规范使用硝酸酯类药物
一、禁忌症：过敏、肥厚梗阻性心肌病、严重主动脉狭窄、低血压（SBP＜90mmHg＝,不与
磷酸二酯酶抑制剂联用（西地那非伟哥）
二、硝酸酯类药物的作用
1.小剂量时，主要舒张大的容量静脉，随剂量增加，大、中传输动脉扩张，结果：回心
血量下降，心室容积下降，左心室灌注压、收缩压下降，心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素），心肌前负荷下降，心肌氧需求量（MVO2）↓↓
2.大剂量时，则舒张外周阻力小动脉，心脏后负荷下降，心肌氧需求量进一步下降
（MVO2）
伴随的负效应
- 反射性心动过速和心肌收缩力增加
- 增加氧耗量
3.只有极大剂量时才使微动脉扩张。
4.硝酸酯对冠脉循环的局部效应
1)扩张心外膜大的传输动脉，预防或逆转冠状动脉收缩或痉挛
2)舒张侧枝循环动脉，侧枝血流增加，改善缺血区域血供
3)临床常用剂量范围内不扩张微动脉的血管效应，避免“冠脉
4)窃血”
三、硝酸酯发挥抗缺血作用的机理
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷
促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供
改善大动脉的顺应性
改善LV 重塑
抑制血小板聚集
抑制白细胞黏附于血管内皮
降低血管内皮细胞的氧化张力
抗LDL脂蛋白的氧化作用
四、硝酸酯类药物的分类
硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）：
二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉
单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多
鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用
五、ISDN和5-ISMN的药代动力学区别
ISDN 5-ISMN
生物利用度20-25% 100%
半衰期30-60 min 4-5 h
活性代谢产物2-ISMN, 5-ISMN 无
血浆水平低高
六、常见硝酸酯类药物的药理学特性
药物名称常用剂量(mg) 起效时间(min) 药效维持时间
舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min
舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min
口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h
口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h
口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h
口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗
硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐：
- 进行性缺血：舌下含服NTG: 0.4mg 5min 0.4mg 5min 0.4mg，共3次，然后评估静脉用药的必要性
- 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗（胸痛不缓解、心功能不好）
静滴从小剂量开始，起始剂量：5-10μg/min(非吸附性输液器)；25μg/min(聚乙烯输液器)
递增剂量：5-20μg /min（每3-5min递增一次）直至症状缓解或血压下降10%，血压高者将30%，症状缓解后12小时该口服防耐药，不宜静滴超过24-48小时。
剂量上限：200 μg /min
5-单硝不宜静滴：静滴使用起效慢，5小时才达峰，口服使用起效快。
硝酸甘油：1片，坐位服用，站着服用，要防止摔倒。躺下服用不好，降低下肢储血。应避光，整瓶不超过6个月，经常打开，失效。
长效：5-单硝：30mg,60mg，每天1次。副反应：头痛、面部潮红。
剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
- 连续静脉给药24小时，即产生耐药性；
- 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药
- 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的；
- 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可
恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期
- 对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的
口服药
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗
硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：
- 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，
但应同时合用降低病死率的药物β-阻滞剂和ACEI 等（I-B ）
- 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部
的硝酸酯药物，但仍需与β-阻滞剂和ACEI 等合用（II-B ）
- 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，
使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于
确定（II-b ）
- SBP<90mmHg 或低于基线30mmHg 、HR<50bpm 或>100bpm
及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C)
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007
ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会
药物治疗：预防MI 和死亡，减轻症状的药物推荐
- 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A ）
- 无论之前有无MI ，只要无禁忌症，β-阻滞剂作为首要选择 (I-A)
- 糖尿病和/或LV 失调的所有CAD 病人，用ACEI (I-A)
- 有CAD 的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A ）
- 舌下含服或喷用NTG ，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B)
- β-阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B)
- 单用β-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B)
- 若β-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C)
β-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗
硝酸酯类的作用：
- 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV 舒张末期容积
