急性髓系白血病靶向治疗药物的研究进展
【摘要】急性髓系白血病是血液系统常见的恶性疾病类型，属于髓系造血干/祖细胞疾病。该病的主要特征为骨髓和外周血幼稚髓性细胞和原始髓性细胞异常增生，以贫血、感染、发热、出血、代谢异常和脏器浸润为主要临床表现，大多数患者病情汹涌且预后极差。靶向治疗是急性髓系白血病患者临床常用的治疗方法，能够特异性控制病情，改善预后。目前关于此类疾病患者靶向治疗药物的临床研究较多，本文特进行系统性地综述，以供参考。
急性髓系白血病是血液系统恶性肿瘤中一种常见的类型，在所有急性白血病患者中的构成比大约为70%。该病已经被WHO列为第四类恶性肿瘤，死亡风险较高。在我国，急性髓系白血病是十大高发的恶性肿瘤之一，发病率大约为3.4/10万，其中有超过30%比例的小儿病人，并且近年来该病的发病率增长趋势明显[1]。目前现代医学水平条件下，该病的发生原因上不明确，受到地域环境因素、化学接触、电离辐射、吸烟和酗酒等因素的影响均可发生，且基因突变和生物标记研究发现，该病很可能受环境和遗传因素的共同影响。
靶向治疗是指在细胞分子水平上针对明确的致癌位点的一种药物治疗方式，能够根据发病机制设计相应的药物，并通过与致癌位点特异性结合控制病情，已经在急性髓系白血病患者治疗中得到了广泛的应用。
1 特异性靶向药物
1.1CD33单克隆抗体 CD33单克隆抗体已经被批准应用于老年复发性急性髓系白血病患者中，并且在一项单中心随机对照试验中证实[2]，CD33单克隆抗体作为靶向治疗药物对初诊急性髓系白血病患者的完全缓解率与标准柔红霉素治疗方案相近，但是前者2年无病生存率和总生存率均远高于后者，且前者血小板减少发生率为16%，远低于后者的43%，证实该治疗方案的安全性也比较高。另一项国内研究将CD33单克隆抗体与阿糖胞苷联合治疗与传统化疗效果进行对比，得到了相似的结果，证实此类药物在急性髓系白血病患者中的确具有较高的应用价值[3]。
1.2酪氨酸激酶受体抑制剂索拉菲尼、AC220和米哚妥林等均是急性髓系白血病患者治疗中的常用酪氨酸激酶受体抑制剂，显示出良好的有效性和安全性。据张丽丹等人研究表明[4]，索拉菲尼联合常规化疗对急性髓系白血病患者治疗后的临床获益率可达到70%，而单纯常规化疗方案对此类患者的临床获益率甚至不到50%，证实索拉菲尼的应用价值较高。另一项关于米哚妥林对此类患者的治疗作用的随机对照研究显示[5]，米哚妥林每天100mg，联用28d，配合给予传统化疗方案，能够提高酪氨酸激酶突变型和野生型的完全缓解率（83%和92%），而传统化疗方案的完全缓解率仅为（35%和74%），值得推广使用。
1.3其他激酶抑制剂目前临床上常用的急性髓系白血病患者靶向治疗药物还包括亮氨酸重复序列激酶2抑制剂。在既往一项动物实验研究中表明[6]，该药物对多种基因型突变的急性髓系白血病患者的疗效均比较理想。AMG925作为酪氨酸激酶受体和亮氨酸重复序列激酶2双重抑制剂，能够促使细胞从G1期快速进入细胞周期，进而达到理想的疗效。
2 免疫治疗
2.1 双特异性T细胞衔接抗体此类药物主要是利用DNA重组技术对髓细胞
系的双特异单链抗体表达的受体制成，能够特异性识别CD33，并且还可扩充T细胞，促使此类细胞与急性髓系白血病中恶性肿瘤细胞结合，进而杀死肿瘤细胞。值得注意的是，该药物对正常的细胞并无明显的影响。有研究报道
显示[7]，取人急性髓系白血病细胞株进行体外培养后加入该药物，结果试验的细胞株大量死亡，其凋亡指数明显高于生理盐水对照组，有望成为此类患者临床上全新的靶向治疗药物。
2.2 WT1介导治疗药物 WT1是指锌指转录因子，在急性髓系白血病患者中过表达，但是在正常机体中该因子的表达则受到明显的限制，由此可知该因子可以成为此类患者免疫治疗的新靶点。据陈谨等人研究显示[8]，在前期临床试验中，入选8例老年高危急性髓系白血病患者，将WT1作为靶向治疗的新靶点，并结合传统的化疗方案进行干预，结果发现完全缓解率高达50%，部分缓解率高达37.5%，可知总临床获益率高达87.5%，经过长期跟踪随访发现，从开始治疗到疾病进展的时间为6周-41个月，有1例患者发生不良反应，推测可以广泛应用于临床中。但是关于该方案的适应症、有效性及可推广性仍需要进行深入地探讨。
2.3 其他药物急性髓系白血病患者免疫治疗中其他常用的靶向治疗药物主要是法尼酰基转移酶抑制剂，以硼替佐米为代表。此类药物主要是利用对法尼酰基化的抑制作用达到靶向治疗的目的。该药物的临床应用也在相关研究中心得到证实，即：汤颖俊等人通过对74例老年难治性急性髓系白血病患者展开前瞻性对照试验发现[9]，硼替佐米单药对此类患者的抗肿瘤效应较好，与阿扎胞苷联合治疗的有效性更理想，治疗后3年生存率为51.35%，远高于硼替佐米单药的32.43%，推荐对此类患者联合应用硼替佐米和阿扎胞苷治疗。另有研究证实，CD123单克隆抗体也参与了急性髓系白血病的发生机制，因此也显示出良好的探讨和应用价值，有望成为全新的靶向治疗药物。
3 甲基化转移酶抑制剂
表遗传学修饰在急性髓系白血病的发生和发展过程中均起到了重要的作用，其作用途径主要包括组织蛋白修饰、DNA甲基化修饰等，能够增强某些特定基因的功能，从而诱发该病。地西他滨是典型的甲基化转移酶抑制剂，高浓度的药物具有细胞毒作用，但是降低浓度可以充分发挥其去甲基化的作用[10]。在一项485例开放性多中心临床三期试验中[11]，将地西他滨治疗组和低剂量阿糖胞苷支持治疗组分别给予地西他滨治疗和低剂量阿糖胞苷治疗，对比临床效果发现，在年龄＞75岁的患者中，地西他滨治疗组的临床效果显著优于低剂量阿糖胞苷治疗的患者，且前者的完全缓解率明显高于后者，经卡方检验显示组间差异有统计学意义（P＜0.05），证实了该药物具有理想的推广和应用价值。
4 小结与展望
经过上述分析可以发现，各种靶向治疗药物在急性髓系白血病患者中均显示出良好的应用价值，并且也有一些新的作用靶点和实验药物显示出进一步挖掘和开发的前景，而如何更好地利用靶向治疗方案达到更理想的疗效应当成为下一步的研究方向。
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有 18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于
