抗癫痫药的发展史
刘聪（09 级一班0945051033 ）
1. 癫痫病及癫痫药的概况
癫痫（epilepsy , Ep）是比较常见的神经系统疾病，过去常发生于儿童及青少年，随着我国社会逐步进入老龄化，目前在老年人中又出现一个癫痫发病高峰。Ep 的治疗虽然有许多种方法，但直到现在仍以药物治疗为主。由于至今尚无针对Ep病理生理异常的根治方法，所以药物亦需要较长期有规律地服用。这样，药物疗效及不良反应之间的关系已是临床医师面临的矛盾问题。理想的抗癫痼药物（AED）应符合下列标准。①疗效：有广谱抗Ep作用，抗癫痫发作疗效好，可以较长期应用；②安全性：无严重或慢性不良反应，无致畸作用；③药物应用：有多种剂型可供选择，可经多种途径给药，适合于各种年龄及各种身体状况下应用；④药动学：生物利用度较高、人体内过程较稳定，具有一级代谢动力学特征，剂量与血药浓度成正比，容易透过血一脑屏障，可以快速进入脑内发挥疗效，蛋白结合率低，无或极少有活性代谢产物，无肝药酶诱导作用，消除半衰期较长，可以每天一次服药，与其他AED或其他类型药物无相互作用，可与其他AED联合应用。随着神经科学与临床药理学的发展，目前已经有许多传统AED和新型AED应用于临床，虽然疗效还不错，然而还没有一种药物能达到上述理想AED 的标准。寻求符合或接近理想AED的高疗效、低不良反应的药物，仍是药理学家及临床神经科医师迫切追求的目标。
2. 抗癫痫药发展史
癫痫的现代药物治疗起始于1857 年，即溴化钾。该药虽然有一定疗效，但不良反应明显，尤其不宜久用。AED的发展历史，大致上可分为4个阶段。① 从1857 年应用溴化物开始1937 年，主要是1912 年发现巴比妥类药（如苯巴比妥）。该类药疗效较溴剂好而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他AED 替代。然而由于该类药物价格较低，在贫困地区仍然是有应用价值的药物，仅用这一种药物对较多患者可能取得较好的疗效。此时期的抗癫痫治疗，主要为经验性用药。②1937?1973年。1937年，苯妥英钠用于戊四氮（Ep）动物模型取得成功，1938 年开始用于临床。该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的AED可以说是抗Ep 药物的里程碑。以后又陆续开发出扑米酮（1952 年）、乙琥胺（1960年）、卡马西平（1963年）等药物，AEDS得到很大的发展。但疗效还不够高，一般应用单药治疗，Ep控制率为40%?50%，采用联合用药时不良反应发生率亦较高…。如苯妥英钠可引起牙龈增生、共济失调和慢性中毒性脑病等。③1974?1986年，广谱AED丙戊酸应用于临床（1974年）开创了AED的新纪元。由于该药具有广谱抗Ep作用，疗效较其他AED高，而且又是第一种以作用机制为基础的AED不良反应比以前的几种AEDs相对轻一些。这一阶段开展了AED药物血浆浓度监测并研究了各种AED
在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。④1987年以后，此前，尽管抗Ep
药物治疗逐渐完善，但仍有约20%的EP患者不能达到理想的控制。1987年以后，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新
型AED这些药物陆续上市并被应用于临床，如奥卡西平（1999年）、氨己烯酸（1989 年）、唑尼沙胺（1989 年）、拉莫三嗪（1991 年）、加巴喷丁（1993 年）、托吡酯（1995 年）、左乙拉西坦（2000 年）、司替戊醇（1 994 年）、噻加宾（1997 年）、非氨酯（1993 年）等，使临床医师有了更多的选择。
3. 新型抗癫痫药
3. 1托吡酯（topiramate , TPM）商品名妥泰，Topamax化学结构不同于其他AED 为吡喃果糖氨基磺酸酯化合物。由于有多重抗Ep机制，具有广谱Ep作用。动物实验证实该药还有神经保护作用，可能可防治低氧缺血造成的神经元损伤及脑室周围白质软化。
3.2 奥卡西平（oxcarbazeping ，氧代卡马西平，OXC）商品名曲莱
