国产雷帕霉素药物涂层支架治疗冠心病合并糖尿病32例 目的:评价国产雷帕霉素药物涂层支架(爱克塞尔支架EXCEL,山东吉威公司)治疗冠心病合并糖尿病长期临床疗效。方法:冠心病合并糖尿病患者32例行经皮冠状动脉介入治疗,置入EXCEL支架51个,病变长度12~41 mm,平均(21.2±4.3) mm,术前病变狭窄程度(82.9%±8.5%);血管直径(3.00±0.75) mm。结果:32例均手术成功,术后造影病变残余狭窄(4.8%±2.3%),支架覆盖病变完全,支架近、远端无夹层,血流TIMI 3级。所有患者住院期间均无MACE发生。长期随访无死亡病例发生,2例再次发作心绞痛,其中1例再次接受PCI治疗。28例于术后6~9个月复查冠状动脉造影,2例发生支架内再狭窄,占7.14%。结论:国产EXCEL 雷帕霉素药物涂层支架治疗冠心病合并糖尿病是安全有效的方法。 标签：冠状动脉;糖尿病;介入治疗;国产药物涂层支架;雷帕霉素 经皮冠状动脉介入治疗,已广泛应用于糖尿病合并冠心病患者的治疗。研究表明,在所有接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者中糖尿病患者的比例约占25%[1],而糖尿病是PCI术后临床获益不佳的重要因素[2],糖尿病患者冠状动脉再闭塞率约为非糖尿病患者的2倍[3]。但是术后长期随访研究发现,国产支架在国内开展不多。本研究旨在观察国产雷帕霉素药物涂层支架(爱克塞尔支架EXCEL,山东吉威公司)治疗冠心病合并2型糖尿病患者的中远期疗效。 1 资料与方法 1.1 研究对象 2005年7月～2009年6月在本科住院的冠心病合并DM患者32例,其中,男性22例,女性10例,平均年龄61.5岁,合并高血压病21例,高脂血症19例,陈旧性脑梗死8例。均行选择性冠状动脉造影,冠心病定义为至少1支冠状动脉狭窄≥50%。所有患者均因严重冠状动脉狭窄行选择性冠状动脉内支架术。 1.2 介入治疗 根据美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)冠状动脉造影指南,经股动脉或桡动脉行选择性冠状动脉造影。根据造影结果确定冠状动脉狭窄程度。严格掌握PCI指征,所选患者均置入EXCEL(山东吉威公司)。冠状动脉内支架术手术成功定义:支架置入后至少用相互垂直的两个投照体位,肉眼判断残余狭窄<20%,前向血流恢复TIMI 3级,住院期间未发生心脏事件。支架内再狭窄(ISR)定义:随访冠状动脉造影时,靶病变处管腔直径狭窄≥50%。 1.3 糖尿病诊断标准 具有糖尿病症状,空腹血糖超过7.0 mmol/L或葡萄糖耐量试验2 h血糖超过11.1 mmol/L,和(或)已确诊糖尿病并经治疗者。无明确糖尿病病史的研究对象均行
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白：神经系统治疗的新靶点 美国神经科学细胞及分子信号研究实验室Kenneth Maiese博士，在《中国神经再生研究》（英文版）杂志2015年10卷第4期探讨了如何通过生长因子、Wnt信号及WISP1和干细胞组织防止糖尿病神经系统并发症的问题。营养因子，如胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子和促红细胞生成素，可以通过控制氧化应激和糖尿病中葡萄糖稳态防止神经元死亡。有趣的是最近的研究也表明，细胞因子和生长因子促红细胞生成素通过Wnt信号保护间充质干细胞防止血管损伤死亡有关的途径，促进神经系统免疫细胞起到保护作用。通过独立的途径，Wnt信号和WISP1通过促进干细胞的生长和迁移，增加胰细胞增殖，从而导致新的血管生长，修复糖尿病伤口，并控制关键的程序性细胞死亡途径促进糖尿病期间保护神经系统中的细胞凋亡和自噬。在下游区，Wnt信号和WISP1通过雷帕霉素和AMP途径维持葡萄糖稳态和正常代谢活化的蛋白激酶。 Maiese博士还强调了通过注意“这些生物系统的活化程度是通过设计是营养因子、Wnt 信号、WISP1治疗糖尿病保护神经系统时所必须考虑的。例如，Wnt信号、WISP1和生长因子可导致如血管渗漏的视网膜和视力损害甚至癌症。总之，神经系统生长因子、Wnt信号和WISP1具有治疗糖尿病的并发症的广阔前景，然而，如何精确应用这些途径的靶点成功的保护 修复神经系统及神经元的功能仍值得探讨。 Article: "Novel applications of trophic factors, Wnt and WISP for neuronal repair and regeneration in metabolic disease" by Kenneth Maiese (Cellular and Molecular Signaling, Newark, New Jersey 07101, USA) Maiese K (2015) Novel applications of trophic factors, Wnt and WISP for neuronal repair and regeneration in metabolic disease. Neural Regen Res 10(4):518-528. 欲获更多资讯：文章全文请见：Neural Regen Res New Prospects for Targeting Diabetes Mellitus with Trophic Factors, Wnt, and WISP SUMMARY Diabetes mellitus (DM) affects almost 350 million individuals throughout the world and leads to significant disability in the nervous system involving dementia, stroke, neuropathy, and retinal disease. To combat these detrimental effects of DM, new avenues of discovery are being pursued that target novel growth factors and specific cellular pathways of Wnt signaling, Wnt1 inducible signaling pathway protein 1 (WISP1), and stem cells to block