.综述Review. 软组织肉瘤的靶向治疗进展 任志午 王国文 DOI: 10.3969/j.issn.2095-252X.2015.01.010 中图分类号：R738.6 作者单位：300060 天津医科大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科 A review on the advance of individualized therapy targeting soft tissue sarcomas REN Zhi-wu, WANG Guo-wen. Department of Orthopaedic Oncology, Cancer Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin, 300060, PRC 【Abstract】 Soft tissue sarcomas are malignant tumors derived from mesenchymal tissues and ectodermal neural tissues, with wide distribution and multi subtypes. Traditional treatment method of soft tissue sarcomas includes surgery, radiotherapy and chemotherapy. The treatment aims to control primary tumors and prevent the transfer of tumors. At present, molecular targeted drugs obtain positive effects in the treatment of common cancers such like non-small cell lung cancer, colorectal cancer, etc. Targeted therapeutic strategies suddenly become a new field of cancer treatment. Antitumor drugs inhibit tumor growth by retarding tumor cell proliferation with the interference of tumor development and specific protein essential for the growth. Tumor-targeting drugs have fewer side effects and well tolerance. Currently, there are a variety of targeted drugs used in soft tissue sarcoma treatment. The individualized therapy provides different solutions according to the different tumor subtypes. It will be the future development trend of soft tissue sarcomas treatment. 【Key words】 Molecular targeted therapy; Antineoplastic agents; Soft tissue neoplasms; Sarcoma 【关键词】 分子靶向治疗；抗肿瘤药；软组织肿瘤；肉瘤 软组织肉瘤 ( soft tissue sarcoma，STS ) 是源于间叶组织和与其交织生长外胚层神经组织的恶性肿瘤，包括除淋巴造血组织外的非上皮组织，即纤维、脂肪、肌肉、间皮以及分布于这些组织中的血管、淋巴管和外周神经，多位于四肢、躯干和腹膜后等部位，占成人恶性肿瘤的 1%，儿童肿瘤的 10% [1]。其主要特点为：分布广、类型多。根据世界卫生组织 ( world health organization，WHO ) 的分类，STS 具有 60 多种亚型，许多亚型易形成假包膜而被误认为良性 [2]。其血行转移多见，易转移至肺。不表现为原位肿瘤，偶有软组织良性肿瘤转为恶性肿瘤，恶性外周神经鞘瘤除外。发病罕见、肿瘤异质性强、随机对照的临床研究少。 一、传统治疗方法 初发 STS 的传统治疗方法包括手术、放疗和化疗，治疗的目标为控制原发灶及预防肿瘤的转移。治疗方式的选择取决于肿瘤的诊断和分期。在传统治疗手段中，外科手术仍占主导地位，强调广泛切除和三维切除，但 30%～50% 出现局部复发和 ( 或 ) 远处转移，最终导致患者的死亡。基于仅有较少比例的病例可以实现广泛切除，有学者通过术前或术后放疗降低局部的复发率，但关于放疗与手术的时机还存在争议 [3]。术前放疗可用于肿瘤范围广泛的病例，以获得 I 期完整切除的可能；术后辅助放疗的目的在于降低术区局部的复发率。目前通过手术联合放疗的方式，肢体 STS 的局部控制率可达到 80%～90%，而躯干部位的肿瘤由于手术和放疗难以实施则预后较差 [4]。化疗在 STS 治疗中的地位亦未达成共识，由于 STS 是异质性非常明显的肿瘤，不同的组织学类型、不同的部位、不同的病理分级和肿瘤的大小可能对化疗有着不同的效果。一直以来缺乏化疗能改善总生存率的 I 类证据，并且作为辅助治疗，化疗的重要性未得到广泛肯定。有证据表明，在横纹肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤及脂肪肉瘤中均存在化疗有效的方案或药物 ，但均缺乏大宗病例报道或前瞻性临床研究 [5-7]。 二、靶向治疗 近年来，抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段，成功地应用于多种类型肿瘤的治疗当中。传统细胞毒化疗药物主要通过抑制细胞分裂产生抗肿瘤作用。抗肿瘤靶向药物则通过干扰肿瘤发展及其生长所必需的特定蛋白而阻滞肿瘤细胞增殖，虽然在这些蛋白中也可能存在于正常组织，但在肿瘤中却多已变异或呈过度表达状态。抗肿瘤靶向药物可简单分为单克隆抗体和小分子抑制剂两大类。而靶向药物的靶点蛋白可以是细胞分化群表面标志物 ( 如 CD20 ) 或生长因子相关蛋白 ( 如表皮生长因子受体 ( epithelial growth factor receptor，EGFR )、血管内皮生长因子 ( vascular