（Trilepta1），为卡马西平的l0 一酮基衍生物，药效与卡马西平相似或稍强。由于无卡马西平的肝药酶强诱导作用，无卡马西平的较强变态反应，中枢神经系统不良反应也较卡马西平轻。OXC及其代谢物（羟基衍生物，MDH均具有抗惊厥活性，对大脑皮质运动区有高度选择性抑制作用。其主要作用机制在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，亦可能同时作用于钙、钾通道。
3. 3 拉莫三嗪（1amotrigine ，LTG）商品名利必通（Lmita1），化学结构属叶酸拮抗药，不同于其他AE0主要作用为阻滞电压门控钠通道，减少钠内流，增加神经元的稳定性。
3. 4加巴喷丁（gabapentin ，GBP又名诺立汀（Neurontin）；为人工合成的氨基酸，化学结构为11 一氨甲基?环己烷乙酸，类似于GAB A其机制可能与阻滞钠通道，并通过在细胞膜屏障部位与某些氨基酸（如苯丙氨酸等）竞争，增加GABA 的合成，通过抑制支链氨基酸的氨基转移酶等发挥抗痢作用。
常见癫痫药物介绍 下面介绍一下常用的抗癫痫药物的适应证、常用剂量、主要不良反应和主要优点及缺点。患者和家庭成员通过了解这部分内容可以对所服用的药物有个初步的认识，同时能有效地监测药物的不良反应，对患者积极配合医生治疗及完善服药的自我管理非常有益。 常用药物包括传统的抗癫痫药物卡马西平（得理多）、丙戊酸钠（德巴金）、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、氯硝西泮(氯硝安定)、西地泮(安定)；新型抗癫痫药有氨已烯酸、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、非氨酯、奥卡西平、噻加宾、唑尼沙胺。 现将常用抗癫痫药物的适应症、常用剂量、不良反应等做一简单介绍。 一、卡马西平(carbamazepine,CBZ) 卡马西平国内商品名有痛痉宁、痛可宁等，国外商品名为Tegretol（得理多）。70年代临床用于抗癫痫治疗。 1．适应证：主要用于部分性发作，亦可用于全面性强直－阵挛发作。 2．剂量： (1) 每日维持剂量：成年人为300－1200mg；儿童为10－20mg/kg。 (2) 初始治疗每日剂量：成人100mg－200mg。 3．主要不良反应 (1) 与剂量有关的不良反应：在开始服药时会出现复视、头痛、眩晕、共济失调、胃肠道不适、震颤、疲劳、困倦等。但随着服药时间的延长，这些副作用逐渐减弱或消失。 (2) 加重肌阵挛发作、失神发作、失张力发作。 (3) 特异性反应：5%-15%的患者会出现皮疹， Stevens-Johnson综合征、狼疮、肝损害及骨髓抑制罕见。 (4) 慢性不良反应：少数患者有认知障碍、行为障碍及运动障碍。 (5) 致畸性
卡马西平本身致畸性很小，但其代谢产物环氧化物有致畸性，特别在联合治疗中环氧化物积蓄，使胎儿有较高的先天异常率。从轻度的异常到严重的畸形都能见到，其中脊柱裂的发生率为0.5%。 4．优点 选择性疗效好；有效范围相对无镇静作用；对认知功能影响小；致畸性小；相对花费少。 5. 缺点 适应症谱较小；应用之初可能有胃肠反应；有自身酶诱导作用；少数有肝脏及骨髓抑制作用；皮疹等特异性反应比较常见；有毒性代谢产物环氧化物。 二、丙戊酸（Vaiproic acid,VPA） 有丙戊酸钠及丙戊酸镁。国外商品名德巴金(Deoakine)。 1.适应证：为广谱抗癫痫药物。是全面性强直－阵挛发作、失神发作、肌阵挛的首选药物，对部分性发作也有效。 2．剂量 (1) 每日维持剂量：成年人为600-1800 mg；儿童为20-30 mg/kg。 (2) 初始治疗每日剂量：成人为400 mg；儿童为10－15mg/ kg。 3．主要不良反应 (1)与剂量有关的不良反应：胃肠道反应，如食欲不好、恶心、呕吐、消化不良、腹泻或便秘等；乏力、脱发、震颤、行为异常、高血氨症、脑病。 (2)特异性反应：血小板减少和肝酶升高。骨髓抑制、胰腺炎少见。，年龄小于2岁的患者应用多药联合治疗时，致命性肝功能障碍的危险性为1/500，其危险性随着年龄增大而下降。 (3)慢性不良反应:体重增加、多囊卵巢、月经不规律、脑病和脑萎缩罕见。 (4)致畸性：在妊娠前三个月孕妇服用丙戊酸，胎儿脊柱裂的发生率为1－2%。也可见到其他畸形。 4．优点