neuronal death and potentially lead to reparative processes in the nervous system. NEWS RELEASE Dr. Kenneth Maiese, an expert in cellular signaling and a physician scientist, explores in the journal Neural Regeneration Research(Vol. 10, No. 4, 2015) how novel targeting with growth factors, Wnt, WISP1, and stem cell tissue regeneration may offer new strategies to prevent the complications of DM in the nervous system. Trophic factors that include insulin-like growth factor-1 (IGF-1), fibroblast growth factor (FGF), epidermal growth factor (EGF), and
新型免疫抑制剂在皮肤科的应用 山东省皮肤病性病防治研究所赵天恩 免疫功能的异常将导致机体的病理变化而致病，而这种功能的异常主要包括免疫功能异常亢进和免疫功能低下或缺陷。对异常的免疫功能具有调节作用的药物称为免疫调节剂（immunregulative agents），此类药物大体上分为免疫抑制剂(immunosuppressive agents)和免疫增强剂(immunoenhancers)。传统的免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤等，在皮肤科早已广泛用于过敏性和自身免疫性等疾病的治疗，近年来新型免疫抑制剂层出不穷，旨在尽可能具有高度的靶位点选择性，提高疗效，降低其不良反应。但迄今这些新型药物尚不足以替代或淘汰传统的免疫抑制剂。 一、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂 环磷腺苷(cAMP)对维持细胞的分化、增殖等具有重要的生理调节功能，PDE 抑制剂的作用是避免cAMP水解，升高细胞浆cAMP的水平，从而抑制角质形成细胞（KC）过度增殖，抑制Th2及其分泌的IL-4、5、6、10和B细胞分泌IgE。 现用于临床的药物有1％RO30-1724软膏或霜剂，用于异位皮炎(AD)的疗效与1％氢化可的松霜相当；0.5％CP-80633霜有作用迅速而持久的抗炎作用，用于AD、湿疹和接触性皮炎等。有外用皮泼林(pipeline)治疗银屑病的报告，但相关文献尚少。 罗利普兰(rolipram,ZK62711)是PDE4抑制剂，可抑制T细胞增殖，抑制其产生IL-2；抑制嗜碱性粒细胞释放IL-4、IL-13, 降低IL-6和TNF-α水平；抑制嗜酸性粒细胞释放白三烯B4（LTB4）；抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺；抑制CD69、ICAM-1及淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的表达；抑制嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。可系统用于哮喘、荨麻疹、类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病和湿疹等病的治疗。 扎达维林(zadaveelin)和benzafentrine 可同时抑制PDE3和PDE4，从而发挥其抗过敏和抗炎作用。其适应症同罗利普兰。. 哌罗司特(pemirolast,吡嘧司特)通过抑制PDE活性而升高细胞浆cAMP水
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在小鼠卵母细胞成熟过程中的表达及作用 杨彩荣 魏延昌张 岩郑可佳 李 宁严云勤* (东北农业大学动物细胞与发育生物学教研室，哈尔滨150030) 摘要哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin ，mTOR)是一种Ser/Thr 激酶，属于PIKK 超家族，对调节细 胞周期、蛋白质合成等具有重要作用，是细胞生长、增殖、分化、凋亡的中心调控器，但在哺乳动物卵母细胞中的研究还未见报道．以小鼠卵母细胞为研究对象，采用免疫荧光为主要研究方法，对mTOR 在小鼠卵母细胞中的表达进行研究，并通过mTOR 的特异性抑制剂雷帕霉素(rapamycin ，RAPA )对卵母细胞进行处理，对mTOR 在卵母细胞成熟过程中的作用进行研究．结果显示：小鼠卵母细胞成熟过程中，生发泡(germinal vesicle ，GV )期mTOR 主要集中在核膜处表达，生发泡破裂(germinal vesicle breakdown ，GVBD )后mTOR 伴随染色体分布，第二次减数分裂中期(second metaphase ，M Ⅱ期)mTOR 伴随纺锤体分布；雷帕霉素处理后，小鼠卵母细胞的成熟受到抑制，且这种抑制作用具有浓度依赖性，同时其mTOR 的表达部位和形态也发生变化．研究表明，在小鼠卵母细胞成熟过程中，mTOR 在各个时期的表达及分布具有阶段特异性，并对小鼠卵母细胞GVBD 的发生和第一极体的排放都具有重要作用． 关键词雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，小鼠卵母细胞，雷帕霉素，免疫荧光学科分类号 Q2 DOI:10.3724/SP.J.1206.2009.00446 生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2009,36(10):1334~1339 https://www.doczj.com/doc/1711182852.html, 研究报告 Research Papers *通讯联系人. Tel:0451-********,E-mail:yanyunqin@https://www.doczj.com/doc/1711182852.html, 收稿日期：2009-07-23，接受日期：2009-09-04 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)结构与功能上高度保守，是一种存在于哺乳动物细胞中的Ser/Thr 激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶(phosphatidylinositol kinase-related kinase ，PIKK)家族成员．