世界干细胞临床研究大事记 ?1967年临床研究大事记 1967年◆美国华盛顿大学的多纳尔．托马斯发表报告说骨髓移植可以治疗造血功能障碍。…… ?1988年临床研究大事记 1988年◆法国首次对范可尼氏贫血患儿进行了脐血移植。…… ?1995年临床研究大事记 1995年◆ Donald Kohn 在路易斯安娜儿童医院利用基因工程在世界上首次成功利用脐血治疗重症免疫缺陷综合症。…… ?1997年临床研究大事记 1997年◆发表了在1988年到1996年由45个移植单位完成的143例脐血移植报告。…… ?1998年临床研究大事记 1998年◆一位巴西白血病患者的父亲将该患者的妹妹的脐血保存，并成功用于移植。…… ?2000年临床研究大事记 2000年◆美国国家骨髓库（NMDP）报告全世界有10622例造血干细胞移植，其中有9例脐血移植◆一名Fanconi（先天性再障）病患者接受其试管婴儿的弟弟的脐血移植，未发现有遗传疾病◆世界上第一例通过脐血扩增进行成人脐血移植。…… ?2003年临床研究大事记 2003年◆新生儿脐血干细胞代替骨髓移植，可以治疗多种疾病。◆巴西科学家利用干细胞疗法恢复瘫痪病人肢体感◆德国科学家用干细胞改善心脏功能…… ?2004年临床研究大事记 2004年◆世界首例干细胞心血管再生手术在日本获得成功◆临床试验表明干细胞疗法有助于修复受损心脏◆德利用脂肪干细胞成功修复患者颅骨…… ?2005年临床研究大事记 2005年◆干细胞移植可能治愈HIV病人淋巴瘤◆干细胞技术与基因治疗结合肺部新血管生成试验◆哥伦比亚行拉美首例干细胞修复受损脊髓手术◆化疗结合干细胞移植有望治疗骨肉瘤◆FDA首次批…… ?2006年临床研究大事记 2006年◆成人干细胞能改善心脏病患者心脏功能◆干细胞治疗重症脊椎损伤效果明显◆人脑组织干细胞移植治疗进入临床阶段◆急性肺损伤的细胞治疗◆美国科学家用骨髓干细胞做膝盖软骨再生试验◆干细胞补骨断肢人重新行走◆…… ?2007年临床研究大事记 2007年◆西班牙科学家首创用脂肪干细胞来治疗心脏病◆泰国科学家试验用干细胞治疗声音嘶哑 ◆注射干细胞可以改善心脏机能◆干细胞治疗心脏病能促进病人改善其心肺功能◆用干细胞制造女性生殖器◆干细胞治疗Ⅰ型糖尿病科研摆脱胰…… ?2009年临床研究大事记
肌电生物反馈治疗仪（神经功能组织重建仪）生物反馈治疗仪就是利用肌电生物反馈技术并结合多种电刺激模式进行肌肉 训练治疗，以达到改善肌肉功能，帮助病人重建并恢复肌肉正常运动功能，脑血管、中枢神经系统损伤得运动功能障碍及盆底肌肉功能障碍等。 生物反馈治疗仪治疗原理： 生物反馈治疗仪就是利用肌电生物反馈技术并结合多种电刺激模式进行肌肉训练治疗，以达到改善肌肉功能，帮助病人重建并恢复肌肉正常运动功能，脑血管、中枢神经系统损伤得运动功能障碍及盆底肌肉功能障碍等。 生物反馈治疗仪结合生物反馈与神经功能重建得最新康复理念，集肌电、直肠、盆底得评估、治疗、训练于一身得康复专家。 什么就是生物反馈 生物反馈 (biofeedback) 又称生物回授。它在不同得场合下具有不同得涵义，既可以指有机体内发生得一种过程；又可以表示一种方法；还可以表示一种特殊得治疗手段。 生物反馈疗法 运用生物反馈疗法，就就是把求治者体内生理机能用现代电子仪器予以描记，并转换为声、光等反馈信号，因而使其根据反馈信号，学习调节自己体内不遂意得内脏机能及其她躯体机能、达到防治身心疾病得目得，由于此疗法训练目得明确、直观有效、指标精确，因而求治者无任何痛苦与副作用。据国内有关报道证实：生物反馈疗法对多种与社会心理应激有关得身心疾病都有较好得疗效。运用于生物反馈治疗得设备有：肌电反馈仪、皮肤湿度反馈仪、脑电反馈仪、脑电反馈仪及脉搏反馈仪等。仪器得操作者需经过专业训练，以保证结果得可靠性与科学性。
生物反馈治疗仪得作用 生物反馈治疗技术就是根据条件反射理论发展起来得，于20世纪60年代末首先在美国用于临床。生物反馈就是用电子仪器测定神经-肌肉与自主神经得正常或异常活动情况，并把这些信息放大成视觉与听觉信号，反映给受试人。医生帮助受试人了解原来不能感觉得机体得变化，通过学习控制这些反映信息，学会调节心理生理变化，来治疗与预防特定疾病。 治疗焦虑障碍 用脑电生物反馈等治疗后，多数人能控制焦虑与惊恐发作，不再影响其工作与生活，能更好地平稳发挥脑功能。 治疗睡眠障碍 生物反馈疗法，使失眠伴紧张情绪病人控制全身肌肉松弛水平，快速进入睡眠。可增加失眠不伴焦虑病人睡眠波，产生强烈得困倦感。 治疗纤维肌痛综合征 生物反馈治疗技术可作为纤维肌痛综合征综合性治疗措施，能改变患者得慢波活动。 治疗慢性疼痛 生物反馈治疗紧张性头痛与偏头痛，使患者得肌肉放松，头痛得症状减轻或消失。 治疗高血压病 用生物反馈治疗原发性高血压，病人收缩压、舒张压均下降；比药物治疗合并放松训练治疗效果好。
肺癌分子靶向治疗 一肿瘤靶向治疗的基本概念 随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。 所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。 传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如①血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。②毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后
出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。④生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。然而，随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必“抬头”，所以，这化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗，不是真正意义上的靶向治疗。同样，如所谓的靶向化疗、靶向放疗、靶向手术、氩氦靶向及射频靶向等治疗，不可避免也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性及问题。 细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”，它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。rAAV-BA46/her2-DC/CTL治疗乳腺癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。