下降，心肌氧耗量下降
- 扩张冠脉，改善侧枝循环
硝酸酯类的副作用
- 增加交感紧张度
- 引起反射性心动过
硝酸酯类的耐药性
-受体阻滞剂的副作用：
- 显著减慢心率后，可能增加LV容量
舒张末期压力和室壁张力
- 心肌需氧量增加
两者相互取长补短，相得益彰
稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006)
降低症状和缺血的药物
- 短效/长效硝酸酯类(IB)
- β- 受体拮抗剂(IA)
- 钙通道阻滞剂(IC)
- 钾通道开放剂/窦房结阻滞剂(IIa)
改善预后的药物
- 阿司匹林(IA)、
- 他汀类(IA)、
- ACEI(IA)、
- 口服β-受体阻滞剂(IA)
硝酸酯类临床应用中的主要问题
- 耐药性
- 头痛
耐药产生原因：
频繁口服给药
连续给药（超过24小时）
持续静脉给药
硝酸甘油贴片持续贴用，应12小时后揭去贴片
要设置无硝酸甘油间期，起到预防耐药，多设在晚上，如果晚上痛，则晚上给药，间期设在白天。
偏心给药：二硝酸30mg 2/日（8pm 5pm）
5单硝20mg 2/日（7am 2pm）
5单硝缓释片1/日
在12小时无硝酸间期中，应有其他抗心绞痛药物：β-受体阻滞剂、钙拮抗剂如何克服硝酸酯类药物的耐药性
每天需有10-12h的“a nitrate-free or nitrate-low interval”
- 偏心给药，如:
消心痛
间隔> 10-12 h 第二天
第一天7:00 ---- 11:00 ---- 15:00 ---- 19:00 -------------------- 7:00
5-ISMN普通剂型（欣康20mg bid）：两次给药间隔7 h
第一天间隔> 14 h 第二天
8:00 ----- ----------------14:00 ---- -------------------------- 8:00
- 或采用更先进的剂型
依姆多：更有效覆盖缺血发作
起效快：0.5-1h
峰浓度持续4-6h, 有效浓度维持12-14h
有效覆盖心绞痛的高发时段低于治疗浓度时间10-12h 有效避免耐药性
谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反
跳性心绞痛
白天发作型：清晨给药
夜间发作型：傍晚给药
硝酸盐的头痛问题
发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志
头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后
调高至目标剂量
阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用
为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛
效益
头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失
舌下给药：硝酸甘油随身带，常更换，坐着含，不过三
静脉给药：硝酸甘油首选，ISDN可用，5-ISMN不宜
连续静滴不宜超过24小时
中长效，首选一天一次的5-ISMN缓释制剂伊姆多，
若用ISDN（消心痛），必须偏心给药
联合使用β-受体阻滞剂/CCB
规范使用硝酸酯类药物 一、禁忌症：过敏、肥厚梗阻性心肌病、严重主动脉狭窄、低血压（SBP＜90mmHg＝,不与 磷酸二酯酶抑制剂联用（西地那非伟哥） 二、硝酸酯类药物的作用 1.小剂量时，主要舒张大的容量静脉，随剂量增加，大、中传输动脉扩张，结果：回心 血量下降，心室容积下降，左心室灌注压、收缩压下降，心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素），心肌前负荷下降，心肌氧需求量（MVO2）↓↓ 2.大剂量时，则舒张外周阻力小动脉，心脏后负荷下降，心肌氧需求量进一步下降 （MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量 3.只有极大剂量时才使微动脉扩张。 4.硝酸酯对冠脉循环的局部效应 1)扩张心外膜大的传输动脉，预防或逆转冠状动脉收缩或痉挛 2)舒张侧枝循环动脉，侧枝血流增加，改善缺血区域血供 3)临床常用剂量范围内不扩张微动脉的血管效应，避免“冠脉 4)窃血” 三、硝酸酯发挥抗缺血作用的机理 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供 改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用 四、硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用 五、ISDN和5-ISMN的药代动力学区别 ISDN 5-ISMN 生物利用度20-25% 100% 半衰期30-60 min 4-5 h 活性代谢产物2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平低高
摘要: 硝酸酯类物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。本文综述近年来此类药物的可能机制和方面的一些问题。 有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，上表现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失[1]。近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压病人（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道[2]，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。 硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多[3]。最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。 硝酸酯类临床作用和机制 细胞机制[2，4] 有机硝酸酯的基本作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。 最近，Cohen研究组提出，NO的扩张血管作用并非依赖cGMP，而是直接激活VSMCs 的钙-依赖性钾通道（KCa2+）。Bany的实验研究证实，在内皮细胞完整的冠状动脉，TNG 的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine（一种KCa2+特异性抑制剂）的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素（prostacyclin,PGI2）合成进行调节，因为环氧化酶（cyclooxygenase）抑制剂预处理，TNG的扩血管效应减弱。 正常血管内皮细胞舒张因子源NO（EDRF/NO，或内源途径）与硝酸酯源NO（nitrate/NO,即外源途径）产生的NO，虽然都能激活cGMP和扩张血管，但两者的联系甚少。前者是通过NO合酶催化使L-精氨酸转化为胱氨酸而形成，在冠心病中释放减少，仅有局部性作用，