mTOR 信号通路可以汇聚和整合来自于营养、生长因子、能量和环境胁迫对细胞的刺激信号[1～3]，通过其下游的靶蛋白核糖体蛋白S6激酶1(ribosomal protein S6kinase 1，S6K1)和蛋白质翻译起始因子eIF4E 结合蛋白1(eIF4E binding protein 1,4EBP1)调控蛋白质的翻译，加快细胞G1期/S 期的转换，促进细胞生长和增殖，抑制细胞凋亡[4～6]．mTOR 信号通路紊乱与肿瘤的形成及细胞的恶性转化密切相关[7]． 雷帕霉素(rapamycin ，RAPA ，RPM)是一种大环内酯类抗生素和免疫抑制剂，它进入体内后与胞浆受体FKBP12结合形成复合物，此复合物能够结合在mTOR 蛋白羧基端的FRB 结构域内，形成三元复合物，使得mTOR 的激酶催化域失去接近并磷酸化下游靶蛋白的能力，从而抑制mTOR 的生物学功能[8～10]． mTOR 在卵母细胞成熟和早期胚胎发育中的研究较少，且大多集中在海星、海胆等动物中[11,12]， 而在哺乳动物卵母细胞中的研究还未见报道．以往的研究表明，mTOR 与一些蛋白质的合成有关[12]，而特定蛋白质的合成对卵母细胞成熟具有重要的作用，因此我们推测，mTOR 可能在哺乳动物卵母细胞成熟过程中有重要作用．所以本研究以小鼠卵母细胞为研究对象，观察了mTOR 在卵母细胞成熟各个阶段的表达及分布情况，同时通过雷帕霉素的处理观察mTOR 对卵母细胞成熟的重要作用，为进一步探索mTOR 在小鼠卵母细胞成熟过程中的分子机制提供实验依据． 1材料与方法 1．1 实验材料 本实验选用昆明白品系6～8周龄性成熟雌鼠，购自哈尔滨肿瘤医院实验动物中心． 1．2 主要试剂 α-MEM 购自Gibco 公司；雷帕霉素购自江苏碧云天生物技术研究所；孕马血清(pregnant mare
Drug-eluting stent/药物洗脱支架 一、支架用途： 用于血管狭窄，如下腔静脉、冠状动脉、脑血管狭窄等的介入治疗（支架放入血管，使血管扩张）。 其他治疗方法有药物治疗、手术（冠脉搭桥、球囊扩张术等）。 二、支架种类 1. 裸支架 无包裹金属支架技术成功之处在于它能立即回复受损血管的血 液循环。然而支架放置对血管的刺激会引起血管壁平滑肌细胞增生，可导致血管闭塞，或支架塌陷，增加心血管病的发病几率。因此采用耐久性聚合物材料释放药物的方法来解决此问题。 2．药物洗脱支架 药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)也可称之为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至心血管壁组织而发挥生物学效应。目前上市的药物洗脱支架主要有雷帕霉
素(rapamycin)洗脱支架和紫杉醇( paclitaxel)洗脱支架，二者均通过 抑制平滑肌细胞过度增生而预防支架内再狭窄形成。 雷帕霉素为天然大环内酯类抗生素，具有较强的抗细胞增殖与免疫抑制作用，主要作用于血管平滑肌有丝分裂的G1期，使细胞有丝分裂停止于静止期G0期。TAXUS支架则是携带药物紫杉醇，紫杉 醇作用于血管平滑肌细胞有丝分裂G2-M期，抑制血管平滑肌细胞增殖。 三、DES介入治疗的主要副作用及形成原因 1. 支架内再狭窄 1.1 手术影响由于介入治疗中心脏一直处于跳动中，给支架定位造成困难。由于心脏狭窄血管较长，需要2～3个支架叠加，还需要 植入后再扩张，这都对血管内皮和平滑肌造成过度损伤，导致支架局部组织过度增生。 1.2 组织学发生机制目前公认的支架内再狭窄主要原因是植入 支架局部的组织过度增生。现在研究认为糖尿病、支架植入数、支架植入后最小管腔直径及过长的靶病变是ISR独立危险因素。而高血压、复杂病变、小血管病变、长支架植入等也可使支架内再狭窄危险性增高。Palmaz等发现支架种类、所用材料也与支架再狭窄发生率有关, 如钽支架较不锈钢支架再狭窄率更低。 2. 血栓形成 涂层药是把双刃剑，如雷帕霉素主要作用是抑制平滑肌的增殖与迁移，但同时也抑制内皮细胞的增殖，破坏血管内皮化，延迟血管的自然愈合相关。 血栓形成的过程就是一个血液凝固的过程。当心及血管内皮细胞发生损伤之后，在数秒钟内血小板就在损伤的局部沉积下来，并与暴
中科院研究发现细胞“返老还童”关键机制 2015年05月21日08:16来源：《中国科学报》 原标题：研究发现细胞“返老还童”关键机制 （记者朱汉斌、丁佳通讯员黄博纯）记者从中科院广州生物医药与健康研究院获悉，该院裴端卿和秦宝明实验组发现了细胞在结构上“返老还童”的关键机制，有望为寻找新的治疗手段提供有力依据。5月18日，相关成果在线发表于《自然·细胞生物学》杂志。 据裴端卿介绍，细胞在饥饿等胁迫条件下会主动降解自身细胞质组分，这一过程被称为“自噬”。此前有研究认为，自噬在重编程早期发挥关键作用。但最新研究发现，自噬对重编程非但不是必须，反而起阻碍作用。重编程在自噬缺失的细胞中不仅效率更高，而且获得的诱导多能干细胞（iPS细胞）具有正常的多能性。 据了解，2006年，日本科学家建立的iPS细胞技术，实现了成体细胞逆转为具有多种分化潜能的类似胚胎干细胞状态的iPS细胞，从而叩开了再生医学的大门。不过，该技术在获得大规模应用前仍存在很多问题。 什么是细胞重塑？科研人员介绍说，成体细胞犹如一个具有特定功用的房间，房间里的器具构造决定了它是居家、办公还是商铺；而胚胎干细胞更像是一个空房间，根据需要可把它改造做任何用途。成体细胞重编程为胚胎干细胞的过程，如同把原有房间里的器具构造清空，只留下一些水电等最基本的设施。这就是细胞在结构上“返老还童”的关键过程。 最新发现将拓展对糖尿病、癌症以及神经退行性疾病等代谢疾病中细胞重塑如何影响细胞命运的认识，从而为寻找新的治疗手段提供有力依据。研究人员进一步发现，细胞重塑的发生实际上来自雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的关闭，其持续开启则阻断细胞重塑、线粒体代谢转变以及重编程的发生。