BA46 几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达，而且表达在细胞膜上，而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达，以BA46抗原肽免疫转基因鼠，可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫，它是乳腺癌DC治疗非常理想的肿瘤抗原。腺相关病毒（AAV）以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗研究中最理想的病毒载体之一。构建重组的rAAV-BA46表达载体，制备高滴度的rAAV-BA46病毒，为以BA46为靶抗原，基因转导DC来治疗乳腺癌的有效的方法。其他类似的治疗还有：治疗前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL，治疗多种肿瘤的TIL、A-LAK等。这些细胞靶向治疗均能非常准确、高效地杀灭肿瘤。
肺癌的靶向治疗进展 北京协和医院呼吸内科 李龙芸 葛 楠 肺癌已成为发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。2006年报告，每年全世界新增肺癌病例达130万，每年死亡病例为120万。我国肺癌病死率在城市已居肿瘤死亡首位，达60万。尤其青年和女性人群发病率和死亡率迅速增长。预计2025年肺癌每年死亡数将达100万。非小细胞肺癌约占肺癌的80%以上，多数患者确诊时已属晚期，因此化疗仍是肺癌的主要治疗方法。但化疗后一般生存期仅8～10个月，5年存活率仅10%～15%。以铂为基础的联合化疗失败后，再次治疗的一般生存期仅5～7个月。为提高疗效，肺癌多学科综合治疗模式将是21世纪肺癌治疗的方向，为提高治愈率，延长生存期，保障患者生存质量，必须根据肺癌的组织学类型、分期、个体生活状态、分子生物学特性等制定最佳治疗方案，并希望涌现更多的新药，但10年来化疗的疗效并未获得突破性进展。靶向治疗的建立，为肺癌病人新生获得了新的希望。 21世纪分子靶向治疗(molecular targeted therapy)已取得了飞跃的进展，对癌症的治疗已能针对其特异分子变化进行靶的治疗，减少了对正常细胞的毒副作用。复发期病人一般状况随着多种化疗的进行会不断恶化，为了改善病人的临床症状，提高生活质量，延长生存时间，迫切需要有新的有效的治疗措施。许多新的靶向性治疗的研究将为晚期NSCLC的治疗提供新的治疗途径。 一、 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物(表1) (一) 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib、ZD1839、Iressa)已成为复发性晚期NSCLC 治疗中的热点。因NSCLC中EGFR表达率高达30%～80%。EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨酸残基即磷酸化，使EGFR激活，进一步活化ras，将表面细胞信号转至细胞核内，介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，细胞周期G1→S期失控。其他大量信息也可通过本通路转导，使肿瘤发生转移，化疗疗效不佳，复发率高，存活期短。因此EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKI)是肿瘤治疗的重要靶分子。吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、肿瘤侵袭及转移等。FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。参加临床试验中的病人均为晚期NSCLC病人，并对标准化、放疗和激素治疗无效及预后甚差。IDEAL-1，IDEAL-2的试验结果证实，吉非替尼250mg1次/日，口服，对晚期NSCLC 的有效率为12%～18.4%。中位生存期6.5～6.56个月。病人症状有明显改善。在CR+PR患者中症状改善为69.2%，SD患者中为70%，PD中为11.8%。女性疗效优于男性，分别为19%及3%。腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。非吸烟者疗效也较好。副作用主要为皮疹和腹泻。3～4度不良反应占7%，因药物相关副作用停药者＜2%。 吉非替尼在中国临床注册的临床试验中，显示对曾接受化学治疗失败者接受吉非替尼治疗有效率27%，中位生存期11.1月，安全性良好，国际多中心INTEREST Ⅲ期临床研究比较了吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发、转移的NSCLC疗效，参加研究患者达1466例，其中21%为亚裔人群，主要终点：总生存期两组相似，分别为7.6月及8个月，1年存活率32%及34%，证实了吉非替尼和化疗药物多西他赛疗效相当，但药物安全性和生活质量改善方面吉非替尼显著优于多西他赛，且病人总的治疗费用也明显低下，再次确定了吉非替尼是晚期NSCLC二线标准治疗方案。并可适用于各
简介 生物治疗国家重点实验室于2005年3月经科技部批准建设，于2007年12月经科技部验收正式成立。同时实验室也是教育部“985工程”I类科技创新平台，四川大学交叉学科研究中心。实验室占地100余亩，计划建设面积7万平方米，现已建成3.7万平方米。现有肿瘤生物治疗实验室、分子遗传实验室、组织工程和干细胞实验室、分子病理实验室、胃肠多肽实验室、感染性疾病实验室、神经生物学实验室、心血管疾病实验室、信号传导实验实验室、基因工程小鼠中心、国家新药安全性评价中心（GLP中心）、国家新药临床试验基地(GCP)等十余个实验室和研究中心。实验室主任为魏于全院士，学术委员会主任为张思仲教授。 研究方向 生物治疗是现代生物技术与临床医学等多学科交叉融合而形成的针对人类重大疾病，如肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等进行治疗研究的新兴领域。生物治疗研究范围非常广泛，主要包括针对重大疾病的生物技术药物、基因治疗、免疫治疗(疫苗治疗、抗体治疗、细胞因子治疗等)、调节血管生成治疗、干细胞及组织工程治疗、诱导分化及凋亡治疗等相关的基础研究、应用基础研究、关键技术及产品研发等。 