抗癫痫新药布瓦西坦的中国专利申请状况分析 发表时间：2017-09-11T15:18:00.603Z 来源：《医药前沿》2017年9月第25期作者：潘晓娇孙尚瑜 [导读] 布瓦西坦（brivaracetam，商品名Briviact）是由比利时UCB公司研制的抗癫痫药。 （国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心江苏苏州 215163） 【摘要】本文对抗癫痫新药布瓦西坦（brivaracetam）在中国的专利申请状况进行分析，重点涉及专利申请的时间分布情况、申请人情况、法律状态、专利布局等，旨在为国内研究机构和制药企业提供有益的研究方向和在华专利布局方面的建议。 【摘要】布瓦西坦；癫痫；专利 【中图分类号】R971+.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）25-0389-02 1.引言 布瓦西坦（brivaracetam，商品名Briviact）是由比利时UCB公司研制的抗癫痫药，分别于2016年1月和2月被EMA和FDA批准上市，FDA批准的剂型有片剂、口服溶液剂和注射剂[1]。布瓦西坦属于第3代新型抗癫痫药，是目前最畅销抗癫痫药物左乙拉西坦的结构衍生物，其被批准作为一款辅助治疗药物用于16岁及以上癫痫患者部分性癫痫发作的治疗。据统计，2011—2015年左乙拉西坦的平均年销售额超过 10亿美元，因布瓦西坦具有更好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好耐受性，预计本品应用前景较好 [1-2]。 本文综述了布瓦西坦的国内知识产权情况，从专利申请的时间分布、申请人分析、法律状态、专利布局等角度进行定性和定量分析研究，以期为布瓦西坦的研发和知识产权保护策略的制定提供参考。 2.布瓦西坦在中国专利申请概况 2.1 数据检索 本文以技术内容与布瓦西坦密切相关的已经公开的专利申请为研究对象，检索数据库为国家知识产权局CNABS数据库和STN，检索入口包括关键词、分类号和CA登记号等，并在此基础上进行手工筛选，截至2016年12月31日，共得到专利申请32件。 2.2 专利申请的时间分布 图1显示了布瓦西坦的中国专利申请量的时间分布情况。从图中可以看出，2001年，首次出现了涉及布瓦西坦的中国专利申请；2009年申请量出现了明显增长，达8件；随后申请量有所回落，2014年重新回升。另外，2015-2016年申请的部分专利尚未公开或部分《专利合作条约》申请尚未进入中国国家阶段。从图中还可看出，2015年开始才出现国内申请人的申请，可见，国内对布瓦西坦的关注较晚。 2.3 专利申请人分析 涉及布瓦西坦的中国专利申请的申请人共有12个申请人，其中国外申请人10个，申请量为29件；国内申请人2个（*表示），申请量为3件，具体数据如图2所示。从图中可以看出，布瓦西坦的申请目前还是主要集中于原研公司UCB公司。 2.4 专利申请的法律状态 该领域的中国专利申请均为发明专利申请，授权的有13件，其中11件处于专利权维持；驳回的有9件，其中4件处于复审状态；逾期视撤的2件。 3.原研公司UCB公司的中国专利保护情况 UCB公司涉及布瓦西坦的中国专利申请共17件，5件为分案申请。早在2001年，UCB公司就开始布局布瓦西坦的专利申请，其涉及包含布瓦西坦的通式化合物（CN01805445）和制备中间体（CN01805507），这两件申请分别于2005年和2004年授权，前者处于专利权维持状态。随后，该公司又以该通式化合物或布瓦西坦为活性化合物，申请了一系列涉及药物制剂等主题的外围专利。 核心化合物专利CN01805445是与布瓦西坦相关的首个中国专利申请，其披露了4-取代的-吡咯烷-2-酮、其制备方法和用于治疗神经性疾病例如癫痫的用途，公开了具体化合物159 (2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺（即布瓦西坦），且公开了在原发性普通癫痫模型中，该化合物159表现了特别有希望的活性，该化合物最终得到授权保护。另外，该核心专利中还涉及了该化合物的盐形式，以及药物组合物和用于治疗癫痫等疾病的制药用途。由此可见，在核心专利中，UCB公司对涵盖布瓦西坦的通式化合物进行了全面的圈地保护。 后续，UCB公司围绕核心化合物布瓦西坦进行了系统的外围专利布局，包括制备中间体（如CN200680033845）、共结晶化合物（如CN200780026718）和一系列药物组合物/制剂申请，如稳定溶液（如CN200980104812）、延长药物释放的口服制剂（如CN200980120221、CN200980145588、CN201410370727、CN200980145828、CN201410407641、CN201080005399、
