞及其前体细胞的增殖，还促进成骨细胞的分化，甚至还促进肌细胞的前体细胞系分化为成骨细胞而抑制肌细胞的分化。蔡俊等］4］在观察辛伐他汀成骨分化功能的影响时发现，实验组与对照组比较，实验组Cbfa 1蛋白表达水平增高，ALP比活性增高且骨钙素含量增加，结论为1X 10-7mol/L辛伐他汀能够促进人骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增强其分化过程中相关蛋白的表达有关。余向前等］5］通过对人的骨髓基质细胞体外发现辛伐他汀通过促进成骨细胞相关基因的表达，从而促进hBMS成骨分化，同时具有抑制细胞增殖作用。在他汀类药物的体外试验中，多数学者认为他汀药物有促
外科手术治疗心房颤动的远期影响 朝阳医院安慧玲122010000341 摘要：心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常之一，我国人口基数大，房颤患者的数量大，在房颤的治疗上，射频消融如今处于主导地位，其外科学治疗方法也在不断改进，本文通过射频消融和外科手术治疗的对比说明外科治疗的优点及不足之处。 关键词：心房颤动心脏外科手术导管消融 房颤在普通人群的发病率约0．8％，其发病率随年龄的增长而升高。50岁以上的人群发病率为0．5％80岁以上的可达6％，甚至高达10％。房颤和心力衰竭是21世纪心血管疾病流行趋势中最值得关注的热点，目前对房颤的研究取得了一些长足的进展，本文对外科手术治疗房颤的远期影响进行综述。 一概述 1.1心房颤动（atrial fibrillation）是心房呈无序激动和无效收缩的房性节律，是临床上最常见的心律失常。 1.2 分类及产生机制按时间划分，房颤分为急性房颤和慢性房颤，慢性房颤又分为阵发性、持续性和永久性房颤。房颤是增加死亡的重要危险因素，同时使脑卒中的发病率升高5-7倍。 其发生机制和病因尚未完全明了，目前有多发子波折返假说和“自旋波”假说两种。 1.3 治疗方法房颤的治疗主要有3个策略：控制心室率，复转和维持窦性心率，以及预防栓塞性事件。治疗大体上分为药物治疗、介入治疗和外科治疗。 1.3.1药物治疗抗心律失常的药物方面暂不做介绍。 1.3.2 介入治疗 90％以上的阵发性心房颤动由肺静脉及其周围的异位触发点引起。在电生理描记的基础上，经导管射频消融肺静脉处的异位触发点，并解剖、隔离4个肺静脉开口以阻断潜在的异位触发点与左心房的联系，可成功消除心房膨动，但可能导致肺静脉狭窄。随着操作技术的进步和装置的普及，经导管射频消融将成为治愈单纯阵发性心房颤动的常规方法，但对于继发于器质性瓣膜病的心房颤动，介入治疗无效。 有报道称，慢性心房颤动经导管消融术后维持窦性心律(简称窦律)的人数占总消融人数的百分率因采取不同的消融策略而有不同，在70％～95％之间。慢性房颤导管消融成功率虽然显著高于药物治疗，但再次消融的比例高，对左心房广泛的消融是否会严重影响左心房机械传输功能尚无定论，能否降低脑血管意外的发生率亦需进一步探讨[1]。同时严重并发症发生率控制在可以接受的水平(1％～3％)，且并发症的发生与术者的经验密切相关。该项治疗仍然远非完善。 1.3.3 外科手术 自20世纪80年代以来，外科医生采用多种手术方式治疗心房颤动，其中以Cox创立并经改良的迷宫手术(mazeoperation)最为有效。近年来许多研究在迷宫手术径路的基础上，采用冷冻、射频、微波消融并辅以胸腔镜等创伤性小的微创消融手术对心房颤动进行治疗，取得了满意的效果。 射频消融手术在我国开展时间最早，范围最广泛、中长期疗效确切，与微波、冷冻、HIFU等其它消融能源相比，射频消融系统无论在使用的可靠性、技术的
心房颤动与舒张功能不全 1、概述：心房颤动（房颤）是临床最常见的房性心律失常，是诱发心力衰竭的重要原因之一。舒张功能不全是指由于心室松弛异常和/或舒张受限导致的有心力衰竭临床表现而收缩功能正常的病理状态。流行病学资料显示，舒张功能不全的病人占心力衰竭病人的30％-55％。多数收缩功能不全的病人可以同时存在舒张功能不全。老年人的发生率高于收缩性心功不全。近来有证据表明舒张功能不全是老年人房颤的独立预测因子。大约25％-30％新发舒张功能不全的病人有房颤的证据，随心衰进展可达40％。合并舒张功能不全的房颤病人死亡和心血管事件危险的增加。近年来也有证据表明房颤是心衰包括舒张性心衰死亡增加的独立预测因子。高龄、女性、肥胖、冠心病、高血压和糖尿病的病人易患舒张功能不全。 2、机制： 房颤和舒张功能不全存在相同的病理机制，互相促进，形成恶性循环。 舒张功能不全导致心房的压力和容量负荷过重，引起心房肌肥厚，最终心房扩大。心房扩大增加了子波的产生，增加了房颤发展的可能。心房扩大还激活了离子通道，改变了心房的电生理特性，使心房不应期不均一缩短、减慢了心房传导及增加触发活动，导致多子波折返，促进房颤的发展。此外，舒张功能不全时肺静脉心肌袖的延伸也参与了房颤的发生。舒张功能不全过程中过度激活的神经内分泌变化在房颤发生中也起着重要作用，肾素一血管紧张素一醛固酮系统（RAAS）尤为重要，RAAS激活导致心房的结构重构和电重构，同时促进了间质纤维化，导致缓慢传导，心房复极不均一，促进房颤的发生和维持。有实验证实阻断RAAS可减轻心房的纤维化。目前房颤上游治疗即应用RAAS拮抗剂，抑制舒张功能不全和房颤的进展。 