免疫营养:谷氨酰胺的研究新进展
自此Dudrick和Wilrmore ［1］于1967年由小狗的实验证实，经腔静脉输高热量与氮源可获得动物生长发育的结果，并在小儿外科临床应用获得成功后，临床营养开始有了广泛的应用和研究。传统营养支持的基本目的是:提供充足的能量和氮源，以适应机体的代谢需要，保持瘦肉体，维持生理内稳态，促进病人康复。为达到一目的，在营养支持的发展过程中.曾先后出现静脉内高营养（intravenous hyper-alimentation）、全肠外营养（total parenteral nutrition）、肠内营养（enteral nutrition）、人工胃肠（arti ficial gut）、代谢支持（metabol-ic support）等概念.每一新概念的问世与研究，都推动着临床营养向高水平的领域发展，使之成为现代医学中不可缺少的技术，营养支持已成为提高危重病人救治成功率的关键之一。
20世纪90年代以来，一系列的相关研究表明，营养支持可以改变疾病的治疗效果，不仅仅是由于纠正和预防了治疗对象的营养不足，更重要的可能是通过其中特异营养素的药理学作用达到治疗目的。某些营养物质不仅能防治营养缺乏，而且能以特定方式刺激免疫细胞增强应答功能，维持正常、适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害的或过度的炎症反应，维持肠屏障功能等。这一新概念最初被称之为营养药理学（nutritional pha rmacology），近年来更多的学者称之为免疫营养（immunonutrition）以明确其治疗目的。即将某些特异性营养物添加于标准肠内营养或肠外营养中，可以达到增强免疫功能和调节炎性反应，保护胃肠黏膜屏障功能等作用［2］。有关这方面的研究是现代外科的发展方向之一，具有免疫药理作用的营养素亦随着研究的进展日趋增多，
研究较多并已开始应用于临床的营养素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸.核苷酸、膳食纤维等。
1 作用机制
谷氨酰胺（Gln）是血循环和体内游离氨基酸池中含量最丰富的氨基酸，Gln所含的酰胺氮是所有细胞的生物合成所必需，体内细胞利用Gln可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。因此，Gln是蛋白质代谢的重要调节因子，被认为是机体在应激状态下的条件必需氨基酸。体内以快速增殖为特征的细胞对Gln具有很高的摄取率，如肠黏膜细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。最初的研究认为，Gln参与免疫营养是作为
营养物质来修复肠上皮，维持肠屏障功能，防治肠道细菌和毒素易位，减少肠源性感染。免疫营养的研究进展表明，Gln可被不同的免疫组织利用。在创伤和脓毒血症时，淋巴细胞、巨噬细胞等对Gln的需求增加，致使机体对这一营养素的需求量超过其产出量，血和组织
中Gln浓度下降，低浓度的Gln使组织不能正常发挥功能，对免疫组织影响尤甚。
Gln对免疫系统的各个组成部分均有作用，比较有代表的是单核巨噬细胞，虽然其是终末细胞，不再具有增殖、分化能力，然而它是高代谢活性细胞，能源底物的提供是维持其高代谢活性的基本条件，对Gln具有很高的利用率和代谢率，即使在静息状态下，巨噬细胞对Gln的利用率也高于对葡萄糖的利用。巨噬细胞不含Gln合成酶，细胞内Gln主要来源于骨骼肌的合成、释放，从血循环中摄取，经跨膜转运进入细胞内，通过Gln酵解途径，为巨噬细胞（1）提供能量ATP，维持其高代谢活性;（2）为细胞合成DNA和mR-NA提供嘌呤、嘧啶、核苷酸生物合成的前体物质;（3）提供氨基葡萄糖、GTP和NAD+合成的氮前体物质。巨噬细胞的免疫功能，包括吞噬功能、细胞因子合成和分泌功能以及抗原提呈功能等，均依赖体内Gln的含量和供给。
2 动物实验研究
谷氨酰胺是一非必需氨基酸，为体内含量最丰富的氨基酸。占骨骼肌中游离氨基酸池的50%以上，占血循环中的20%。谷氨酰胺在体内许多代谢途径上发挥重要作用，参入糖代谢，是三羧酸循环的中心环节。它不仅是组织细胞分裂增生必需成分核苷酸、嘌呤、嘧啶等分子的合成原料和体内重要的抗氧化分子———谷胱甘肽合成的前体，还是肠黏膜细胞、淋巴细胞等增生代谢旺盛细胞的主要燃料;是组织间氮交换的”运载机”，在维持机体氨基酸内稳态上有重要调节作用［3，4］。
实验研究显示给动物一次性注射或添加于静脉营养液中连续滴注谷氨酰胺双肽维持了细胞内外谷氨酰胺的浓度，促进了动物生长和氮滞留，减少了应激动物肌肉分解。对伴有或不伴有感染并发症的大鼠其标准的肠外营养液中添加谷氨酰胺保持甚至增强了肠黏膜上皮的结构和功能，逆转了肠外营养引起的肠黏膜萎缩导致的肠功能不良。在小肠移植动物实验中，谷氨酰胺强化的静脉营养维持了肠道对于单糖转运、水的吸收和黏膜形态的正常状态，说明谷氨酰胺对于移植肠段的生理性吸收和屏障功能不可缺少。在应激动物的研究显示谷氨酰胺诱导休克蛋白（HSP）70的合成及其RNA的转录，说明谷氨酰胺保护了肠黏膜避免受到外来的（如化疗、放疗）或内源性的（如氧自由基、内毒素血症）有害因素的损伤。肠外营养中添加谷氨酰胺还逆转了TPN引起的肠道淋巴样组织（GALT）的萎缩，减轻了TPN 导致的肠道IgA分泌的下降，即保持了肠道免疫系统的结构和功能。另外，还有研究显示静脉应用谷氨酰胺还对上呼吸道黏膜具有保护作用。对大鼠迁延性腹膜炎模型的研究发现，谷氨酰胺改善了肝脏和骨骼肌蛋白质的合成，保护了肠道的正常形态，提高了生存率。
最近的研究强调了添加谷氨酰胺对于肝脏和肠道维持谷胱甘肽（GSH）储备的重要性。谷胱甘肽合成前体之一谷氨酸是强电荷分子，较难通过细胞膜进入细胞内参与合成，而谷氨酰胺容易进入细胞内，经脱氨反应产生谷氨酸参与合成谷胱甘肽。动物实验研究发现谷氨酰
胺可在应激状态下减少肌肉丢失，增强黏膜细胞结构和功能，保持肠移植后单糖转动、水吸收、黏膜形态，保持肝脏、血浆和肠道GSH储备，逆转TPN引起的肠萎缩和呼吸道黏膜免疫力降低，改善迁延性腹膜炎的结果［5］。
3 谷氨酰胺对疾病的影响
对于健康人的研究显示，静脉给予推荐量的谷氨酰胺双肽在体内迅速代谢，无任何不良反应，血浆浓度无增加，输注期间也未从尿液中检测到。第合成的谷氨酰胺双肽临床应用于1986年，由Furst ［6］等人完成，试验是在择期的结肠和直肠切除病人身上进行的，TPN中添加谷氨酰胺双肽5天及5天以上组氮平衡较对照组显著改善。此后大量临床应用研究广泛开展起来，对于应激创伤病人肠外营养中添加谷氨酰胺，尤其在ICU及骨髓移植病人，降低了感染发生率，减少了机械通气时间，缩短了住院时间，改善了远期生存率;对于接受放疗和化疗的癌症病人，谷氨酰胺显著减轻了胃肠道的黏膜炎和溃疡、出血的发生率;对于重危、脓血症病人具有调节免疫功能、降低炎性介质和细胞因子的分泌，作用明显。