第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 第一节镇静催眠药 一、镇静催眠药分类： 按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。 二、苯二氮类（Benzodiazepines） 苯二氮类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。 （一）基本结构及其化学命名法*： 苯二氮类具有以下基本结构 化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮 额外氢的标明法*：杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢， H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如： （二）苯二氮类药物的发展概况：
氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。 地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。 在苯二氮环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等。 此外，在1，2位并合咪唑环，如咪达唑伦（Midazolam）在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑（Haloxazolam）等，均使作用增强。将苯二氮的苯核用噻吩环置换，仍保留苯二氮类的作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。 （三）苯二氮类药物的构效关系 1．均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。
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抗癫痫药物调查报告 院系：xxxxxxxxx 学号：xxxxxxxxx 姓名：xxxxxxx 2013年12月1日
抗癫痫药物调查报告 【摘要】： 癫痫是一种有多种原因引起的脑内异常放电而导致的神经性疾病。临床上根据发作时症状，将癫痫分为三种类型，即全身性发作（generalized serizure)、部分发作（partial serizure）和非典型性发作（unclassified),(包括一些精神性发作)。抗癫痫药可以用于减少和防止癫痫发作，由于病人大多需要长期用药，因此要十分注意药物的毒性和副作用。 癫痫药物已经从无到有再到现在已经形成了完整的药物体系。溴化物、苯巴比妥、非镇静性抗癫痫药苯妥英钠，通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的化合物，又随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，结构全新的抗电线药物，由于药物所存在的毒性和副作用，寻求一种更安全有效的治疗癫痫的药物及方法，已成为医学科学研究的热点。 对于癫痫药物研究在近几年逐渐形成规模，通过对癫痫药物的结构单位认识到癫痫的简单作用机理。最重要的是通过查阅资料了解了抗癫痫药物的作用以及分类和相关结构。并且选取了一种较为成熟的苯妥英钠作为重点深入调查对象。 【关键词】：癫痫癫痫药物苯妥英钠 【正文】： 癫痫是最常见的神经系统疾病之一，病程长，致残率高，易反复。资料显示，我国癫痫患病率为7‰，年发病率为28.8/10万，目前我国约有900万癫痫病人，占全世界患者的1/5～1/6，同时每年新增加病人数约40万[1]。