生物治疗国家重点实验室的总体定位是将现代生物技术、临床医学、免疫学、药物学、纳米生物技术、化学、材料学等多学科进行交叉与融合，致力于人类重大疾病生物治疗的基础研究、应用基础研究、关键技术及产品研发，建设国内一流、国际知名的生物治疗实验室，促进医药生物技术的发展。目前，已建立了从基因发现到药物研发及临床治疗等一系列关键技术平台，如基因组学、蛋白质组学、模式生物（基因工程小鼠、斑马鱼与非洲爪蟾）；生物技术药物、基因治疗、干细胞与组织工程、纳米生物技术、化学生物学、天然小分子药物、计算机辅助药物设计等药物研发关键技术平台；已建成了生物技术药物及天然药物的GMP 中试生产车间、国家新药临床前评价中心和国家新药临床试验基地（生物治疗）。形成了以下5个主要研究方向： 1. 肿瘤、感染性疾病等重大疾病生物治疗研究：重点研究针对肿瘤、感染性疾病（如肝炎、HIV、等）、心血管疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、遗传病等的生物治疗。 2．功能基因组学及蛋白质组学研究：重点发展和完善基因组学、蛋白组学和生物信息学的研究平台，建立模式生物、基因敲除平台，重点进行重要致病基因的克隆、鉴定及突变分析与基因多态性的研究；免疫应答分子机理研究；信号传导与细胞凋亡研究等，为人类重大疾病生物治疗奠定理论基础及提供新的靶分子。 3．干细胞与组织工程研究：重点研究人胚胎干细胞、骨髓基质干细胞、造血干细胞、肌肉干细胞和脂肪干细胞等；研究工程化组织替代（包括骨、软骨、肌腱、皮肤、角膜）、消化及泌尿管道的再生与修复（主要采用工程化组织替代及诱导组织再生技术，重点是食管、膀胱、尿道、胆道）；心脏病的治疗（包括心肌缺血的再生，组织工程人工心瓣，异位节律的重建，冠心病的补片材料）。 4．化学生物学/化学基因组学及纳米生物技术研究：重点研究特异性小分子的设计与合成、小分子与大分子间的相互作用及生物活性、小分子靶向抗肿瘤药物的开发等；研究靶向式药物释放（微纳米）载体（膜）技术、可控降解药物胶囊材料与系统、研究靶向药物与新型给药系统。 5．新药临床前评价和新药临床试验（生物治疗）：主要开展的生物治疗临床研究有造血干细胞移植、细胞因子治疗、抗体治疗以及多种生物化疗方案等。该研究中心作为国家新药临床试验基地，已承担了多项抗肿瘤生物技术新药的临床试验研究。
行为治疗方法系列之七：生物反馈治疗是一种借助于电子仪器，让人们能够知道自己身体内部正在发生变化的行为矫治技术。通过生物反馈治疗有助于患者调整和控制自己的心率、血压、胃肠蠕动、肌紧张程度、汗腺活动和脑电波等几乎包括所有的身体机能的活动情况，从而改善机体内部各个器官系统的功能状态，矫正对应激的不适宜反应，达到防治疾病的目的。 生物反馈是在60年代开始由美国心理学家米勒根据操作式条件反射学习理论，首先在动物身上进行内脏反应训练的实验研究，于1967年首次获得成功，从而创立了这一崭新的治疗技术。按照传统的观念认为，骨骼肌(随意肌)是人能够随意控制的，而内脏和腺体等平滑肌(不随意肌)则受自主神经支配，是不能随意控制的，米勒所创立的生物反馈技术第一次打破了这一传统观念，用科学事实证明，通过特殊的学习和训练，人也可以学会知道和随意地控制自己的心脏、血管、胃肠、肾脏和各种腺体等内脏器官的活动，就像随意控制骨骼肌群那样。 临床实践证明，生物反馈确实是一种行之有效的行为治疗技术。生物反馈和松弛反应训练相结合，可以使人更快、更有效地通过训练学会使用松弛反应来对抗并消除一般的心理、情绪应激症状；同时在临床上，已被广泛地应用于治疗各科心身疾病、神经症和某些精神病。案例： 生物反馈法的治疗案例 女性求助者，38岁，小学教师。 头痛头昏、失眠、心烦意乱十多年。阵发性心悸、气促、惊恐，反复发作一年余。 求助者主诉性急气躁，容易激动。有一点事就会心烦意乱，甚至头昏头痛，很少有心情安稳平静的时候。热心教育工作，但因缺少耐性，常为小事发火，事后悔疚，学生和家长也有意见。似乎没有安全感，时时刻刻都有些提心吊胆，总担心有什么不幸将会来临。经常失眠、多梦。家中反映求助者脾气大，整日双眉紧锁，坐立不安，常诉胸痛。在某医院经多种检查诊断为神经衰弱，服药未见好转。一年前，途中突感呼吸困难，心慌心悸，感到极度恐惧，于是大声尖叫，抱头乱窜，浑身战栗，大汗淋漓，持续十多分钟后渐渐瘫软。 此后有多次类似发作，每次持续十多分钟，程度较首次发作为轻。多为突然觉得心悸、胸闷，出现濒死感、窒息感和自我失控感。 经协商，求助者接受肌电反馈治疗。
靶向治疗肺癌早期 第一类： 为表皮生长因子抑制剂。常用药物为特罗凯、易瑞沙。其主要机理是通过与特定的靶点表皮生长因子受体，EGFR结合，启动相应的信号通路，最终达到控制肺癌生长的作用。 第二类： 为抗血管生成抑制剂，如阿瓦斯丁。其主要机理是阻断肿瘤新生血管的生成，从而使肿瘤生长缺乏足够的营养，最重达到饿死肿瘤的目的。目前这两类药物都在临床得以广泛应用，被美国癌症综合治疗机构确立为标准治疗方案的药物之一。 肺癌靶向药物疗效显著： 有临床研究数据显示，应用靶向药物治疗非小细胞肺癌，在普通肺癌患者中的有效率肿瘤缩小50%以上，疗效保持4周以上超过20%，而在经过基因分析的优势人群中，有效率能达到70%～80%。 除此以外还有约40%的患者，药物能对他们的肿瘤起稳定作用肿瘤没有缩小，但也没有扩大和转移，靶向治疗药物对非小细胞肺癌的疾病控制率达到60%～70%。 专家提醒： 具体应该选用何种分子靶向药物，一定要在肿瘤科医生的指导下应用，切忌自己在网络上随便买药应用。因为，一方面药物的质量难以保证，更重要的一点是一旦药物无效，反而具有一定的不良反应。特别的例子如：部分病人有肺间质性病变的病史，可是病人应用靶向药物没有经过基因检测，疗效不佳并且出现间质性病变加重。 肺癌是属于人体呼吸系统的疾病，肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肺癌的致病原因比较复杂，至今都不能确定到底哪一种致癌因子导致的肺癌，肺癌一般全身症状并不明显。肺癌的治疗方法也有很多，下面我们就来讲解一下癌症的治疗方法： 肺癌的治疗方法其实没有固定的，肺癌的治疗方法的选择取决于肿瘤的大小，就相比消化系统癌症而言，肺癌的患者饮食是比较好解决的，肺癌病人应少吃油腻跟辛辣、烟、酒等有刺激性的食物。 肺癌的治疗方法还有当病人经过手术切除，或中西医放射治疗，病情达到完全缓解或部分缓解之后因注意完全禁止吸烟，注意生活环境空气的质量，保证空气新鲜，肺癌的治疗方法还有采用放射治疗和化学治疗，从而促使肿瘤变小，控制癌症症状。