决定心室舒张功能的两个主要因素：心室肌松弛度（心室收缩后左室压力减低的速率和时间）和顺应性（舒张充盈时容量的变化与压力变化的比值）。心肌松弛依赖于能量，影响能量代谢如心肌缺血，可增加心肌细胞舒张期钙浓度或使舒张期钙浓度下降延迟，而降低心肌的松弛度。心肌顺应性的降低与年龄增加、心室肌肥厚和间质浸润有关。房颤时快速心室反应可通过细胞外基质的重塑、钙通道调节异常或心肌缺血而影响心室肌松弛和顺应性。此外，心室节律的不规则及心房收缩功能的丧失导致心输出量下降，进一步影响心脏功能。 3、诊断：诊断舒张功能不全的金标准是心导管测定的左心室充盈压升高，但有创。超声心动图可以通过二尖瓣舒张早期血流峰速度E与晚期血流峰速度A之比（E/A）及E峰减速时间（deceleration time，DT）无创评估舒张功能及判定有无左室充盈压（LVFP）升高，且简便、可重复，在临床得到广泛应用。舒张功能不全合并心房颤动时由于心房缺乏有效收缩，A峰消失，无法用E/A评价。以其他不依赖心房的指标评定左心室舒张功能，E/E’ 值>10，IRP（isovolumic relaxation period）延长>110 ms，DT<150 ms，和S（systolic wave）波减小。（注：E’为组织多普勒检测二尖瓣环舒张早期运动峰速度；IRP等容舒张时间；S肺静脉血流的收缩波。） 4、治疗 （1）控制房颤和舒张功能不全相关的可逆疾病如控制高血压< 130/80 mmHg、血运重建治疗冠心病等。（2）控制房颤心室率β受体阻滞剂、地高辛和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可以减轻由于心动过速导致的心室充盈减少和冠状动脉灌注不足，同时改善舒张功能。 （3）恢复窦性心率如前所述，舒张功能不全与心房收缩功能丧失密切相关，所以恢复窦性心律对舒张功能不全伴房颤的病人有潜在的益处。但近来来自DUKE临床研究院的回顾性分析发现，舒张性功能不全合并房颤病人节律和室率控制组死亡率无显著差别，尚需设计随机的临床试验进一步证实。另外需要注意的是，无论收缩性或舒张性功能不全都能降低维持窦性心律药物的疗效，增加药物的毒性。 （4）RAAS拮抗剂RAAS在心房颤动和舒张功能不全发生、发展中都起着重要作用。许多临床试验均针对RAAS，CHARM证实坎地沙坦可减少舒张功能不全患者新发房颤的出现。LIFE发现在舒张功能不全常见原因高血压治疗中应用氯沙坦，新发房颤明显低于阿替洛尔组。动物模型发现ACEI 可以减少房颤的发生。关于醛固酮拮抗剂对舒张功能不全新发房颤发生率的影响，美国NHLBI（National Heart, Lung and Blood Institute）正在进行TOPCA T 试验，预计于2013年4月结束。
不同他汀类药物的分类比较 动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）是导致老年人死亡和影响生活治疗的主要疾病，随着年龄的增长，ASCVD的发病率和死亡率逐渐增加。血脂异常作为ASCVD事件的独立危险因素，控制血脂水平已成为当前预防与治疗ASCVD 的主要方式。临床常规检验提供的血脂参数主要包括总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)与甘油三酯（TG）。其中LDL-C水平与ASCVD的发病风险相关性最大，LDL可通过血管内皮进人血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL，后者被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，泡沫细胞不断增多融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。因此，应将LDL-C作为控制血脂异常的主要干预靶点。他汀类药物能明显的降低LDL，显著改善患者预后，具有最充分的临床研究证据，是被国内外各大指南推荐首选的调脂药物。 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶降低胆固醇和脂蛋白水平，同时还可增加肝脏细胞表面LDL受体以增强LDL的摄取和分解代谢，减少体内LDL水平，从而通过上述药理机制发挥调脂作用。本院常用的他汀类药物有氟伐他汀（来适可）、普伐他汀（富利他之）、辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）等。本文通过不同他汀类药物的作用强度、药动学特征、不良反应等方面来介绍各药物的特点，以保障他汀类药物的合理应用。 1.作用强度：胆固醇治疗的目标值根据患者具体病情需使LDL-C降低至<1.8、 2.6或 3.4mmol/L（详见相关指南）。不同他汀类药物降LDL-C强度差异明显，以LDL-C降幅38%为例，每日需氟伐他汀80mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20mg、阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀<5mg。结合本院各他汀药物剂量和常规用法用量（富利他之20mg，qn；来适可40mg，qn；舒降之20mg，qn；阿乐、立普妥20mg，qd，尤佳10mg，qd；可定10mg，qd），可推算普伐他汀（富利他之）、氟伐他汀（来适可）具有低强度的降脂作用（使LDL-C降低<30%），而辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）具有中等强度的降脂作用（使LDL-C降低30-50%）。可见同等剂量他汀类药物