Excel雷帕霉素药物洗脱支架的临床应用作者：刘扬，马小峰，苗丽，周翠林 【摘要】目的观察应用Excel雷帕霉素药物洗脱支架的近期疗效及安全性。方法选择2005年1月～2006年12月89例接受药物涂层支架的患者。39例患者植入Cypher支架60个。50例患者植入Excel 支架83个，观察Excel支架的近期疗效及安全性。结果两组基本临床特征相似,狭窄程度及病变范围相似，93%的病人完成6个月随访，两组病人均未发生死亡、ST段抬高性心肌梗死，6个月内因胸痛再入院者，Cypher支架组2例，Excel支架组3例，复查造影，均未需再次血管重建术。结论国产Excel雷帕霉素药物洗脱支架临床应用安全，近期主要心血管事件与Cypher药物洗脱支架相似。 【关键词】雷帕霉素药物洗脱支架；冠状动脉疾病；疗效 药物洗脱支架（drug eluting stents，DEs）可明显降低经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后的再狭窄发生率，可以明显改善冠心病患者的远期预后，但进口药物支架费用昂贵，自2004年，国产药物支架进入临床观察阶段，我科对89例植入Cypher支架和Excel支架的患者进行6个月的临床随访，部分病例完成造影，现将临床观察结果总结如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料选择2005年1月～2006年12月，共89例冠心病患者。男58例（65%），女31例（35%），平均年龄（55±9）岁。其中39例植入Cypher药物洗脱支架，50例植入Excel药物洗脱支架。
吸烟患者45例，糖尿病患者28例。 1.2 手术方法所有患者术前3天口服氯吡格雷（波立维）75 mg/d 和肠溶阿司匹林300 mg/d。以标准技术先做选择性冠状动脉造影术及支架术［1］。术中经动脉鞘管注入肝素6000～8000 u，并根据手术时间长短给予补充。手术方式由操作者决定。直接支架治疗排除标准为：左主干病变，冠脉内弥漫性或巨大血栓形成，血管严重扭曲，完全闭塞或次全闭塞，严重钙化。直接置入支架时如支架无法通过病变血管，退出支架，再以稍小球囊扩张后置入原支架。 1.3 术后随诊及用药所有患者于术后1个月、3个月和6个月进行电话或临床门诊随访，观察有无胸痛复发、心电图改变、心肌梗死、猝死、再次住院及再次血管重建术。术后长期服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d至少6个月；低分子肝素（立迈青）皮下注射5000 u，2次/d，持续6天。 1.4 统计学方法计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以百分比（％）表示，应用SPSS 12．0软件进行χ2检验，P＜0.05有统计学意义。 2 结果 2.1 一般情况两组病人年龄相仿，合并高血压、高血脂、糖尿病、吸烟情况相似，急性冠脉综合征及陈旧性心肌梗死病例数无统计学差异。 2.2 冠脉造影及支架植入情况单支血管病变40例，双支血管病变23例，三支血管病变14例，病变血管123支，其中前降支（LAD）72支，回旋支（LCX）15支，右冠状动脉（RCA）36支。完全闭塞5
中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识 （最全版） 一、前言 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi)作为免疫抑制剂在临床应用已经有10多年的历史，目前用于移植后免疫抑制治疗的mTORi主要包括西罗莫司(sirolimus，SRL)和依维莫司(everolimus，EVL)，其他mTORi，如坦西莫司等仅用于抗肿瘤治疗。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是参与细胞内多个信号通路的重要物质，影响细胞生长、增殖、代谢、自噬、血管生成等诸多重要过程。mTORi进入细胞后，在胞浆内与FK结合蛋白12(FK binding protein-12，FKBP-12)结合形成复合物，进而与mTOR结合，抑制mTOR活性，使p70S6激酶脱磷酸化而失活，从而抑制蛋白质的合成及细胞周期循环。因此，mTORi可抑制T淋巴细胞、B 淋巴细胞的增殖、分化及抗体的形成，同时也可抑制非免疫细胞(成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞)的增殖[1]。 mTORi可以作为肾移植受者的初始治疗药物，也可以作为其他治疗方案的转换药物。按照转换时间可将转换治疗分为早期转换(术后2～6个月)和晚期转换(术后6个月以后)；按照转换原因分为主动转换(pre-emptive/proactive)和被动转换(reactive)，主动转换用于避免可预期的钙调磷酸酶抑制剂(calcineur ininhibitors，CNI)的不良反应或用于肿
瘤、病毒感染等高危人群，被动转换是指在CNI的不良反应出现后进行转换。 二、mTORi作为初始治疗药物 初始给药时，可以采用CNI(慢撤除或低剂量长期合用)＋SRL＋糖皮质激素(glucocorticoid，GC)方案，其中慢撤除指CNI在4～6周内逐渐停药。研究证明，当SRL浓度达到8～12 μg/L，撤除或联合应用低剂量CNI 将减轻CNI肾毒性，并改善移植受者的肾功能，同时不增加排斥反应风险，有助于提高移植肾长期存活率。 建议1：免疫低、中危受者和高危受者采用mTORi作为初始治疗药物时，应联合CNI类药物。 建议2：慎用于切口不易愈合的受者，包括体重指数(body mass index，BMI)>30 kg/m2、2型糖尿病、既往有广泛盆腔手术史或放疗史、既往由于前次移植或自身免疫性疾病服用GC的肾移植受者。 建议3：避免用于因局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis，FSGS)、膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MPGN)等易于复发的肾脏疾病而行肾移植治疗的受者[2]。 建议4：初始治疗采用CNI(慢撤除或低剂量长期合用)＋SRL＋GC方案具有较好的临床疗效，且相对安全。 早期研究证明，相对于环孢素A(CsA)＋霉酚酸类(mycophenolic acid，MPA)＋GC方案，SRL＋MPA[或硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)]＋GC(CNI-free)方案能显著提高肾移植受者的肾小球滤过率(glomerular