恶性肿瘤分子靶向治疗 ?肿瘤内科学的进步 ?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展 ?肿瘤内科治疗理念的进步 ★GCP原则的应用及循证医学 ★多学科综合治疗的广泛应用 ★专科化及规范化治疗的广泛实施 ?分子指标的发现及个体化治疗 ?抗癌药物发展历史概括 ?20世纪下半叶 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现 ?20世纪末~21世纪 细胞毒药物的继续发展 分子靶向药物的发展 免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗 ?从根本上改变肿瘤治疗的模式 靶向性治疗 肿瘤靶向治疗的基本概念 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 ?理想的肿瘤靶点具有以下特点： ①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性 ?分子靶向药物的共同特点 ①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 ?分子靶向药物的范畴 ①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗 ?Cancer & Stem Cell Signaling ?主要分子靶向药物的分类
肿瘤生物免疫疗法要做几个疗程 生物免疫疗法一般需要做几个疗程是因人而异的，一般早期的肿瘤患者及时到院治疗，一到两个疗程就可达到预期的效果，甚至实现临床治愈，只需后期定期的复查既可；而对于一些中晚期的恶性肿瘤患者来讲，一到两个疗程可能起到的就是控制肿瘤的发展，如果想实现理想的治疗效果，就需要采取一些综合治疗方案，或是增加一到两个疗程的生物治疗，所以具体情况还要根据您目前的身体状况进行确定。不管治疗需要几个疗程，患者都不会有任何不良反应。 肿瘤生物免疫治疗，重启肿瘤患者免疫系统 肿瘤生物免疫治疗的诞生填补了手术、放化疗等常规疗法的不足，其不但具有清除体内不同部位的微小残留病灶，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与重建的疗效。 生物免疫治疗应用免疫细胞群谱广，可以有针对性地联合应用多种免疫细胞，实现对不同肿瘤实施“个性化”免疫细胞治疗方案，进一步提高肿瘤治疗效果。手术后的肿瘤患者使用生物免疫治疗可以清除体内散在癌变细胞，预防多种肿瘤术后的复发和转移，如肝、肾部位肿瘤；食管、胃、肺、肠、乳腺等肿瘤患者在生物免疫治疗与放化疗结合使用的治疗中显示出很好的协同作用和疗效维持效果，大大改善了肿瘤患者的身体状况，减轻放化疗反应；处于康复期的肿瘤患者采用生物免疫治疗进行巩固治疗，可以控制肿瘤生长，维持疗效，并改善患者生活质量，提高患者生存机会和存活时间。 生物治疗肿瘤分为两大类，DC-CIK生物治疗和多细胞(高纯度NK)免疫治疗，多细胞(高纯度NK)免疫治疗是目前肿瘤(癌症)治疗最先进的技术。
葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心为了弥补单一使用“DC-CIK细胞”抗肿瘤的缺陷，在积累了丰富的生物免疫治疗(DC-CIK疗法)经验的基础上，增加(高纯度)NK、CD3AK、NKT三种免疫细胞的多细胞治疗模式，针对不同患者、不同阶段，有选择性地运用具有特异性的靶向免疫细胞，抑制肿瘤的生长、转移、复发，并同时提高机体免疫力，可独立使用，与手术、放化疗联合治疗效果更佳。以保障患者生活质量、提高远期生存率的治疗目标来指导癌症治疗，能从患者全身特点加以考虑，而不只是着眼于癌症病灶本身，是患者最好的选择。 多细胞免疫治疗具体流程 (一)与患者沟通交流 这个过程主要是为了让医生了解患者的大概病情，从而初步判断患者是否适合肿瘤多细胞免疫治疗 (二)检查并确定治疗方案 为患者做一些常规检查，客观详细分析患者病情，查看患者是否对多细胞免疫治疗存在禁忌症，如果符合多细胞免疫治疗的各项客观条件要求，专家会给患者制定具体的治疗方案。 (三)采集外周血单个核细胞 治疗方案经患者及家属同意后，便可以进行细胞采集，提取患者80ml-100ml 血液，这个过程患者不会感到任何不适。
现代肺癌靶向治疗常见治疗位点 靶向治疗为针对已明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段，被称为靶点，常为引致癌症的特异性突变基因），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。 靶向治疗中的靶点常为肺癌的驱动基因。驱动基因，是与癌症发生发展相关的重要基因，找到驱动基因后癌症的治疗就事半功倍。 通过开发靶向癌症特异基因突变的药物，近年来非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了重大的变革。对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。确定特异的突变类型例如EGFR突变、KRAS突变或ALK突变等为使用FDA批准的靶向治疗提供指导，有可能使临床获益。发现其他的基因突变也可以引导患者和医生往新靶向药物的临床试验做出努力。 许多目前还正在开发当中的靶向治疗方案主要是靶向激活的受体酪氨酸激酶（PTKs）或相关下游信号通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信号通路。还有大量的临床试验目前正在开展，以评估包含特异性突变（包括EGFR突变、KRAS突变或ALK突变）的癌症最佳治疗方案。 NSCLC驱动基因：EGFR 活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域，可导致组成性的EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT 和RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失（in-frame deletion）同突变和858密码子的一个错义突变（导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。带有EGFR突变的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。