由于癫痫患者需要长期服用抗癫痫药物（多数达3年以上），因此极易产生耐药性；同时由于抗癫痫药物较大的毒副作用，如胃肠道刺激、肝功能损害、记忆和认知功能减退、骨损害及致痫作用等[2-6]，也限制了其临床应用和疗效。约有25%～30%的患者转为难治性癫痫。 癫痫是一组不同病因引起的慢性脑部疾病，以大脑神经元过度放电所致的短暂中枢神经系统功能失常为特征，具有反复发作的倾向，为神经系统常见病、难治病。临床上癫痫的诊断一旦确立，不管是否发现病因治疗的指征，均应及时进行药物治疗。抗癫痫药(antiepileptic drugs，AEDs)虽可使约80%的患者临床症状得以控制，但需长期用药（多数达3 年以上），因此极易产生耐药性，同时由于抗癫痫药物较大的毒副作用（如胃肠道刺激、肝功能损害、记忆和认知功能减退等），而限制了其临床应用和疗效。因此寻求一种更安全有效的治疗方法，已成为医学科学研究的热点。 最初的抗癫痫药溴化物和苯巴比妥均为偶然发现。而非镇静性抗癫痫药苯妥英则直到1938年当Merritt和Putnmam用猫电休克模型筛选各种药物时发现。自此以后，直至1960年美国乙琥胺进入市场的20年中，主要通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的化合物。之后，随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，才出现了结构全新的抗电线药物。 癫痫是一种复发性的短暂的大脑功能失调。临床表现为感觉、运动、植物神经功能、精神活动障碍以及脑电图异常。其重要特征为反复发作,可分为原发性及继发性两大类,前者
抗癫痫药新制剂类型与疗效 作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：392 更新时间：2006-12-11 [关键词]：抗癫痫药,左乙拉西坦片,氯硝西泮,卡马西平 健康网讯： 癫痫是最常见的中枢神经系统疾患之一，发病率甚至高于早老性痴呆，且可在任何时间发作。在美国，罹患癫痫者约有230万例，估计每年新增6.1万例。我国报道的癫痫发病率约为人口的25.3/10万，并且每年新增近30万例，因此癫痫病在我国也是一种常见病、多发病，抗癫痫药市场存在着一定的发展空间。 近年来，全球中枢神经系统药物销售额逐年有所下降，在此市场目前所占份额尚还很小的抗癫痫类药却展现勃勃生机。尽管目前新一代抗癫痫药的临床应用受到许多限制，但全球抗癫痫药市场年销售额超过67亿美元。据预测，此抗惊厥药市场至2009年将增至131亿美元，增长 95％。 最近，除了片剂和胶囊常规剂型外，研究人员结合癫痫病发病的特点，开发了口腔速崩片、咀嚼片、咀嚼分散片（chewable dispersible tablets）、肠溶软胶囊以及缓、控释制剂和直肠用凝胶等新制剂。关注国外上市的抗癫痫药新制剂新剂型，有助于促进国内抗癫痫药市场的发展。 1 口服液 1999年11月，美国FDA批准了左乙拉西坦片剂上市，作为成人癫痫患者部分性发作的辅助治疗药，2003年7月批准上市的Keppra口服液有同样的适应证。Keppra口服液（100 mg/mL,7.5mL）与Keppra片剂（750mg）对健康志愿者进行交叉比较研究，服药前和服药后间隔l0min和36h 测定血药浓度。结果显示，Keppra口服液与片剂呈生物利用等效性。20 06年6月，欧洲委员会批准左乙拉西坦辅助治疗成人和12岁及其以上青少年癫痫性肌阵挛（JME）患者的肌阵挛性发作，该适应证在欧洲是首次和唯一获批的。
近年抗癫痫药物研究进展 潘敏翔，陈乾，吴久鸿* 中国解放军第306医院药学部 北京 100101 摘要：新型抗癫痫药物是针对癫痫发生和发展过程中的一些重要环节进行干预的药物。其作用主要与提高GABA能、降低谷氨酸能神经传递、抑制电压门控离子通道和细胞内信号传导通路改变有关。新型抗癫痫药物通过不同于传统药物的作用机制,针对某些特殊的靶点进行干预,为癫痫的药物治疗提供了新的途径。 