3.1 谷氨酰胺与应激创伤机体遭受应激创伤后，组织分解代谢增强，谷氨酰胺消耗增加，体内谷氨酰胺急剧下降;而以谷氨酰胺作为主要燃料的肠黏膜细胞、免疫细胞将发生功能障碍;如再合并其他致伤因素（休克、炎性介质、致炎细胞因子等）的进一步损害，那么肠黏膜屏障及免疫系统功能将严重受损，随之发生细菌和内毒素易位，导致Sepsis和MO DS的发生［7，8］。肠道除了营养素的消化和吸收外，肠黏膜的另一重要功能就是防止肠道内的细菌或毒素进入血流，即屏障功能。肠屏障功能不良是手术和创伤后（代谢）应激状态下以及没有明显感染病灶情况时发生感染性并发症的一个病因。肠血流供应损害及营养（底物）供应不足是引起肠屏障功能障碍的两个重要原因，应用谷氨酰胺可为肠黏膜细胞提供营养底物，并可能改善肠血流供应，预防或减轻肠屏障损害。
临床研究表明，创伤、烧伤、脓毒血症、大手术等应激状态下出现的机体免疫功能抑制，伴随着肌肉和血浆Gln浓度的显著下降。血浆浓度仅反映临近毛细血管的免疫细胞之周围环境，随着细胞外液中Gln的摄取，距毛细血管较远处细胞的周围环境中Gln就更低。如肝脏枯否细胞周围环境中的Gln浓度低于血浆浓度，因为肝小叶窦状隙的排列不允许所有细胞直接与血循环接触。此外，肠道摄取的Gln中一部分已供其自身利用，故流向肝脏的门静脉血Gln浓度降低。当Gln浓度为600μmol/L的正常或更高水平时，免疫功能应当更完善，当Gln浓度降至400μmol/L的缺乏或更低水平时，免疫功能易受损伤。如果这一结论正确，应当补充外源性Gln以增强机体免疫应答，提高营养支持的疗效。
3.2 谷氨酰胺与危重病人谷氨酰胺（Glutamine，Gln）是体内含量最丰富的非必需氨基酸，约占骨骼肌细胞内游离氨基酸总量的60%和循环中游离氨基酸的20%以上。Gln是
合成氨基酸、蛋白质、核酸和许多其它生物分子的前体，在肝、肾、小肠和骨骼肌中起重要的调节作用，是生长迅速细胞的主要能源。动物实验和临床研究结果表明，应激状态时，G ln是条件必需氨基酸，危重病人骨骼和血浆中Gln浓度明显下降，肾脏、肠道黏膜及免疫细胞等摄取Gln增加。临床实践证明，肠外途径提供L-Gln和Gln双肽（12～40g/d）可促进危重病人的蛋白质合成，可明显改善病人的氮平衡，而肠内途径则无上述效果，其原因不祥。此外，Gln还具有重要的免疫调节作用，它是淋巴细胞分组、增殖及其功能维持所必需的。提供外源性Gln可明显增加危重病人的淋巴细胞总数、T淋巴细胞和循环中CD/CD 的比率，增强机体的免疫功能。
研究报道早期肠内营养在危重病人的治疗中具有重要作用，但仅在手术后早期使用肠内免疫营养，起效时间较迟，对改善临床预后的作用有限［9］。因此，有研究报道围手术期使用富含精氨酸、核苷酸等的免疫营养支持，使手术后很快恢复了受抑制的免疫功能，控制了过度的炎性反应，显著减少了感染等并发症的发生［10］。近年来研究表明，免疫营养对肿瘤手术病人的免疫和炎性反应具有调节作用，可以减少手术并发症的发生［11］。
3.3 谷氨酰胺与SIRS SIRS病人Gln消耗增加，血中Gln浓度下降，免疫细胞对Gln 的需求增加，机体对Gln的需求量超出其产出量，因此有些作者提出对这类病人术后应常规给予补充外源性Gln。本文研究观察到Gln增强的肠外营养能使SIRS病人IgG浓度较治疗前显著上升。而未应用Gln的肠外营养无此作用。Gln有促进B淋巴细胞合成分泌抗体的作用，并且这种作用不能被其他种类的氨基酸替代。在肠外营养中加入谷氨酰胺可减轻SI RS病人的炎症反应，改善免疫功能。本研究还表明:Gln增强的肠外营养可促进SIRS病人转铁蛋白增加，因为Gln能促进蛋白质合成，改善了应激病人的氮平衡。姜海平［12］
等2003年研究发现经Gln增强的肠外营养治疗的普外科SIRS病人A-PACHEⅡ评分显著低于对照组。Slotwinski ［13］等对SIRS病人进行包括谷氨酰胺在内的肠内免疫营养支持，发现能显著减少病人的SIRS天数，降低MODS的发生率，还可缩短住院日数，减少抗生素的应用，并能节省住院费用。这些研究结果表明随着机体免疫功能的提高，营养状态的改善、SIRS高代谢所致的细胞、器官功能紊乱也部分得到了纠正。
3.4 谷氨酰胺与肿瘤近年来，应用于肿瘤病人营养支持的肠内及肠外营养制剂发展很快，免疫营养支持的概念正逐渐受到人们的重视，所谓免疫营养支持就是通过使用一些特异性免疫营养物质，不但改善肿瘤病人的营养，而且发挥改善免疫机制，调节机体炎性反应，目前研究及应用较多的免疫营养物质有:精氨酸、谷氨酸胶、核苷酸及n-3脂肪酸等。已有不少研究表明，免疫营养支持应用于肿瘤病人，既达到了改善营养、免疫及生活质量的目的，又有对肿瘤病人延长生存时间的作用［14］。大量动物实验和临床研究显示，补充Gln
可促进大部分小肠切除后的肠道代偿，维持DNA和蛋白质合量，有利于消化道黏膜厚度的维持，防上肠外营养支持引起的肠道和胰腺萎缩，改善短肠综合征的预后。Conejero ［15］
等把45例接受TPN的自身骨髓移植病人二组:一组用TPN+ Gln，另一组只用标准TPN，结果显示加Gln组有意义地改善了氮平衡，减少了感染率并缩短了平均住院日。
一些学者将肠内营养的目标放在恢复、维护和提高宿主的免疫功能上，尝试免疫营养来改善病人免疫状况。Senkal等［16］的一项有关随机、双盲、多中心的临床实验发现，在154例上消化道肿瘤病人术前随机接受标准的可免疫增强的肠内营养配方，每天补充量至少在1000ml，同时还可以正常饮食，术中建立肠内营养支持的管道，术后继续肠内营养维持在6天以上。结果发现经免疫增强配方支持的病人，血中ω-3多不饱和脂肪酸、DHA、EPA的水平均较高，无论是早期（术后3天）或晚期（3天以后）的并发症均明显减少。
综上所述，谷氨酰胺的作用和有效性已被很多的实验和临床研究所证明。由于受到输注制剂的限制，目前固定配方的免疫营养多属肠内营养，静脉输注的免疫营养多限于单种营养素的添加。目前有关免疫营养的研究多集中于外科及重症监护病人，作为一个新的临床治疗，仍有很多未明确的问题，其中既有作用机制的问题，也有许多临床实际问题。随着更广泛、更深入的研究，在不远的将来，免疫营养可能成为一个新的治疗技术，在各种危重病人的救治中发挥积极的作用。
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12 姜海平，刘春安.谷氨酰胺强化的肠外营养对普外科全身炎症反应综合征的影响.中国病理生理杂志，2003，19（6）:847-848.
13 Slotwinski R，Slodkowski M，Pertkiewicz M，et a1.Dynamic of IL-6and IL-8c oncentrations in patients after surgery treated with total parenteral nutrition.Pol Merk uriusz Lek，2002，12（67）:45-48.