mTOR抑制剂的筛选方法 【摘要】雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是是丝氨酸/苏氨酸激酶分子靶位。mTOR是细胞生长增生的中心调控者，直接或间接参与细胞生长增生有关环节的调控。人体多种肿瘤细胞中可见mTOR通路的失调。近年来，有关mTOR抑制剂的专利申请不断增加，设计、合成、筛选结构新颖的mTOR抑制剂已经成为抗肿瘤药物研发的重大课题。本文就mTOR的结构功能、信号转导通路及mTOR抑制剂的筛选方法进行简单的介绍。 【关键词】雷帕霉素靶蛋白雷帕霉素靶蛋白抑制剂药物筛选 TOR(target of rapamycin，雷帕霉素靶蛋白)是一类进化上非常保守的蛋白激酶家族，广泛存在于各种生物细胞中。 1994年，Brown等证实并克隆了哺乳动物TOR基因，其产物只有一种蛋白，即mTOR(mammalian target of rapamycin，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)。mTOR属P13K蛋白激酶类家族，是P13K／PKB信号通路下游的一个效应蛋白，其底物主要控制与细胞生长和增殖密切相关的蛋白质的合成。mTOR控制细胞内mRNA的翻译，参与膜蛋白转运，蛋白质降解，蛋白激酶C信号转导和核糖体合成等一系列生理病理过程。 1.mTOR的分子结构 mTOR分子结构复杂，由2 549个氨基酸残基组成，分子中有数个各自独立而保守的结构域，类似于酵母中TOR的结构。mToR分子的氨基端存在20个串联重复序列，每一个重复序列包含2个分别由40个氨基酸残基组成的α螺旋，每个螺旋都有一个亲水基团和一个疏水基团。这种重复结构介导蛋白质之间的相互作用，并有利于mTOR定位于浆膜。 mTOR分子羧基端的中部是蛋白激酶域，结构和P13K激酶的催
常用免疫抑制剂 一、激素类药物 主要为甲基强的松龙（methylprednisolone）和强的松（prednisolone），前者在术后近期及急性排斥时静脉注射，以预防和治疗急性排斥；后者为术后口服维持。 作用机制：对免疫反应的许多环节均有影响，主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害。 副作用：骨质疏松、溃疡病、糖尿病、高血压等。 二、细胞毒类药物 1.硫唑嘌呤，Azathioprine （依木兰，Imuran） 作用机制：主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。对T细胞的抑制较明显，并可抑制两类母细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。 副作用：抑制骨髓使白细胞、血小板减少；肝功能损害；感染等。 2.霉酚酯酸（mycophenolate mofetil, MMF,商品名：骁悉CellCept） 作用机制：特异性抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成和细胞毒T细胞的分化。 副作用：1）消化道不适：食道炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血。2）血液：中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血。 三、钙调素抑制剂 1.环孢素（ciclosporin，cyclosporinA） 作用机制：可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（interleukin2，IL-2），环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。 副作用：多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性；亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。 2.普乐可复（Prograf），又称FK506或他克莫司（tacrolimus） 作用机制：作用机制与环孢素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成，作用于T细胞，抑制T细胞活化基因的产生（对 -干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。与环孢素相比，有如下特点：1）免疫作用是环孢素的数十倍到数百倍。2）可减少肝、肾移植受体的急、慢性排斥反应。3）细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低，尤其是本品有较强的亲肝性，对肝移植的功效高100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1/3~1/2，同时不良反应也明显降低。 副作用：最常见的不良反应有震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍和呕吐等，偶见中枢神经系统和感觉异常，消化系统、呼吸系统、心血管系统失调，皮肤瘙痒等。 四、生物制剂类
药物涂层支架的研究进展3 张连鹏 综述 刘敬肖? 审校 (大连轻工业学院材料系,大连 116034) 摘要 药物涂层支架在介入心脏病治疗中存在着很大应用潜力,也是预防血管再狭窄的重要方法。首先论述了支架与血液相互作用的机理,分析了药物涂层支架缓释药物的基本原理,然后重点对药物涂层支架的缓释涂层、药物缓释体的设计以及药物涂层支架研究的最新进展进行了综合评述。 