关键词：癫痫；抗癫痫药物；研究 Abstract：Some important progresses of AEDs have been explored.The AEDs consist of a group of heterogenous chemical structures, unrelated to each other, but affecting the same target proteins. Important target molecules, which have been focused upon include voltage gated sodium and calcium channels, proteins associated with exocytosis of neurotransmitters, and receptor molecules for GABA and glutamate. New drugs will hopefully affect pathophysiological processes or altered target proteins more selectively than older drugs.They all provide new hopes to the treatment of epilepsy via the pathways different from traditional ones. Keywords: epilepsy；AEDs；research 癫痫是一种临床综合征，它的特征是大脑神经细胞反复发作的异常放电，导致的大脑功能失调。癫痫不是一个单独的疾病，引起癫痫的原因多种多样，其临床症状也千差万别。但是，癫痫发作时脑部大量神经细胞的异常、过度、同步性放电，在各种癫痫都是相同的。根据WHO的数据报道，世界上超出五千万人口患有癫痫，且每万名患者中至少有50人会同时发作[1]。国内的癫痫流行病学调查表明：我国癫痫的发病率约23／10万／年左右，而患病率为3.5％o —4.8％o。其中用药物不能控制的顽固性癫痫约占20％左右[2]。癫痫给患者个人、家庭和社会都造成了很大危害和影响。因此癫痫的治疗引起了社会广泛关注。癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等多种方法，其中药物治疗是目前最常用、最重要的手段。近年来，治疗癫痫的药物取得了较快发展，现将其研究情况综述如下。 一、抗癫痫药物研究概况 从1912年出现了第一个用于治疗癫痫的药物苯巴比妥之后，现在正在用的17种药物，
?综述与讲座?癫痫的药物治疗现状及其进展 潘松青 [中图分类号]R742.1 [文献标识码]A [文章编号]100129057(2004)0920587203 [关键词] 癫痫/治疗; 抗癫痫药 癫痫是一种常见的神经系统慢性发作性疾病,据流行病学调查显示,我国癫痫患病率为4.4‰～4.8‰,依此计算全国大约有600万人罹患癫痫。其中以儿童及青少年居多,对人类的危害较大。20世纪60年代以前,抗癫痫药物极其贫乏,主要限于抗痫谱较窄,副性反应大的溴剂、巴比妥盐、苯二氮卓类及苯妥英等,60年代先后研制出丙戊酸和卡马西平,使癫痫的治疗取得了长足的进步,但仍有20%左右的患者得不到有效的控制。近年来随着对癫痫发病机制认识的深入,终于迎来了新型抗癫痫药物上市的高潮。 习惯上将70年代以前上市者称之为传统或经典抗癫痫药物,一线药物主要有苯妥英、丙戊酸、卡马西平。苯妥英因副反应严重,已退居二线。近10年上市者称为新型抗癫痫药物,目前在国内上市的仅有托吡酯、拉莫三秦及奥卡西平。 传统或经典抗癫痫药物 丙戊酸(Valproate,VPA):1962年由法国人Ey2 mard偶然发现,抗癫痫谱广,毒副反应少,因此迅速在全球推广,迄今为止仍是原发性全身强直阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作的首选药物;对复杂部分性发作、单纯性部分性发作也有一定的疗效,但不及卡马西平,宜作为二线药物。作用机制尚不肯定,可能包括以下 作者单位:430060武汉大学人民医院神经内科因素:(1)通过增加合成,减少降解以及增强突触后膜的反应性,加强脑内抑制性神经递质γ2氨基丁酸(G A2 BA)功能。(2)直接作用于神经元膜,改变钾离子转运而降低其兴奋性。(3)降低脑内兴奋性神经递质天门冬氨酸的浓度。