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15 Conejero R，Boner A，Grau T，et al.Effect of a glutamine-enriched enteral die-t on interstinal permeability and infectious morbidity at28days in criti-cally ill pati ents with systemic inflammatory response syndrome:a randomiz-ed，single-blind，pro spective，multicenter study.Nutrition，2002，18（9）:716.
16 Senkal M，Zumtobel V，Bauer KH，et a1.Outcome and cost-effective-ness o
f perioperative enteral immunonutrition in patients undergoin
g elective upper gastroin testinal tract surgery:a prospective，randomized study.Arc
h Surg，1999，134（12）:
1309.
作者单位:300350天津，天津市海河医院营养科闫忠芳
丙氨酰谷氨酰胺注射液说明书 【药品名称】 通用名：丙氨酰谷氨酰胺注射 英文名：Alanyl Glutamine Injection 汉语拼音：Bing’anxian Gu’anxian’an Zhusheye 商品名：辰佑 【成份】本品主要成份及其化学名称为：N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 结构式： 分子式:C8H15N3O4 分子量:217.22 【性状】本品为无色的澄明液体。 【适应症】 适用于需要补充谷氨酰胺患者的肠外营养，包括处于分解代谢和高代谢状况的患者。 【规格】100ml/瓶 【用法用量】 本品是一种高浓度溶液,不可直接输注,在输注前,必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合,然后与载体溶液一起输注。1体积的本品应与至少5体积的载体溶液混合（例如：100ml本品应至少加入500ml载体溶液）,混合液中本品的最大浓度不应超过3.5%。剂量根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定，胃肠外营养每天供给氨基酸的最大剂量为2g/kg体重，通过本品供给的丙氨酸和谷氨酰胺量应计算在内。通过本品供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20%。 每日剂量：1.5-2.0ml/kg体重/天，相当于0.3-0.4g N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/kg体重（例如：70kg体重病人每天需本品100-140ml）。 每日最大剂量，2.0ml/kg体重。 加入载体溶液时，用量的调整： 当氨基酸需要量为1.5g/kg体重／天时：其中1.2g氨基酸由载体溶液提供,0.3g氨基酸由本品提供。 当氨基酸需要量为2g/kg体重／天时：其中1.6g氨基酸由载体溶液提供,0.4g氨基酸由本品提供。 输注速度依载体溶液而定，但不应超过0.1g氨基酸/kg体重／小时。 本品连续使用时间不超过三周。 【不良反应】 正确使用时，尚未发现不良反应。当本品输注速度过快时，将出现寒颤、恶心、呕吐，出现这种情况应立即停药。 【禁忌】 严重肾功能不全(肌酐清除率<25ml/分钟)或严重肝功能不全的患者禁用。
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丙氨酰谷氨酰胺 本双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。对可能出现体内谷氨酰胺耗减的病症，可应用本品进行肠外营养支持。目前临床上已开始在常规营养支持配方中加入具有上调免疫功能的营养素，如谷氨酰胺、精氨酸和核苷酸等。谷氨酰胺(gln)是一种条件必需氨基酸，是人体内含量最为丰富的游离氨基酸和重要的氮运载体和供体，而且是体内肠道上皮细胞、淋巴细胞等快速化生细胞的主要能量来源，有助于维持肠道的形态和免疫系统功能，是生物体合成核酸、蛋白质、嘌呤、嘧啶等的重要前体物质，也是蛋白质合成与分解的调节物。但由于gln水溶性低、在溶液中不稳定，在加热灭菌时可生成有毒的谷氨酸和氨，因而不能直接作为药物，只有将其转化为稳定的衍生物才能充分发挥谷氨酰胺对人体的作用。 peter furst等发现丙氨酰谷氨酰胺是谷氨酰胺理想的替代品，并于1995年将其开发为肠外营养用药，有效地克服了谷氨酰胺在肠外营养中的使用缺点。丙氨酰谷氨酰胺是采用化学方法合成的，其纯度高，溶解度是gln单体的20倍，在贮存和加热灭菌过程中结构也很稳定，进入体内后即可迅速分解成gln而发挥作用。在应激状态下，如手术、创伤条件下，机体分解代谢亢进，蛋白质被分解和作为能量被利用，机体处于负氮平衡，体内合成谷氨酰胺严重不足。谷氨酰胺储备的减少，可导致感染、伤口愈合不良、免疫功能下降、肠粘膜通透性增高等严重后果，若能及时补充含丙氨酰谷氨酰胺的全肠外营养，则可改善氮平衡、增加蛋白质合成、减少肠道细菌移位。丙氨酰谷氨酰胺双肽具有促进肌肉蛋白合成，改善危重患者的临床与生化指标，维持肠道功能，保持机体氮平衡，增强免疫系统等作用，目前已在欧美等发达国家广泛使用。三、国内外上市情况丙氨酰谷氨酰胺注射液首先由德国费森尤斯?卡比公司于1995年在德国研制生产上市。目前国内已批准的原料药生产厂家有深圳市海滨制
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谷氨酰胺转氨酶的研究进展 作者：陶红军， 邵虎， 黄亚东， 孔令伟， TAO Hongjun， SHAO Hu， HUANG Yadong， KONG Lingwei 作者单位：陶红军,黄亚东,TAO Hongjun,HUANG Yadong(常州红梅乳业有限公司,江苏,常州,213023)，邵虎,SHAO Hu(江苏食品职业技术学院,江苏,淮安,223003)， 孔令伟,KONG Lingwei(淮安快 鹿牛奶有限公司,江苏,淮安,223001) 刊名： 中国酿造 英文刊名：CHINA BREWING 年，卷(期)：2010(6) 参考文献(38条) 1.黄六容;何冬兰微生物谷氨酰胺酶的研究进展 2004(02) 2.王灼维;王璋土壤分离转谷氨酰胺酶生产菌株 2004(04) 3.MOTOKIM;OKIYAMA A;NONAKA M Novel transglutaminase manufacture for praparation of protein gelling compounds 1989 4.MOTOKI M;SEGURO K Transglutaminase and its use for food processing 1998 5.唐名山;王树英;陈坚Streptovcrticillinm mobaraense 谷氨酰胺转胺酶的表达、纯化和复性[期刊论文]-食品与发酵工业 2004(04) 6.鲁时瑛;岗楠迪;堵国成谷氨酰胺酶的分离纯化及酶学性质[期刊论文]-无锡轻工大学学报 2002(06) 7.崔艳华;张兰威谷氨酰胺转氨酶研究进展[期刊论文]-生物技术通报 2009(1) 8.姜燕;温其标;唐传核谷氨酰胺转移酶对食物蛋白质成膜性能的影响[期刊论文]-华南理工大学学报 2006(08) 9.