关键词 表面改性 药物涂层支架 药物缓释 Progress on Rea sech of D rug-coa ted Sten t Zhang L i anpeng L iu J i ngx i ao (D ep a rt m en t of M a teria l S cience and E ng ineering,D a lian Institu te of L ig h t Ind ustry,D a lian 116034,Ch ina) Abstract D rug2coated stent p lay an i m po rtant ro le in percutaneous translum inal co ronary angi op lasty (PTCA),and it constitutes an innovati on to further reduce the incidence of resteno sis.In th is paper,the m echanis m s and the p rocess of endovascular stent i m p lantati on,and the p rinci p les of drug release of drug2coated stent are review ed.E specially,po lym er coated design and the further developm ent of drug eluting stents are discussed. Key words Surface modificati on D rug2coated stent D rug release 1 引 言 经皮穿刺冠状动脉成形术(Percu taneou s tran slum inal co ronary angi op lasty,PTCA)是介入心脏病治疗的有效手段。据报道,血管内支架(endovascu lar sten t)植入血管后的几个月内,由于内膜增生所致的再狭窄(In2sten t resteno sis,ISR)的发生率有10%～40%。再狭窄一旦发生,治疗过程比自然的冠状动脉狭窄更复杂,因此ISR已经成为制约PTCA发展的主要因素。当前可通过许多方法降低再狭窄率,包括:(1)对支架材料、结构的重新设计;(2)放射支架治疗;(3)对支架表面进行改性,可涂覆具有良好生物相容性的无机涂层(如表面涂覆T i O2膜[1]、氧化锆氮化锆膜[2]、电镀R h[3]等),聚合物涂层(如苯乙烯水凝胶[4]等),或涂覆药物涂层(如肝素等);(4)使用内皮细胞覆盖支架等。其中药物涂层支架(drug coated sten t)是目前预防再狭窄 3辽宁省教育厅A类攻关项目资助(202073425) :@..方法中最受关注的有效方法之一。药物涂层支架的优点表现在以下几个方面:(1)显著地降低了再狭窄率;(2)用聚合物包覆药物时,膜具有弹性,在支架扩张时不易破损;(3)涂层原料来源不受生物供给体、时间等因素限制;(4)制备和植入的原理及过程相对简单,植入后副作用小等。本文在明确支架植入血管后变化机理的基础上,着重对缓释涂层、药物缓释体设计及药物涂层支架研究的最新进展进行了综合评述。 2 支架与血液相互作用的机理 支架植入血管后,首先吸附血浆蛋白(主要是纤维蛋白原),纤维蛋白原转化成纤维蛋白后可束缚血小板并使其在支架表面聚集,聚集的血小板又加速血浆蛋白的继续沉积,同时由于血流的剪力作用而使血液细胞开始附着于上述沉积层上。由于沉积物覆盖的支架表面呈现低血栓酶原性,可使支架表面发生钝化(passivati on),为支架表面的内皮化创造了有利条件。支架植入后的4～8周内,表面沉积层中的血液细胞逐渐被纤维肌细胞取代,成熟的内皮 生物医学工程学杂志 J B i om ed Eng 2007;24(1)∶235～239
血管内药物涂层支架制备及应用的研究进展(一) 【关键词】血管内支架药物涂层血管内再狭窄综述 随着血管内支架植入术的广泛应用，由之而带来的支架植入术后血管再狭窄问题越来越受到人们的重视。研究表明，引起支架内再狭窄（ISR）的因素不尽相同，如血管内膜损伤、血栓形成、支架邻近血管重塑、炎症、愈合、基因等，但是目前公认的ISR形成机制除血管壁在血管扩张后弹性回缩和血栓形成外，损伤所诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）过度增殖并向内膜迁移起关键作用1]。近年来，针对ISR的各种发生机制已经研制出了多种药物涂层支架。药物涂层支架，即在血管内支架外涂一层药物膜进行药物持久的释放来达到治疗和预防目的。这种金属支架表面被涂以某种多聚物，并在此基础上结合有治疗作用的药物，该药物涂层支架植入血管内后药物能在血管局部缓慢释放，并通过不同的机制发挥作用，从而达到治疗和预防的目的。作者针对药物涂层支架的制备方法、种类和特点的研究进展及其在临床应用中的有效性和亟待解决的问题作一综述。 1药物涂层支架的制备 药物涂层支架主要由支架、基质和药物3部分组成。主体是支架，成分多为不锈钢或合金，也可为生物材料。基质是用可被生物降解的多聚物制备而成，多聚物多选用生物相容性好的材料，以减少炎症反应的发生率，在体内随着多聚物的降解，携带的药物可被缓慢释放出来。因此，多聚物即是带药载体，也是药物的控释平台。常用的药物涂层支架制备方法分为浸涂法和喷涂法两种。 1．1浸涂法 药物涂层支架的制备方法主要为浸涂法，该方法是将不锈钢裸支架置于载体聚合物和药物的混合溶液中,药物通过聚合物载体和金属支架间的结合力吸附于支架。Nakayama2]以浸涂法制备了FK506和肝素药物涂层支架。谭丽丽等3]采用溶液聚合法制备了改性的聚甲基丙烯酸树脂（以甲基丙烯酸甲脂与甲基丙烯酸、甲基丙烯酸丁脂共聚得到），并将其作为支架表面载药涂层的药物载体聚合物，再以浸涂法将不锈钢支架放入一定浓度的载体聚合物和药物共混溶液中，30min后提拉出溶液,放入真空干燥箱内烘干去除溶剂得到支架表面的药物涂层，利用红外光谱及核磁共振波谱分析共聚物的成分,并评价了其物理性能、生物稳定性以及药物的释放性能，结果表明所制备的涂层具有较好的生物稳定性,甲基丙稀酸和甲基丙稀酸丁脂的加入提高了聚合物的物理性能,尤其是涂层与金属基体的结合力，所制备的药物释放涂层具有缓释药物的功能,释放周期超过15d，聚甲基丙稀酸树脂的载药涂层在生物稳定性、物理性能及药物释放性能等方面满足了支架表面涂层的使用要求。浸涂法制作工艺相对简单易行，涂层坚固，过程也便于调节，因此较为实用，但是对于形状结构较复杂的支架容易出现材料汇聚或凝结的现象。 1．2喷涂法 将适量的药物和聚合物混合后再加入溶剂四氢呋喃，超声后溶解作为载药涂层液。不锈钢支架清洗干净，并用稀盐酸腐蚀后采用气体喷雾法将载药涂层液喷涂于支架表面，60℃固化，反复数次。在37℃PBS中进行体外释放动力学研究,考察涂层各因素对释放动力学的影响。结论是优化的涂层支架可持续释放35d左右,释放度可达90%以上，并可通过多种因素调节药物的释放。喷涂法制作的涂层厚度均一，可以有效减少材料汇聚或凝结的现象，并且有利于涂层的再修饰，但其速度较慢，需要气流和环境的控制，对材料的耗费也较大。 2血管内药物涂层支架的常见种类 载药血管内支架根据构成不同可分为很多类型，常根据所携带的药物及其所发挥的作用不同分为以下几种。 2.1抗血栓作用的肝素涂层支架 肝素是硫酸葡萄糖胺糖,高度带负电,并能与抗凝血酶Ⅲ结合使其构型改变,故肝素是间接凝