口服后迅速完全吸收,1～4小时达到峰浓度,血浆蛋白结合率高达90%,主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合代谢,血浆半衰期9～21小时,平均12～13小时。成人初始剂量400mg/d,维持量600～1 800mg/d,儿童每天20～30mg/kg,分2次服用,鉴于血药浓度与发作控制之间无相关性,有人提出一次顿服,也不必监测血药浓度,是目前剂型最多的一类抗癫痫药,其针剂是癫痫连续状态十分有效而且安全的药物。应警惕其肝毒性及高氨血症等特应性反应。 卡马西平(carbamazepine,CBZ):为一种三环结构化合物,上世纪70年代用于临床。实践逐步证实是一种优秀的抗癫痫药物,现已取代苯妥英,是复杂部分发作、单纯部分发作及继发全身发作的首选药物;对全身强直阵挛发作、强直发作、阵挛发作也有效,但相对而言不如丙戊酸,建议作为次选。对肌阵挛发作、失神发作、非典型失神发作及失张力发作不仅无效反而加重。作用机制可能与阻滞钠通道、抑制NMDA受体所激活的钠及钙内流以及增强G ABA抑制功能有关。口服吸收慢且不稳定,进食同时服用可增加吸收,主要在肝脏代谢,代谢产物卡马西平10,112环氧化物具有同样 失症状,而表现为刺激症状,如丘脑TIA发作,可表现为肢体及躯干的疼痛或针刺感。从症状学上有时TG A与复杂部分性发作游走自动症鉴别较困难,TG A 表现为突发的记忆丧失,同时伴有时间及地点定向障碍,但谈话,书写、计算能力保持,有自知力,事后不能回忆发作时情况,发作后嗜睡。多由大脑后动脉分支支配区域:海马、穹窿缺血所致,发作持续数十分钟至数小时。但总的来说TIA与癫痫是两大类补贴疾病。TIA多发生于老龄人,伴有血管病的危险因素,经颅多普勒,头颅CT、MRI、MRA可提示脑血管病征象。 总之,N ES与ES的鉴别是临床上经常碰到的问题,尤其是癫痫专科医生,我们在临床工作中一定要将病人临床情况与其电生理监测结果(长程视频脑电监测)反复多次紧密结合,进行综合判断分析,不能过分依赖上述脑电图检测单项评估,这样才可尽量避免漏诊或误诊。 (收稿日期:2004208203) (本文编辑:李宇奇)
抗癫痫新药普瑞巴林 难治性癫痫是神经科临床医师必须面对的一个棘手问题。尽管近10年来有很多抗癫痫新药用于临床,但是仍然有30%～40%的患者的癫痫发作得不到有效的控制[1]。因此,研发新的抗癫药显得十分必要和迫切。特别是研发那些具有疗效显著、作用方式不同于以往抗癫痫药,并且能够提高药物联用疗效的新药尤为重要。目前,一种抗癫痫新药普瑞巴林(pregabalin,PGB,商品名Lyrica)正被推向市场。PGB是辉瑞公司开发的一种γ2氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂。2004年7月,欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作。2005年6月,美国FDA批准其用于治疗成年患者的部分性癫痫发作。PGB 是通过抑制中枢神经系统(CNS)中α22σ亚基蛋白,对电压依赖性Ca2+通道起作用,不论是在动物模型上,还是在临床上都表现出较好的抗癫痫作用。由于PGB对GABA受体无药理活性,吸收完全、快速、进行线性代谢,98%以上以原形通过肾脏排泄,临床应用观察简便。该药与现有的抗癫痫药物不发生药物间的相互作用,便于与其它抗癫痫药物联用以协同抗癫痫作用。因此有理由认为该药的抗癫痫应用前景非常广阔。 1药理作用基础与方式CNS的神经递质根据其作用突触后膜受体产生的效应不同而分成两种:一种为兴奋性神经递质,另一种为抑制性神经递质。脑的主要兴奋性神经递质包括谷氨酸、去甲肾上腺素、P物质等递质。对这些递质释放的抑制剂能够减少癫痫的发作。PGB就是基于这种理论研发的。 1.1化学结构PGB别名CI21008,PD2144723,化学名为(3S)232氨甲基252甲基己酸,分子式为C8H17NO2,相对分子质量为159.23,性状为白色晶状固体。 1.2药物动力学[2]口服PGB后,吸收充分且快速,1h后达最大峰浓度,重复给药后24～48h达稳态。其口服后的生物活性利用度为90%,且与剂量无关。平均半衰期为6.3h,亦与给药量及其次数无关。