丁克毅;刘军;EleanorM.Brown转谷氨酰胺酶(MTCrase)改性明胶可食件薄膜的制备[期刊论文]-食品与生物技术学报 2006(04) 10.丁克毅轻谷氨酰胺酶改性明胶高强度薄膜的制备 2006(01) 11.张春红;陈海英;车晓彦谷氨酰胺转氨酶改性谷朊粉的研究[期刊论文]-食品科学 2006(12) 12.KURAISHI C;SAKAMOTO J;YAMAZAKI K Production of restructured meat using microbial transglutaminase without salt or cooking[外文期刊] 1997(3) 13.田少君;梁华民转谷氨酰胺酶对大豆分离蛋白凝胶性的影响[期刊论文]-中国油脂 2005(08) 14.熊晓辉;王晓丽;束长丰谷氨酰胺转氨酶对内酯豆腐品质的影响[期刊论文]-食品研究与开发 2007(05) 15.田少君;梁华明转谷氨酰胺酶对大豆分离蛋白的改性研究[期刊论文]-粮油加工与食品机械 2005(06) 16.陈义华;陆兆新;尤华灰色链轮丝菌产转谷氨酰胺酶发酵条件的优化[期刊论文]-食品科学 2003(09) 17.王璋;刘新征;王亮"神舟"4号空间飞行对搭载的转谷氨酰胺酶链霉菌选育的影响[期刊论文]-航天医学与医学工程 2004(04) 18.陈国娟;张春红;刘长江谷氨酰胺酶的分离纯化及酶学性质的研究[期刊论文]-食品工业科技 2007(01) 19.LEE H G;LANIER T C;HAMANN D D Transglutaminase effects on low temperature gelation of fish protein sols[外文期刊] 1997(1) 20.ANDO H;ADACHI M;UMEDA K Purification and characteristics of a novel transglutaminase derived from microrganisms 1989 21.江波;周红霞谷氨酰胺转氨酶对大豆7S蛋白质及肌球蛋白质胶凝性质的影响[期刊论文]-无锡轻工大学学报2001(02) 22.江新业;宋钢以鱼类下脚料制备风味蛋白粉的研究[期刊论文]-中国酿造 2007(12)
丙氨酰谷氨酰胺在注射液中配伍稳定性的研究进展 摘要：丙氨酰谷氨酰胺可用于肠外营养，为病人提供谷氨酰胺。本文综述了丙氨谷氨酰胺分别与0.9%氯化钠注射液、葡萄糖注射液、脂肪乳或含复方氨基酸或多种微量元素的输液的配伍稳定性，为其临床应用的安全性提供参考。 关键词：丙氨酰谷氨酰胺；配伍；稳定性 谷氨酰胺是人体内含量最为丰富的条件必需氨基酸，被认为是体内氨的运输体，其具有维持体内酸碱平衡，促进机体蛋白质合成，维持正常胃肠黏膜和提高机体免疫力等功能，并参与体内多种组织代谢。因此，其在营养支持中的应用受到了人们的广泛重视。当机体处于创伤或感染等应激情况下，机体对谷氨酰胺的需求量会大大增加，此时需及时从体外进行补充，以改善机体代谢状态。但谷氨酰胺的水溶解度低且不稳定，很大程度上限制了其临床应用[1]。而丙氨酰谷氨酰胺易溶于水，在体内可分解为谷氨酰胺和丙氨酸，这使其作为肠外营养液补充谷氨酰胺成为可能[2]。 注射用丙氨酰谷氨酰胺（无水）为冻干粉针剂，其用注射用水溶解后，需与不同体积的载体溶液，如0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、脂肪乳或含复方氨基酸的输液混合后，进行输注。本文综述了丙氨谷氨酰胺分别与0.9%氯化钠注射液、葡萄糖注射液、脂肪乳或含复方氨基酸或多种微量元素的输液的配伍稳定性，为其临床应用的安全性提供参考。 1．与0.9%氯化钠或葡萄糖注射液的配伍稳定性 有研究者对丙氨酰谷氨酰胺与常见输液溶剂，如0.9%氯化钠或葡萄糖注射液的配伍稳定性进行了评价。陈邦银等[2]通过实验考察了丙氨谷氨酰胺注射液与葡萄糖或氯化钠注射液的配伍稳定性，将丙胺谷氨酰胺注射液分别按1:5（v/v）加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，混匀后，室温放置24 h，于0，4，8，24 h分别取样，检查样品性状、pH、渗透压、不溶性微粒、丙氨酰谷氨酰胺含量、有关物质和5-羟甲基糠醛等。实验结果显示，丙氨谷氨酰胺注射液与5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液配伍后，各项检查指标均为发生明显变化，表明其与这两种注射液配伍稳定。同时，丙氨酰谷氨酰胺注射液与5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射
丙氨酰谷氨酰胺注射液 【药品名称】 通用名：丙氨酰谷氨酰胺注射液 英文名：N（2）-L-alanyl-L-一glutamine Injection 汉语拼音：N（2）-L-Bing’anxian-L-Gu’anxian’an Zhusheye 本品主要成份及其化学名称为：N（2）-L-丙氨酸-L-谷氨酰胺，其结构式为：分子式：C8H15N3O4 分子量：217.23 【性状】本品为无色澄明液体。 【药理毒理】本品为肠道外营养的一个组成部分，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，其特性可经由肠外营养输液补充谷氨酰胺。本双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。对可能出现体内谷氨酰胺耗减的病症，可应用本品进行肠外营养支持。 【药代动力学】N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺输注后在体内迅速分解为谷氨酰胺和丙氨酸，其人体半衰期为2.4～3.8分钟（晚期肾功能不全病人为4.2分钟），血浆消除率为1.6～2.7 L/分钟。这一双肽的消失伴随等克分子数的游离氨基酸的增加。它的水解过程可能仅在细胞外发生。当输液量恒定不变时，通过尿液排泄的N(2)-L-丙氨酸-L-谷氨酰胺低于5%，与其它输注的氨基酸相同。 【适应症】适用于需要补充谷氨酰胺患者的肠外营养，包括处于分解代谢和高代谢状况的患者。 【用法用量】本品是一种高浓度溶液，不可直接输注。在输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注。1体积的本品应与至少5体积的载体溶液混合（例如:100ml本品应加入至少500ml载体溶液），混合液中本品的最大浓度不应超过3.5%。剂量根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定。胃肠外营养每天供给氨基酸的最大剂量为２g/kg体重，通过本品供给的丙氨酸和谷氨酰胺量应计算在内。通过本品供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20%。每日剂量：1.5～2.0 ml/kg体重，相当于0.3～0.4g N(2)-L-丙氨酰-Ｌ-谷氨酰胺／kg体重（例如：70 kg体重病人每日需100～140 ml）。每日最大剂量：2.0 ml/kg体重。加入载体溶液时，用量的调整：当氨基酸需要量为1.5g／kg体重／天时：其中1.2g氨基酸由载体溶液提供，0.3g氨基酸由本品提供。当氨基酸需要量为2g/kg体重／天时：其中1.6g氨基酸由载体溶液提供，0.4g氨基酸由本品提供。输注速度依载体溶液而定，但不应超过0.1g氨基酸／kg体重／小时。本品连续使用时间不应超过三周。 【不良反应】正确使用时，尚未发现不良反应。当本品输注速度过快时，将出现寒颤、恶心、呕吐，出现这种情况应立即停药。