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他汀类药物的临床应用进展 他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的症状，有降低血压、抗炎、抗心律失常等作用。本文就近年来他汀类药物的临床应用进展简述如下。 1.他汀类药物的降血脂作用 他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，由于HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药。有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL-C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL-C提高8%～13%。多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显着降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率。 2.他汀类药物的抗高血压作用 临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用者控制的更好，且更易于使血压<140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）。大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。Strazzullo等荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂药比较，他汀类药物可以明显降低高血压病患者的血压；当血压>130/80mmHg时他汀类药物可使收缩压平均降低4mmHg，使舒张压平均降低1.2mmHg，基线血压越高其降压作用越明显，并且与血脂变化无关。 3.他汀类药物治疗肺高压的作用 肺高压（pulmonary】hypertension，PH）是最严重而且具有潜在破坏力的慢性肺循环疾病，临床研究发现他汀类药物能有效减轻甚至逆转PH及肺血管重塑。Kao等应用辛伐他
他汀类药物研究进展综述 心血管疾病是当今世界上威胁人类健康的重要疾病之一，1994年的统计数据显示,当时40%的死亡原因为心血管疾病，目前这一情况正在进一步恶化。对心血管危险因素的调查表明，中国人群中80.5%的个体心血管危险因素超过1个，其中血脂紊乱是发生率最高的危险因素。可见，在动脉粥样硬化的防治中，他汀类药物扮演着重要角色。他汀类药物可有效抑制胆固醇的合成，其调脂治疗的益处毋庸置疑。 过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的开发上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高胆固醇、高脂肪等是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们把血脂调节药物的开发作为防治心血管疾病的重点来抓。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效是其它各类调节血脂药物所不能相比的。 1、他汀类降脂药概述 他汀类药物（statins），即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A （3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）还原酶抑制剂。大量基础研究和临床试验显示，他汀类药物不仅具有强大的降脂作用，还具有独立于其降脂作用之外的“多重效应”，如：改善血管内皮功能、抑制炎症和抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌细胞重塑和心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重塑和调节心脏植物神经功能等一系列作用。4S研究、CARE研究、LIPID研究等大规模临床试验结果显示，一些他汀类药物在迅速降低异常高的血浆总胆固醇（TC）水平的同时，可显著降低冠心病发病率、死亡率、降低总死亡率，在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用，因此，他汀类药物的出现是心血管疾病治疗史上一个重要的里程碑，并成为目前临床上用于治疗各类高脂血症、防治动脉粥样硬化及冠心病的主力血脂调节药物，也是全球医药市场著名的“重磅炸弹”级药物[1]。 世界上第一个上市的他汀类药物是美国默克公司研制开发的洛伐他汀（Lovastatin），于1987年在美国上市。80年代末上市的他汀类药物还有1988年