硝酸酯类药物静脉应用建议 硝酸酯类药物静脉应用建议专家组 硝酸酯类药物是心血管疾病治疗中最古老、应用最广泛的药物之一。尽管对于硝酸酯类药物的药理、药代动力学特点已经有所了解，临床治疗方面也取得了丰富经验，但实践中仍存在一些用药不合理现象。2010年由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会共同制定了《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》，其对硝酸酯的规范应用起到积极作用。但硝酸酯的静脉制剂与口服制剂在临床应用、疗效评价、注意事项方面存在较大不同，有必要将硝酸酯类静脉制剂的规范应用进行单独阐述。 硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。目前硝酸酯类静脉应用中仍然存在应用过度及应用不足等不合理现象。中国医师协会心血管内科医师分会组织专家制定“硝酸酯类药物静脉应用专家建议”，目的是对《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》进一步补充和完善，为临床合理用药提供指导。 一、硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用 硝酸酯类药物通过提供外源性一氧化氮(NO)分子而起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉（冠脉）作用。此外还可通过促进合成前列环素(PGI2)、抑制血栓素A2(TXA2)、增加血小板内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度，从而起到抗血小板聚集及阻断血小板活性作用。通过抑制血管平滑肌增殖、延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。 硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG)围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。 （一）ACS 硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。 1．硝酸酯类药物静脉应用改善急性心肌缺血的机制 硝酸酯类药物具有血管扩张作用，通过减轻左室前负荷，降低左室舒张末期容量，使心肌氧耗量下降；此外还具有扩张外周动脉作用，降低左室后负荷；扩张冠脉的心外膜血管、病变区及非病变区的冠脉和侧支血管，使血液易从心外膜向心内膜缺血区流动，从而增加缺血区的血流量。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠脉窃血”现象的发生。
硝酸酯类药物静脉应用建议 硝酸酯类药物是心血管疾病治疗中最古老、应用最广泛的药物之一。尽管对于硝酸酯类药物的药理、药代动力学特点已经有所了解，临床治疗方面也取得了丰富经验，但实践中仍存在一些用药不合理现象。2010年由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会共同制定了《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》，其对硝酸酯的规范应用起到积极作用。但硝酸酯的静脉制剂与口服制剂在临床应用、疗效评价、注意事项方面存在较大不同，有必要将硝酸酯类静脉制剂的规范应用进行单独阐述。 硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。目前硝酸酯类静脉应用中仍然存在应用过度及应用不足等不合理现象。中国医师协会心血管内科医师分会组织专家制定“硝酸酯类药物静脉应用专家建议”，目的是对《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》进一步补充和完善，为临床合理用药提供指导。 一、硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用 硝酸酯类药物通过提供外源性一氧化氮(NO)分子而起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉（冠脉）作用。此外还可通过促进合成前列环素(PGI2)、抑制血栓素A2(TXA2)、增加血小板内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度，从而起到抗血小板聚集及阻断血小板活性作用。通过抑制血管平滑肌增殖、延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。 硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG)围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。 （一）ACS 硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。 1．硝酸酯类药物静脉应用改善急性心肌缺血的机制
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/19106439.html, 硝酸酯类药物在心血管疾病中的应用 作者：贾卫滨赵丽华 来源：《中国社区医师》2013年第06期 编者按硝酸酯类药物是目前应用广泛的治疗冠心病的药物之一，目前临床常用的硝酸酯 类药物主要有3种：短效的硝酸甘油、长效的硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯）以及5-单硝酸异山梨酯。它们的基本作用是扩张血管平滑肌，从而达到改善心肌供血的作用。虽然硝酸酯类药物是临床应用多年的药物，但在使用中仍存在很多不正确、不规范之处，临床医师应充分了解药物的适应证、禁忌证、用药方法、剂型选择、耐药的预防等知识，从而能够合理规范地用药。 硝酸酯类药物的血管扩张作用呈剂量依赖性 小剂量主要扩张大的容量静脉，降低心脏前负荷，使得回心血量下降，降低左室舒张末压。如口服短效的硝酸甘油0.3～0.6mg/次，长效的硝酸异山梨酯5～10mg/次，单硝酸异山梨酯20mg/次，主要起到降低心脏前负荷的作用。 中等剂量选择性扩张大、中动脉（如心外膜大的冠脉），有利于血液向缺血区的流动， 增加灌注及供氧，扩张侧支血管并预防或逆转冠脉痉挛。如硝酸甘油40～60μg/分泵入，可有效缓解冠脉痉挛。 大剂量扩张阻力小动脉，使血压下降，对动静脉均能扩张，降低心脏前后负荷，减少心 肌灌注，使心肌需氧量进一步下降，有利于控制血压急性升高，改善心功能，并降低肺毛压，治疗肺水肿及高血压危象。如硝酸甘油>50μg/分降低血压显著。 硝酸酯类药物在心血管疾病中的应用方法 急性冠脉综合征无论是ST段抬高的急性心肌梗死，还是非ST段抬高的急性冠脉综合征，指南均建议给予口服或静脉应用硝酸酯类处理急性心肌缺血（I类适应证）。若患者存在持续缺血，推荐使用静脉制剂，硝酸甘油起始剂量5～10μg/分，每3～5分钟以5～10μg/分递增剂量，最高可达200μg/分。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到降血压效应。若缺血症状或体征无减轻，则逐渐递增剂量至出现降血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至25%。连续静滴24小时可产生耐药，因此缺血症状一旦缓解，应尽快逐渐减量，改为口服药物维持。 慢性稳定性心绞痛此类患者抗心绞痛治疗常采用联合用药。β受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。硝酸酯类药物降低血压和减轻心脏后负荷，可反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受体阻滞剂可抵消这一不良反应；β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但心率减