发酵法生产L 谷氨酰胺研究进展 L-谷氨酰胺(L-glutamine, L-Gln)是L-谷氨酸的γ - 羧基酰胺化的一种条件性必需氨基酸(图1),相对分子质量146.15,熔点185℃(分解),晶体呈白色斜方或粉末状,结晶状态下稳定,无臭,稍有甜味,溶于水( 水溶液呈酸性) ,等电点 5 . 6 5 ,几乎不溶于乙醇和乙醚. L-Gln 属中性氨基酸,在偏酸,偏碱及较高温度下易分解成谷氨酸或环化为吡咯烷酮二羧酸. O H 2N C CH2 CH2 N H 3+ CH COO- L-Gln是人体血液中浓度最高(500～900 mol/L)的游μ 离氨基酸,所占比例高达61%.L-Gln 在肾脏是肾小管泌氨作用的主要氮源,在肝脏是糖异生和尿素合成的原料,在神经组织又是神经递质的前体物质,在血液中有暂时解除氨毒的作用,现已普遍认为L - G l n 是一种"条件性必需"氨基酸. L-Gln 主要生理功能如下: 治疗胃肠溃疡[1].因外源L-Gln 能促使胆汁分泌和正常排粪,故L-Gln 已用于临床治疗腹部溃疡,节段性回肠炎和过敏性肠炎.如日本寿制药株式会社生产的"麦滋林" ,为L - G l n / 萸磺酸钠颗粒剂,该胃药制剂现已进入我国市场.缓解运动综合症或运动疲劳[2].L-Gln可以调节蛋白质合成,抑制蛋白质降解,糖原合成,细胞生长,激活免疫,提高生长激素水平.让成年人喝下一瓶含有2g L-Gln 的饮料,90min 内,其血液样品中生长激素最高可增长4 3 0 % .目前已大量用于治疗运动员的运动综合症和高强度劳动或运动后的疲劳恢复. 调节机体免疫力[3-4].外源L-Gln 会刺激免疫球蛋白分泌,促进免疫系统重建,如: 烧伤,艾滋病,关节炎等免疫系统的恢复. 增强脑神经机能[5] .L-Gln 可被用作中枢神经抑制剂,在大脑中被转化成谷氨酸,与葡萄糖一起参与脑代谢,以平衡脑内电流脉冲,有利于人脑的清醒和情绪稳定,是少数几种能克服血脑屏障和参与大脑化学反应的物质之一,被称为"大脑燃料" . L-Gln 在癌症治疗上的潜在价值[6], 减少癌症治疗中化疗和放疗的副作用. 1 L- 谷氨酰胺的生产方法由于L-Gln 重要的生理功能和临床治疗作用,如何实现L-Gln 的工业化生产越来越受到关注.L-Gln 的生产方法主要有化学合成法,酶促合成法和发酵法. 1.1 化学合成法 经L-Gln 合成酶(GS)催化而成,如图 3 所示. 与化学合成法相比,酶促合成法反应步骤相对简单,其中三磷酸腺苷( A T P ) 是必需的.A T P 价格昂贵, 同时酶促反应底物NH 4 + ,副产品二磷酸腺苷(ADP)都明显抑制L-Gln 的生成,因此该生产方法不能满足大规模工业化生产的需要. 1.3 发酵法发酵法是目前最常用的L-Gln 生产方法,具有原料 来源广泛,生产成本低,产品质量可控,产物单一等优点,适宜于大规模工业化生产.1 9 6 1 年,T s u n o d a 等[ 7 ] 首先发现 除了谷氨酸以外,在谷氨酸发酵液中还有L-Gln;1963 年,Oshima 等[8] 通过改变谷氨酸微球菌的发酵条件使谷氨酸发酵转向L-Gln 发酵;七十年代, Nakanishi 等[9-11]进一步证实了,改变发酵条件可以使谷氨酸产生菌从谷氨酸发酵转向L - G l n 发酵.八十年代后,我国在实验室小试或中试规模中进行了L-Gln 发酵法生产,但是L-Gln 产量低[12-13] ,至今未能进行大规模工业化生产. 本文对发酵法生产L-Gln 的关键技术环节(如菌种选育,发酵工艺和分离纯化) 的研究进展进行综述,并详细阐述L-Gln生物合成代谢调控和新型过滤及其藕联技术在下游分离纯化过程中的应用. 2 2.1 发酵法生产L- 谷氨酰胺菌种选育L-Gln 生产菌种主要来自谷氨酸生产菌,如棒杆菌 C H 3O H CS2 NH3 C 5 H 9 NO 4 (Glu)—————→ C 6 H 11 NO 4 —————→ C 7 H 20 N 4 O 4 S 2 —————→ H 2S O 4 NH 3 HOAC C 7 H 18 N 4O 3 S 2 ————→ C 5 H 10 N 2 O 3 (L-Gln) C H 3O H N H 2N H 2 Raney 镍C 5 H 9 NO 4 (Glu)—————→ C 6 H 11 NO 4 —————→ C 6 H 13 N 3 O 3 —————→ H 2S O 4 C6H 10 N2O 3(L-Gln) 图2 化学法合成L-Gln 流程图Fig.2 Chemical synthetic pathway for production of L -Gln (Corynebacterium sp.)[9-11], 短杆菌(Brevibacterium sp.) [7,14] ,微球菌(Micrococcus sp.)[8].此外,还有非谷氨酸生产菌, 如产黄菌(Flavobacterium rigense)的一些变[15-18] 异菌种. 目
丙氨酰谷氨酰胺 Bing’anxian gu’anxian’an Alanyl Glutamine C8H15N3O4217.15 本品为N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。按干燥品计算，含C8H15N9O4不得少于98.5%。 【性状】本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。 本品在水中易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中不溶。 比旋度取本品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（中国药典2010年版二部附录ⅥE），比旋度为+9.5o至+11.0o。 【鉴别】（1）取本品约20mg，加水1ml使溶解，加茚三酮试液5滴，加热，即显蓝紫色。 （2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 （3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（中国药典2010年版二部附录Ⅳ C）。 【检查】酸度取本品1.0g，加水10ml使溶解，依法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅵ H），pH值应为5.0～6.0。 溶液的澄清度与颜色取本品1.0g，加水5ml使溶解，溶液应澄清无色。如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2010年版二部附录ⅨB）比较，不得更浓；如显色，与黄色1号标准比色液（中国药典2010年版二部附录Ⅸ A 第一法）比较，不得更深。 氯化物取本品0.30g，依法检查（中国药典2010年版二部附录ⅧA），与标准氯化钠溶液6.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。 硫酸盐取本品1.0g，依法检查（中国药典2010年版二部附录Ⅷ B），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。 铵盐取本品0.10g，在60℃以下减压蒸馏，依法检查（中国药典2010年二部附录ⅧK），与标准氯化铵溶液8.0ml制成的对照液比较，不得更深（0.08%）。 有关物质精密称取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含丙氨酰谷氨酰胺4mg的溶液，作为供试品溶液；分别精密称取各杂质对照品适量，按下表的浓度用流动相溶解并稀释制成对照品混合溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，各杂质峰之间的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)不得过0.2%，含环-（L-丙氨酰-L-谷氨酰）不得过0.04%，含L-焦谷氨酰-L-丙氨酸不得过0.15%，含L-焦谷氨酸不得过0.05%，含D-丙氨酰-L-谷氨酰胺不得过0.05%，