当前，EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR—TKIs治疗的患者。目前的研究重点集中在延长反应持续时间，找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。最常见的耐药机制就是EGFR T790M突变，存在约50%的耐药肿瘤中。此外还有一些其他的例如MET扩增，PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。 NSCLC驱动基因：KRAS KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。KRAS突变通常抵抗EGFR-TKI治疗。虽然KRAS的发现比EGFR早二十多年，但由于研发难度大，目前针对KRAS的靶向药物少之又少，在临床实验阶段的仅有Antroquinonol（安卓健）和AZD6244。其中AZD6244主要作用于RAS基因下游调控因子MEK1/2，而Antroquinonol（安卓健）直接作用于RAS基因，为该通路中讯息传递上游因子，调控整个RAS通路。其I期临床结果被证实有效且事直接作用于RAS的抑制剂，Antroquinonol （安卓健）有望在2017年作为非小细胞肺癌的常规治疗用药。 NSCLC驱动基因：ALK
一、定义： 生物靶向疗法是利用具有一定特异性的载体，将药物或其它杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。 所谓“靶向疗法”，通俗地讲，就是有针对性地瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次： 第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向； 第二种叫细胞靶向，顾名思义，就是指只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡； 第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。目前生物靶向治疗的靶点主要有三方面，即细胞生长因子受体，细胞内信号传导系统以及新生血管。作用于新生血管的生物制剂主要是抑制血管生成的药物，因为血管生成是肿瘤生长的一个重要条件。 二、常用靶向治疗药物及护理注意事项 吉非替尼片（易瑞莎） 1吉非替尼片250mg/日，空腹或与食物同服，与奥美拉唑等药物同服可降低疗效，同时使用酮康唑、克霉唑等药物，应考虑减量，防止不良事件发生 2.最常见的药物不良反应为：腹泻和皮肤反应（＞20%） 3.最独特的药物不良反应为：间质性肺病（东方人群3-4% ） 症状：急性发作、呼吸困难、伴有咳嗽、低热、呼吸不适和动脉血氧不饱和。短期发展严重，导致死亡 盐酸厄洛替尼片（特罗凯） 1盐酸厄洛替尼片用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌。150mg/日 2.服用方法：至少在进食1小时或进食后2小时服用 3.与奥美拉唑、雷尼替丁、利福平等合用，可降低疗效，与酮康唑、环丙沙星等药物合用，使其血药浓度升高，应考虑减量，防止不良事件发生 4.吸烟降低其血药浓度，建议戒烟 2.最常见不良反应： 皮疹（ⅠⅡ，ⅢⅣ）（75，9）%中位时间8天 腹泻（ⅠⅡ，ⅢⅣ）（54，6）%中位时间12天 西妥昔单抗注射液（爱必妥） 1适应症：转移性结直肠癌100mg（20ml）/瓶 2.最常见不良反应：≥1/10 a.低鎂血症 b.肝酶水平升高 c.皮肤毒性（80%）：痤疮样皮疹、甲床炎， 多发生治疗3周内 d.轻度至中度的输液反应：
肝癌分子靶向治疗研究进展 摘要】随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤 发病机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子， 来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制 肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。近年来，在肝癌治疗中针对信号 转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。但 是肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统，本文就肝癌的分子靶向治疗的临床试验现状作一综述。 【关键词】肝癌分子靶向治疗 【中图分类号】73-36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）15-0008-02 随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病 机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括 参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点通过特异 性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力 阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用，称 之为“分子靶向治疗”。近年来，在肝癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体 的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。 一、肝癌中的靶向分子 分子靶向治疗的关键是确定特异的作用靶点，从而对这些特异性改变采取有 力的打击。随着对肝癌细胞分子生物学的深入研究，已知其分子发病机制极其复杂。在肝癌中，许多关键基因包括p53、Rb、APC、PTEN、IGF-2、BRCA2、β-catenin、c-myc和cyclin D1等可发现突变；细胞分裂信号传导通路持续活化，如Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin通路；新生血管异常增生等。