药物涂层支架(DES)研究进展概述 冠状动脉内支架植入术是冠状动脉介入治疗（PCI）的主要手段，约占全世界PCI 总例数的70%以上。尽管冠脉内支架术能够有效降低经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）后再狭窄率，但仍有20%-30%的病例会发生支架内再狭窄（ISR），在糖尿病、小血管病变、长病变、慢性完全闭塞病变及分叉病变病人中，ISR发生率可高达30%-70%。因此，ISR已成为影响PCI长期疗效的最主要的原因。近年来，为攻克ISR这一难题，有关的防治方法不断涌现，其中药物涂层支架（DES）是目前公认最有前途的方法之一，本文就DES的研究进展做一概述。 一、DES的概念 DES又称药物释放支架或药物洗脱支架，顾名思义，就是将药物通过适当的方法涂布于支架表面，使之形成一个药物池，在血液的冲刷和溶解作用下，药物不断从支架表面洗脱，并在局部发挥作用。所以，DES具有靶向性好、药物在局部组织中浓度高、全身副作用小的特点。与支架内放射治疗、切割球囊、定向旋切等治疗ISR 的方法相比，DES兼顾了ISR的预防和治疗，因而具有更高的效费比。 二、DES的设计 DES是支架、药物载体和涂层药物三者结合应用的产物，在设计上融合了材料学、工艺学、药理学、药代动力学等诸多学科的先进技术，与普通支架相比，预防ISR 的设计思想更为合理，工艺更为精细、复杂。 1. 支架设计 DES的支架设计多以普通金属支架为基础，而普通金属支架在技术上已经比较成熟。部分支架通过设计上的改良，使之能够携带更多的药物。例如，Conor支架采用激光切割打孔技术，使每个支架上的激光镂孔数目达到588个之多，极大地增大了支架的表面积，同时增加了支架的带药量。现在还有报道采用完全生物可降解材料制作支架，不仅可降低金属异体反应，而且可使整个支架成为药物载体，具有更为广阔的应用前景，目前已在动物实验中取得了较好的效果。 2. 药物载体 除少部分药物可通过特殊工艺直接涂布于支架表面（如紫杉醇涂层支架）之外，目前大多数DES都需要特定支架涂层作为药物载体。涂层的作用是加强药物与支架的结合，避免支架释放过程中的药物丢失，并且控制药物释放的速率和方向，对DES 的疗效起着至关重要的作用。支架涂层必须考虑到药物的药代动力学以及机械应力的需要，使药物能在适当的时间窗中以比较均匀的方式释放。支架涂层还应该适合于消毒、能够耐受支架扩张时的形态学改变和球囊扩张时的机械损伤。 DES的涂层材料均具有较好的血液—生物相容性，能够避免炎症反应和血栓形成。
中国组织工程研究与临床康复第15卷第3期2011–01–15出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research January 15, 2011 Vol.15, No.3 ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH 487 Department of Cardiology, Shenzhou Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Shenyang 110002, Liaoning Province, China Zhao Hong-li★, Master, Associate chief physician, Department of Cardiology, Shenzhou Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Shenyang 110002, Liaoning Province, China zhao_hongli@ sina.c om.c n Correspondence to: Li Lu, Doctor, Chief physician, Department of Cardiology, Shenzhou Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Shenyang 110002, Liaoning Province, China liluxin5@ https://www.doczj.com/doc/1711182852.html, Supported by: Science and Technology Program of Shenyang, No. 1081284-9-00* Received: 2010-07-21 Accepted: 2010-09-26 国产可降解雷帕霉素药物洗脱支架置入的疗效评价：与金属裸支架比较*★赵红丽，李潞，王帅，李纯 Efficacy of homemade biodegradable rapamycin drug-eluting stent implantation: Compared with bare-metal stents Zhao Hong-li, Li Lu, Wang Shuai, Li Chun Abstract BACKGROUND:The drug-eluting stent (DES) can obviously decrease restenosis rate, but permanent polymer coating impedes the process of vascular endothelial and promotes restenosis, cause many complications such as late thrombosis at the same time of the inhibition of vascular smooth muscle cells proliferation. OBJECTIVE: To investigate the long-term outcomes and safety after homemade biodegradable DES implantation for patients with coronary artery disease and diabetes mellitus, and compare with bare-metal stents. METHODS: A total of 136 consecutive patients of