丙氨酰-谷氨酰胺治疗呼吸机相关性肺炎的临床研究 发表时间：2013-08-06T15:25:24.997Z 来源：《中外健康文摘》2013年第26期供稿作者：孙广信宋永娜 [导读] 此外张奕威等[10]也提出丙氨酰谷氨酰胺在机械通气治疗中可能有肺保护作用。 孙广信宋永娜（郑州大学附属郑州中心医院呼吸科 450007） 【中图分类号】R563.1 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）26-0141-01 【摘要】目的观察丙氨酰-谷氨酰胺注射液治疗呼吸机相关性肺炎的临床疗效及安全性。方法 58例呼吸机相关性肺炎患者随机分为治疗组、对照组。两组均给予抗感染、扩张气道、化痰、机械通气及营养支持等常规治疗；治疗组另加用丙氨酰谷氨酰胺注射液 10g/日，静脉滴注，疗程为10～14d。结果治疗组总有效率87.67%,明显高于对照组67.86%；治疗组机械通气及抗生素应用时间、在RICU住院日、28天死亡率均优于对照组,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结论丙氨酰谷氨酰胺注射液治疗呼吸机相关性肺炎疗效确切，值得临床推荐。 【关键词】丙氨酰-谷氨酰胺呼吸机相关性肺炎疗效 呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia， VAP) 系机械通气治疗48h后并发的肺实质感染性炎症，为机械通气患者最常见的医院获得性肺炎，严重影响患者的预后。随着近年抗生素的滥用、病原菌变迁及细菌耐药性出现，临床治疗VAP面临新的挑战[1]。本研究采用丙氨酰-谷氨酰胺注射液辅助治疗呼吸机相关性肺炎，取得良好临床疗效，报道如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 2011年2月至2013年2月本院RICUS收治的58例VAP患者，其中男32例,平均年龄(60.34±1 2.48)岁；女性26例，平均年龄(61.72±12.69)岁,所有患者均符合医院获得性肺炎（HAP）诊断和治疗指南（草案）中的诊断标准[2]。随机将患者分为对照组28例，治疗组30例。两组在年龄、性别、病情及基础疾病方面差异无统计学意义 (P>0.05)。 1.2 治疗方法两组均给予抗感染、扩张气道、化痰、机械通气及营养支持等常规治疗。治疗组另加用丙氨酰-谷氨酰胺注射液（四川科伦药业股份有限公司）10g/日，静脉滴注，疗程为10～14d。观察临床疗效、机械通气时间、抗生素应用时间、在RICU住院日及28天死亡率。 1.3 效判断标准显效：临床症状和体征明显改善，氧合指数正常，成功拔除气管插管，胸部X线片阴影无扩大或有所吸收；有效：症状体征有改善，氧合指数明显提高，胸部X片阴影无扩大；无效：临床症状加重或出现其他合并症，氧合指数无改善，胸部X片阴影扩大或者出现新的病灶。据显效、有效计算总有效率。 1.4 统计学方法采用SPSS11.0软件处理数据，计量资料以均数±标准差（-x±s)表示,组间比较采用t检验。等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。 2.结果 2.1 临床疗效比较对照组总有效率为67.86%，治疗组为87.67%；对照组死亡4人，死亡率14.29%，治疗组死亡2人，死亡率6.67%。两组比较有统计学差异( P<0.05)，见表1。 表1 两组临床疗效（单位：例，%） 组别例数显效有效无效总有效率（%） 对照组 28 11 8 9 67.86% 治疗组 30 20 6 4 87.67% 注：u=-2.1622,P=0.0306。 2.2 机械通气及抗生素应用时间、RICU住院日比较治疗组机械通气时间、抗生素应用时间及RICU住院日均短于对照组，两组比较差异有统计学意义( P<0.05)，见表2。 表2 两组机械通气及抗生素应用时间、RICU住院日比较(单位：天) 注: P<0.05。 2.3 不良反应治疗过程中均未发现腹泻、过敏反应等药物不良反应。 3.讨论 呼吸机相关性肺炎（VAP）作为机械通气患者最常见而严重的医院内感染，往往病情复杂，导致脱机困难，延长住院时间，是影响患者预后的主要因素之一[3]。近年随着呼吸机支持技术在危重症医学领域的广泛应用，VAP发生率逐年升高，死亡率高达46.67％[4]，而目前以抗感染为主的治疗措施疗效有限，仍是临床医生面临的棘手问题。 随着免疫营养治疗的发展，丙氨酰-谷氨酰胺注射液作为一种免疫营养添加物，其在临床治疗中的作用倍受关注。研究证实丙氨酰-谷氨酰胺可提高脓毒症患者血浆谷氨酰胺浓度，改善肠屏障功能，减轻全身炎性反应，并能改善患者的预后[5]。潘玲等[6]亦研究证实丙氨酰-谷氨酰胺在改善营养的同时还具有调节细胞体液免疫、提高患者生存质量的作用。动物研究证实静脉应用丙氨酰-谷氨酰胺对脓毒症大鼠急性肺损伤有保护作用[7]。杜毓锋等[8]亦提出联合应用丙氨酰谷氨酰胺对慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）患者有明显的治疗作用。本研究结果显示治疗组总有效率明显高于对照组，且死亡率显著低于对照组，提示应用丙氨酰谷氨酰胺注射液治疗VAP可有效提高临床疗效，改善预后。结果还提示应用丙氨酰-谷氨酰胺注射液辅助治疗可以在一定程度上减少VAP患者在RICU的住院日和机械通气时间，有效降低了医院内感染发生率，同时也节约了医疗资源。另外加用丙氨酰-谷氨酰胺还能缩短抗生素应用时间，对避免抗生素滥用及细菌耐药风险有重要意义。这样的结果考虑与其主要成分谷氨酰胺能间接或直接影响炎性介质和细胞因子的水平，调节机体免疫，保护脏器功能有关。曾有研究提出谷氨酰胺可减轻肺组织的炎症反应，对抗肺上皮细胞的凋亡，通过参与组织修复过程起到肺保护作用[9]。此外张奕威等[10]也提出丙氨酰谷氨酰胺在机械通气治疗中可能有肺保护作用。 总之，丙氨酰谷氨酰胺注射液辅助治疗呼吸机相关性肺炎具有良好临床疗效，且安全性高，值得临床推广。
谷氨酰胺制剂的研究进展 于健春 =摘要>目的谷氨酰胺这种条件必需氨基酸是营养支持领域研究最热门的营养素之一。经肠内或肠外添加谷氨酰胺可改善动物的器官功能和生存率。由于谷氨酰胺水溶性差及其在水溶液、热消毒及长期储存时在化学上不稳定,长期以来一直没有静脉药用标准的谷氨酰胺制剂。针对谷氨酰胺制剂的研究和临床应用作一探讨。方法通过合成谷氨酰胺双肽作为谷氨酰胺的供体,具有稳定、水溶性强、能耐受热消毒及作为肠外营养应用的谷氨酰胺所必需的全部生化和生理特性,达到国内外的静脉药用标准。结果应用谷氨酰胺双肽在氮平衡、免疫状况、肠道完整性、并发症、康复及预后等方面带来了有益影响,且有肯定的量效关系。结论应用谷氨酰胺双肽改善病人的预后,确定适应证、应用方法及疗效监测,还需进一步的临床研究。 =关键词>谷氨酰胺双肽制剂 80年代以来,人们逐步认识到谷氨酰胺(glu-tam ine,GLN)对机体维持正常生理功能的重要性,并进行了广泛和深入的研究,使谷氨酰胺成为近年来国内外营养支持领域研究最热门的营养素之一[1,2]。 一、谷氨酰胺 谷氨酰胺,一种非必需氨基酸,在许多代谢途径中起着重要作用。它在机体游离氨基酸库中占50%~60%以上,是合成核酸和谷胱苷肽的前体物质。