总之，肝癌的分子发病机制复杂多样，其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就 是进行分子靶向治疗的理论基础[1]。 二、肝癌分子靶向治疗临床试验现状 1. 多激酶抑制剂 索拉非尼（Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美）是一种选择性地抑制肿瘤 细胞增殖和阻止肿瘤血管生成的口服新型多靶点的分子靶向抗肿瘤新药，靶向作 用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶。因此，具有双重的抗肿瘤作用：一方面通过阻断由Raf/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而 直接抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面通过作用于VEGFR和PDGFR，抑制新生血管 的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到间接抑制肿瘤生长转移的目的。在多项 国内、外的实验和临床研究中，索拉非尼已经表现出对晚期肝癌具有良好的疗效，且毒副作用较少，耐受性良好[2]。目前索拉非尼已批准用于治疗不能手术的晚期 肝癌，这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物。索拉 非尼的推荐剂量为400mg，每日2次，最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒、恶心或食欲下降等[3]。 2. 抗血管内皮生长因子及其受体药物 贝伐单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin，阿瓦斯丁）是一种针对VEGF的 人源化单克隆抗体，能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活下游信号，进而阻止肿瘤新生血管的发生。近年来，有学者将贝
四川大学转化医学国家重大科技基础设施（四川） ——生物治疗转化医学中心大楼设计任务书 转化医学是21世纪医学科学领域的前沿和热点，其核心是通过建立生物医学基础研究和临床医学、预防医学之间的有效联系，将生物医学基础研究成果快速、高效的转化为临床疾病诊疗技术及公共卫生预防技术，从根本上转变基础研究与临床研究之间的脱节状况，缩短研究周期，促进基础研究成果的转化应用。目前，我国和世界上许多国家都面临着基础医学研究与药物研发、临床与公共卫生实践之间严重脱节问题。一方面，我国基础医学研究创新能力不足；另一方面，研究成果也未能有效转化为临床疾病诊疗、治疗与预防新技术。因此，迫切需要在国家层面上布局与建立若干个转化医学重大基础设施和研究中心，形成综合集成、开放共享和多学科协同攻关的科研组织模式，突破基础研究成果向应用转化的鸿沟，加速成果转化与应用步伐，促进医学产业的发展。发展生物治疗和再生医学不仅符合生物医学前沿发展趋势，也成为保障人民健康的重大国家需求，也是带动新兴产业的发展和参与国际竞争的迫切需求。同时，也对保障国家生物安全具有十分重要的战略意义。我国生物治疗和转化医学研究的发展迫切需要从国家层面、战略高度集中优势力量，进一步发挥高校多学科的综合优势，特别是需要建立一个高起点、高水平、综合集成的重大科技基础设施来支撑，以提高我国生物治疗转化医学研究水平和效率，突破基础研究成果向应用转化的鸿沟，加速成果转化与应用步伐，促进医药产业的发展。在四川大学（华西医院）建设“生物治疗转化医学国家重大科技基础设施和国家科学中心”不仅符合国家重大科技基础设施建设中长期规划，而且已经具备良好的基础和条件。该设施的建设具有
肿瘤靶向治疗的现状与展望 摘要：随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识, 开始了针对细胞受体关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。本文对肿瘤靶向治疗的现状和发展前景进行讨论。 关键词:肿瘤靶向治疗分子生物学 前言：化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。随着科技的发展,临床上对于恶性肿瘤的治疗,除了传统的外科手术治疗、放射治疗及药物化疗外,如影像学技术、数字化技术、生物工程技术及细胞免疫及分子生物学技术等都有一定发展,给临床上诊断与治疗恶性肿瘤提供了新方法与思路,尤其是医学分子生物学研究的深入,更是揭示了肿瘤的发生与发展中的关键问题。而如何在无创或者微创的条件下,将肿瘤组织或细胞作为靶点,高效的、特异性的杀伤肿瘤组织和细胞,使周围正常组织少受伤害甚至不受伤害,实现对肿瘤的靶向治疗,也成为了肿瘤分子生物学领域的研究重点与热点。最近20年,针对
肿瘤细胞的特异性受体、关键性基因及以调控分子通路为靶点的新型肿瘤治疗方案已从分子生物学实验室逐步走向临床一线,这更使肿瘤靶向治疗(targeted therapy)成为肿瘤生化领域,甚至是整个肿瘤基础医学研究领域的热点。《Science》曾有专题报道称,关于靶向治疗、个体化治疗及肿瘤干细胞的研究将成为未来30年内肿瘤研究的热点。本文根据国内外相关研究结果,对肿瘤靶向治疗的现状与未来做一定介绍。 一、靶向基因-病毒治疗 所谓靶向基因-病毒治疗就是针对肿瘤细胞与正常细胞所不同的生物特性及转导通路,利用基因工程将病毒的基因结构进行有目的的改造,使之可以特异性的感染某种肿瘤细胞,或者仅在某种肿瘤细胞中特异性的复制与增殖,并最终导致肿瘤细胞裂解而正常组织免受损害,从而达到特异性靶向治疗肿瘤的目的。这种被称作为溶瘤病毒的产物既可以起到直接溶裂解肿瘤细胞的作用,又可以当作抗癌基因的载体,在肿瘤细胞内起到病毒治疗和基因治疗的双重作用,事实证明,这种双重的作用优于单一的病毒治疗及基因治疗。但尽管肿瘤靶向基因-病毒治疗为我们指明了一条攻克肿瘤的道路,但是距离临床应用尚有一段距离,其尚存在一些问题,如从实验动物过渡到人体这一阶段需要较长的周期、特异性靶向肿瘤细胞的问题、静脉给药及中和抗体的问题、基因的选择问题及肿瘤细胞的异质性问题。其中hajitou等已经通过噬菌体与AAV结合技术部分解决了病毒载体的靶向肿瘤问题,俞德超博士通过类似血液透析的方式减少了血液中中和抗体对病毒的影响。但肿瘤靶向基因-病毒治疗的一些关键性问题仍需做进一步研究。 二、靶向肿瘤的单抗治疗