coronary artery disease and type-2 diabetes mellitus, receiving homemade biodegradable DES (EXCEL TM) implantation following percutaneous coronary angioplasty were studied as DES group; A total of 87 patients with coronary artery disease and type-2 diabetes mellitus treated with bare-metal stents were included as control group. All patients were identified and followed up at least 12 months. The differences of major adverse cardiovascular events were recorded and the patients were rechecked undergoing quantitative coronary angiography. RESULTS AND CONCLUSION: A total 129 patients in DES group and 83 patients in control group accomplished follow-up at a mean time of (13.5±3.5) months. There were 8 patients and 12 patients in DES group and control group appeared major adverse cardiovascular events with significant difference between the two groups (P=0.045), the rate of target vessel revascularization and repeated angina were higher control group than in BMS group (P < 0.05). The late loss index and restenosis rate with DES were lower when underwent quantitative coronary angiograph follow-up (P < 0.05). The restenosis and major adverse cardiovascular events were reduced by homemade biodegradable DES in coronary heart disease patients with diabetic mellitus, and DES is safe and effective with improved long-termed prognosis. Zhao HL, Li L, Wang S, Li C.Efficacy of homemade biodegradable rapamycin drug-eluting stent implantation: Compared with bare-metal stents. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(3): 487-490. [https://www.doczj.com/doc/1711182852.html, https://www.doczj.com/doc/1711182852.html,] 摘要 背景：药物洗脱支架明显降低了再狭窄率，但永久聚合物涂层在抑制血管平滑肌细胞增生的同时，阻碍血管完全内皮化进 程，促使再狭窄发生，且永久聚合物涂层可引发晚期血栓等并发症。 目的：观察冠心病合并糖尿患者置入国产可降解药物洗脱支架后的远期疗效和安全性，并与置入金属裸支架患者进行比较。 方法：实验组选择冠心病合并2型糖尿病患者136例，首次经皮冠状动脉成形治疗，置入国产可降解药物洗脱支架 (EXCEL TM)，并以同期行金属裸支架置入治疗的冠心病合并2型糖尿病患者87例为对照组，随访12个月以上，记录主要 不良心血管事件发生情况，并复查冠状动脉造影。 结果与结论：实验组129例，对照组83例完成(13.5±3.5)个月随访，实验组及对照组分别有8例及12例患者发生不良心 血管事件，两组间差异有显著性意义(P=0.045)，对照组靶血管血运重建及再发心绞痛多于实验组(P < 0.05)。两组患者随访 冠状动脉造影的定量分析提示实验组最终丢失指数小于对照组(P < 0.05)，再狭窄率低于对照组(P < 0.05)。说明对于冠心病 合并糖尿病患者，应用国产可降解药物洗脱支架可降低不良心血管事件发生率，减少再狭窄，改善患者远期预后，安全性 能良好。 关键词：血管成形；裸支架；可降解药物洗脱支架；经皮冠状动脉；糖尿病 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.03.026 赵红丽，李潞，王帅，李纯.国产可降解雷帕霉素药物洗脱支架置入的疗效评价：与金属裸支架比较[J].中国组织工程研究与 临床康复，2011，15(3):487-490. [h ttp://https://www.doczj.com/doc/1711182852.html, h ttp://https://www.doczj.com/doc/1711182852.html,] 0 引言 冠状动脉内支架置入是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)介入治疗的重大发展，裸金属支架再狭窄率可达20%~40%，2003年药物洗脱支架的应用使再狭窄率明显降低，是又一个介入治疗的里程碑，但近年来药物洗脱支架置入后晚发支架内血栓形成，引起广泛关注[1-2]。研究证实药物洗脱支架明显降低再狭窄率的同时，其表面永久聚合物涂层在抑制血管平滑肌细胞增生的同时，阻碍血管完全内皮化进程，可引发支架内血栓形成[3-4]，故新一代药物洗脱支架着重于改善多聚物的生物相容性，通过应用可降解的多聚物来提高支架的安全性能。冠心病是糖尿病的重要并发症，同时糖尿病是支架内再狭窄的最主要危险因素[5]，在接受冠状动脉介入治疗的患者中，糖尿病患者占20%~