谷氨酰胺是体内的氮源运载工具,它在不同器官组织间流动,并被称为运送燃料的/载氮车0,穿梭于组织与小肠细胞、结肠细胞、淋巴细胞及再生细胞之间。一方面清除氨等代谢废物,另一方面为蛋白质和DNA的合成提供氮源。谷氨酰胺缺乏时造成肠功能和免疫功能等受损,特别是防御肠道内细菌和内毒素进入门静脉血循环的能力下降。在应激、感染及创伤等高分解代谢的情况下,血浆及细胞内的谷氨酰胺浓度下降,机体依靠分解自身的肌肉组织来产生大量的谷氨酰胺供机体利用。如果输入外源的谷氨酰胺则会减轻肌肉的分解[3~5],这与病人的预后及存活相关。故谷氨酰胺又被认为是/条件必需氨基酸0,即在正常情况下,体内能合成足量的谷氨酰胺,而在发热、创伤和手术等应激状态,体内合成不能满足代谢需要;若无外界补充,将导致机体持续的谷氨酰胺耗竭和长期的分解代谢状态。 最初的谷氨酰胺的研究源于处于分解代谢应激状况下的大鼠等动物模型。经肠内或肠外添加谷氨酰胺可改善这些研究动物的器官功能和生存率,如:维持肠粘膜结构和功能,支持肝脏和免疫细胞的功能等[6~9]。这些研究支持谷氨酰胺是胃肠粘膜和免疫细胞重要的营养素这一概念。近十几年的研究结果表明,谷氨酰胺是一种重要的膳食营养素,当摄入这些营养素超过日需量时,可以调节免疫、代谢及炎症过程。这种氨基酸可对治疗重症病人起着重要作用,也是人体在特定分解代谢状况下的条件必需氨基酸[10]。 二、谷氨酰胺制剂的研究 尽管有口服的谷氨酰胺制剂,但由于其谷氨酰含量少,或胃肠道功能障碍的病人吸收差,不能满足病人机体对谷氨酰胺的需要。因此,临床上需要静脉用谷氨酰胺制剂。然而,由于谷氨酰胺水溶性差及其在水溶液、热消毒及长期储存时在化学上不稳定,在加热过程中易降解为氨和焦谷氨酸,限制了其作为静脉营养制剂的制备。因而,长期以来一直没有静脉药用标准的谷氨酰胺制剂。为此,Peter Furst教授提出了双肽的概念[11],即通过合成的甘氨酰-谷氨酰胺双肽(gly-gln)或丙氨酰-谷氨酰胺双肽(ala-gln)作为谷氨酰胺的供体。这种合成的双肽中含有稳定、水溶性强的谷氨酰胺,具有作为肠外营养基质-谷氨酰胺应用时所必需的全部生化和生理特性[12]。它可在水中自然溶解,并能耐受121e热消毒而不分解,达到中国、日本和欧洲等国家食品和药物管理局的标准,也达到中国卫生药政局(DAB)的要求。静脉输入的谷氨酰胺双肽在谷氨酰双肽酶的作用下迅速水解为甘氨酰和谷氨酰胺、或丙氨酰 作者单位:100730中国医学科学院北京协和医院外科
谷氨酰胺研究进展 L-谷氨酰胺( Gln)是由L-谷氨酸和氨化合而成的, 与谷氨酸一样也是20种氨基酸中的一种。1883年Schulze从甜菜汁中发现了Gln。后来又先后从发芽种子及蛋白质中检出。1935 年, Hans Kerbs首次发现哺乳动物肾脏合成和分解L-Gln的能力, 人们开始逐渐了解它的作用。并在随后的研究中, Kerbs强调多数氨基酸都有多种功能, 但L-Gln的功能是最丰富的。1955年, Harry Eagle综述了哺乳动物细胞的G ln营养需要, 并强调了它是一种很重要的营养素。近年来, 随着人们对L-Gln的生理、生化、临床等方面研究的深入和发展,Gln对生命的重要性正日渐突出, 被认为是目前所知道的最重要的氨基酸之一, 并被称之为条件性必需氨基酸, 也是一种极有发展前途的新药。 L-谷氨酰胺的理化性质 L-谷氨酰胺(L-glutamine，L-Gln)是L-谷氨酸的γ-羧基酰胺化的一种条件性必需氨基酸（图1），相对分子质量146.15，熔点185℃(分解)，晶体呈白色斜方或粉末状，结晶状态下稳定，无臭，稍有甜味，溶于水(水溶液呈酸性) ，等电点5.65，几乎不溶于乙醇和乙醚。L-Gln 属中性氨基酸，在偏酸、偏碱及较高温度下易分解成谷氨酸或环化为吡咯烷酮二羧酸。 图1 L-谷氨酰胺分子结构 L-谷氨酰胺的生理特性 L-谷氨酰胺是构成人体蛋白质所必需的20种氨基酸之一, 是机体含量最丰富的氨基酸, 占全部游离氨基酸60%以上，主要储存在脑、骨骼肌和血液中, 具有很广泛的生理作用: (1)维持机体免疫功能。现有资料表明谷氨酰胺不仅是淋巴细胞和巨噬细胞的重要能量物质, 甚至可能是各种免疫细胞的主要能源物质。小肠作为人体重要的最大免疫器官, 是利用L-谷氨酰胺的主要器官, 它的吸收细胞以很高的速率利用谷氨酰胺, 说明谷氨酰胺在机体免疫中发挥着十分重要的作用。(2)调节蛋白质的合成和分解。谷氨酰胺是蛋白质合成的重要调节剂, 在运动中可以调节蛋白质合成和降低肌肉蛋白质的分解, 从而维持机体的生理功能。(3)谷氨酰胺是机体内氮和碳的重要运载工具。(4)维持体内酸碱平衡。谷氨酰胺可以作为肾脏生成的氨的载体, 直接参与氨的代谢, 从而起到维持酸碱平衡的重要作用。(5)调节糖代谢。谷氨酰胺可以通过糖异生作用生成葡萄糖, 维持血糖浓度平衡。(6)细胞燃料。谷氨酰胺为快速生长和分化的细胞(如血管内皮细胞、淋巴细胞、肠粘膜上皮细胞等)提供能量来源。每1 mol·L-1的谷氨酰胺直接经三羧酸循环可以产生30 mol·L-1的ATP。故谷氨酰胺产能对谷氨酰胺依赖
丙氨酰谷氨酰胺注射液 【商品名】 力太 【性状】 本品为无色澄明液体。 【作用类别】 【药理毒理】 本品为肠道外营养的一个组成部分，N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，其特性可经由肠外营养输液补充谷氨酰胺。本双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。对可能出现体内谷氨酰胺耗减的病症，可应用本品进行肠外营养支持。 【药代动力学】 N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺输注后在体内迅速分解为谷氨酰胺和丙氨酸，其人体半衰期为2.4～3.8分钟（晚期肾功能不全病人为4.2分钟），血浆消除率为1.6～2.7L/分钟。这一双肽的消失伴随等克分子数的游离氨基酸的增加。它的水解过程可能仅在细胞外发生。当输液量恒定不变时，通过尿液排泄的N（2）-L-丙氨酸-L-谷氨酰胺低于5%，与其它输注的氨基酸相同。 【适应症】 适用于需要补充谷氨酰胺患者的肠外营养，包括处于分解代谢和高代谢状况的患者。 【用法用量】 本品是一种高浓度溶液，不可直接输注。在输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注。1体积的本品应与至少5体积的载体溶液混合（例如：100ml本品应加入至少500ml载体溶液），混合液中本品的最大浓度不应超过3.5%。剂量根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定。胃肠外营养每天供给氨基酸的最大剂量为2g/kg体重，通过本品供给的丙氨酸和谷氨酰胺量应计算在内。通过本品供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20%。每日剂量：1.5～2.0ml/kg体重，相当于0.3～0.4gN（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺／kg体重（例如：70kg体重病人每日需
4月病例讨论 主讲人：张伟光 指导老师：王昕老师 参加人员: 讨论内容：一例急性胆囊炎患者的药物治疗 病例来源：西区普外科 病史摘要： 患者，男，85岁，身高168cm，体重80kg，BMI 28.3kg/m2，（＞25，＜29.9偏胖）体表面积1.97m2。因“间断右上腹痛1日”于2014年3月15日入院。 现病史： 患者1日前无明显诱因出现右上腹疼痛，为绞痛，伴肩背部放散，无发热、寒战，无恶心、无呕吐，无反酸、无嗳气，无腹泻，无胸闷，无心悸。患者就诊于当地医院，行腹部B超提示：胆囊多发结石，胆囊炎，血常规WBC：13.33×109/L。NE：89%，考虑为胆囊炎，治疗过程不详，症状未明显缓解，为求进一步治疗，就诊于我院急诊，行腹部CT示：胆囊结石，急性胆囊炎，为进一步治疗以“胆囊结石，急性胆囊炎”收入院。 自发病以来，患者神清，精神弱，饮食及睡眠正常，大、小便无异常。 既往史： 胆囊结石，心律失常10年，否认高血压，否认肝炎、结核、疟疾病史，否认糖尿病，否认脑血管疾病、精神疾病史，否认手术、外伤、输血史，预防接种史不详。 个人史：生于北京市，久居本地，无吸烟、饮酒史。 家族史：否认家族遗传病史。 过敏史：曾头孢过敏。 体格检查： 体温37.9℃，心率P:70次/分，呼吸R:16次/分，血压140/80mmHg。一般情况：主动体位，神清，自然面容，发育正常，营养良好，体型正力型。腹部：外形略膨隆，腹式呼吸存在，腹壁静脉无曲张，未见胃肠型及蠕动波，腹韧，右上腹压痛、反跳痛，无包块，肝脏未触及，Murphy征阳性，脾脏未触及，双肾未触及，血管杂音未闻及，肠鸣音3次/分。外生殖器及肛门未查，其余无特殊。 辅助检查： 腹部B超提示（2014-03-14）：胆囊多发结石，胆囊炎。血常规WBC：13.33×109/L。NE：89%。 北京同仁医院（2014-03-15）：腹部CT示；胆囊结石，急性胆囊炎。 入院诊断：1.急性胆囊炎2.胆囊结石3.心律失常 药物治疗方案（3月15至3月25）
谷氨酰胺的研究进展 谷氨酰胺（Glutamine,GLN）是哺乳动物体内含量最丰富的氨基酸，正常人血浆浓度为0.6~0.9mmol/L。肌细胞内谷氨酰胺浓度为a20mmol/L，比血液中高30倍。谷氨酰胺量占人全身游离氨基酸一半以上，因此谷氨酰胺变化直接影响机体总氨基酸水平。谷氨酰胺受到广泛的关注，部份原因是其在重要疾病中显著的代谢变化，同时也因为一些研究表明其可能成为一种条件性必需氨基酸。Krebs（1935）首次发现哺乳动物肾脏合成和分解谷氨酰胺的能力后，人们才逐步了解谷氨酰胺的作用。Krebs（1935）强调了谷氨酰胺在氮代谢上的重要性：“绝大多数氨基酸都有多种功能，但谷氨酰胺是最丰富的”。20年后，EAGLE（1955）综述了培养哺乳动物细胞谷氨酰胺的营养需要，并强调谷氨酰胺是一种重要的营养素。在许多动物细胞中谷氨酰胺有相对高的浓度，其作为氨的清除剂和作为生物合成许多重要物质如核酸、氨基糖和氨酸氮的供体。谷氨酰胺是血液中最丰富的氨基酸，是肾脏中氨合成和肝脏中尿素合成的氮的载体。六十年代以后动静脉浓度差法在狗的研究中发现了PDV （Portal-Drain-Viseral）中有最大的谷氨酰胺净摄取，随后研究表明小肠粘膜在此现象中起着十分重要的作用。谷氨酰胺是猪乳中含量最丰富的游离氨基酸，并在维持早期断奶仔猪肠道结构和功能方面起着重要的作用（WU，1994；WU，1996）。近年来，谷氨酰胺引起了营养学家的广泛关注，许多研究都表明谷氨酰胺为条件性必需氨基酸。 一、谷氨酰胺的生物学特性和生理学重要性 谷氨酰胺分子量146，有两个氨基，一个a-氨基和一个易水解的末端氨基。尽管谷氨酰胺和谷氨酸在结构上仅有微小的区别，生理PH条件下谷氨酰胺是电中性的，谷氨酸则带负电荷（见图3-1），但这就导致了在细胞培养液中谷氨酸不能代替谷氨酰胺和两者运转载体不同。谷氨酰胺有许多重要的和独特的代谢功能：①GLN是一种中性氨基酸，其水解脱末端氨基后生成谷氨酸，其剩余a-氨基通过转氨途径在其它的各种代谢中丐重要作用；②GLN是嘧啶、嘌呤核苷酸、核酸、氨基糖合成的重要前体物。③GLN是肾脏产氨的最重要前体，对酸碱平衡调节起着十分重要的作用；④GLN是一种生糖氨基酸，是肝糖元异生的重要底物； ⑤GLN是肝捕捉氨的主要载体和综末产物；⑥GLN是快速生长和分化细胞如血管内皮细胞、淋巴细胞、肠粘膜上皮细胞等的重要供能物质；⑦GLN是某些依赖性细胞如肠粘膜上皮细胞的重要供能物质，也是某些依赖葡萄糖合成ATP途径受损后的最重要的替代途径；⑧GLN是蛋白质代谢的重要调节因子，能促进细胞内蛋白质等生物大分子的合成，减少骨胳肌中的蛋白质的分解；GLN的主要代谢途径和功能如图3-2。这些都表明：谷氨酰胺在维持动物健康中起着重要作用，在重在疾病中血液和组织中谷氨酰胺含量显著下降，导致谷氨酰胺的耗竭。对脓毒症病人，其骨骼肌细胞中储存的谷氨酰胺可能下降75%，这种下降程度和存活率相关。两种主要的酶调节细胞内谷氨酰胺的代谢：谷氨酰胺水解酶催化谷氨酰胺水解为谷氨酸，而谷氨酰胺合成酶催化谷氨酸和氨合成谷氨酰胺。复制的细胞，如粘膜细胞、淋巴细胞、内皮细胞和肿瘤细胞等趋向于消耗谷氨酰胺，含有更大量的水解酶。而骨骼肌和肺含有大量的谷氨酰胺合成酶，所以其能合成和释放谷氨酰胺进入血液。
多蒙特(丙氨酰-谷氨酰胺注射液) 【药品名称】 商品名称：多蒙特 通用名称：丙氨酰-谷氨酰胺注射液 英文名称：Alany Glutamine Injection 【成份】 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 【适应症】 适用于需要补充谷氨酰胺患者的肠外营养，包括处于分解代谢和高代谢状况的患者。 【用法用量】 本品是一种高浓度溶液，不可直接输注。在输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注。1体积的本品应与至少5体积的载体溶液混合（例如：100ml本品应加入至少500ml载体溶液），混合液中本品的最大浓度不应超过3.5% 。剂量根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定。胃肠外营养每天供给氨基酸的最大剂量为2g/kg体重，通过本品供给的丙氨酸和谷氨酰胺量应计算在内。通过本品供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20%。每日剂量：1.5～2.0ml/kg体重,相当于0.3～0.4g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/kg体重（例如：70kg体重病人每日需本品100～140ml）。每日最大剂量：2.0ml/kg体重。加入载体溶液时，用量的调整：当氨基酸需要量为1.5g/kg 体重/天时：其中1.2g氨基酸由载体溶液提供，0.3g氨基酸由本品提供。当氨基酸需要量为2g/kg体重/天时：采用1.6g氨基酸由载体溶液提供，0.4g氨基酸由本品提供。输注速度依载体溶液而定，但不应超过0.1g氨基酸/kg体重/小时。本品连续使用时间不应超过三周。
【不良反应】 正确使用时，尚未发现不良反应。当本品输注速度过快时，将出现寒颤、恶心、呕吐，出现这种情况应立即停药。 【禁忌】 严重肾功能不全（肌酐清除率 【注意事项】 1.本品使用过程中应监测患者的碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸转氨酶（ALT）、门冬氨酸转氨酶（AST）和酸碱平衡。 2.对于代偿性肝功能不全的病人，建议定期监测肝功能。 3.将本品加入载体溶液时，必须保证它们具有可配伍性、保证混合过程是在洁静的环境中进行，还应保证溶液完全混匀。 4.不要将其它药物加入混匀后的溶液中。 5.本品中加入其它成分后，不能再贮藏。 【药物相互作用】 本品只能加入与之可配伍的载体溶液中后一起输注，未发现本品与其它药物有相互作用。【药理作用】 本品为肠道外营养的一个组成部分,N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，其特性可经由肠外营养输液补充谷氨酰胺。本双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。对可能出现体内谷氨酰胺耗减的病症，可应用本品进行肠外营养支持。 【贮藏】 密闭，阴凉处保存。 【批准文号】 国药准字H20043702