而最大血药浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对PGB的吸收没有影响,因此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的PGB能够快速通过血脑屏障,因此能够影响CNS的兴奋性。PGB在体内的代谢率非常低(<2%),几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此,当肌酐清除率<60ml/min时应该调整剂量。PGB不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢,不会诱导或者抑制肝药酶的代谢(如细胞色素P450系统)。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用,但还有望
[公告]每月一主题---抗癫痫药物的选择 每月一主题---抗癫痫药物的选择 给大家发表意见的指引 欢迎各位朋友共同分享经验，共同提高！ 1.依据发作的型态选择何种抗癫痫药？ 2.老年人癫痫患者药物的选择？ 3.肝肾功能不佳或者如何选择抗癫痫药？ 4.怀孕或哺乳女性抗癫痫药物的选择？ 5.卒中患者抗癫痫药物的使用原则？ 6.SAH或AVM患者抗癫痫药物的使用原则？ 7.脑瘤患者抗癫痫药物的选择？ 8.各国指南如何指引抗癫痫药物的选择？(AAN, EFNS, ILAE, NICE or SIGN及本国) Re:[公告]每月一主题---抗癫痫药物的选择 和大家一起复习抗癫痫药物的应用 不同类型癫痫需不同药物 癫痫有多种类型，不同发作类型需要不同药物。有些药物只对部分性发作有效，有些则对部分性发作和全身性发作都有效。例如，乙琥胺只对全身性发作有效。在美国经临床研究证明，丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和去氧苯比妥都能有效控制部分性发作。非班酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、硫加宾、奥卡西平、左乙拉西坦和唑尼沙胺等新药对部分性发作也有效。 研究还表明，对全身性发作有效的药物相对较少。那些对部分性发作和全身性发作均有效的药物称为广谱抗惊厥药，包括：丙戊酸钠，拉莫三嗪，唑尼沙胺和非班酯。 辨别特异的癫痫综合征对选择药物有重要指导作用。婴儿痉挛是一种年龄依赖性的癫痫综合征，主要影响出生一年内的婴儿，使用丙戊酸钠、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素是最佳的治疗方法；伦－格综合征是一种儿童期的年龄依赖性癫痫，最好使用丙戊酸钠、苯二氮卓类、拉莫三嗪或非班酯治疗；儿童失神性癫痫最好使用丙戊酸钠或乙琥胺治疗；青年型肌阵挛性癫痫通常使用丙戊酸钠可以有很好的疗效。 有些药物可能加重某些癫痫类型的症状。例如，对失神性癫痫的患者使用卡马西平会明显加重失神性
抗癫痫药物的作用机制研究进展 [摘要]癫痫是一种有多种不同原因引起的严重脑病。本文着重从离子通道、神经递质、神经胶质细胞及自身抗体等几个方面对其作用机制进行了探讨,以更好地服务于抗癫痫新药的研究。 [关键词]癫痫;作用机制;离子通道 癫痫是由多种原因引起的一种慢性、反复性和突发性大脑功能失调。研究表明,癫痫与离子通道、神经递质、神经胶质细胞[1]及自身抗体[2]等有密切关系。本文对主要的作用机制加以综述。 1 作用于离子通道 离子通道是担负中枢神经系统兴奋性活动以及形成神经环路的核心构件,任何离子通道的改变都有可能异化通道蛋白的正常功能,造成中枢神经系统电活动的失衡,最终诱发异常同步化放电,从而导致癫痫发作。特别是钙通道功能受损在全身性癫痫的发病过程中更是起到了重要作用。[3、4] 1.1 钙离子通道:钙离子是体内重要的阳离子之一,在稳定内环境和传递生物信息中起重要作用。正常情况下,细胞外液Ca2+浓度为1～2mmol/L左右,细胞内液Ca2+浓度仅10-7mmol/L,相差(1-2)×107倍。细胞膜对Ca2+的通透性很低以及细胞膜的钙泵(Ca2+/2H+-ATP酶)可将细胞内液的逆浓度梯度泵出细胞外是导致这种跨膜浓度差的两种机制。而电压依赖性钙通道(voltage-dependentCa2+chanel,VDCCs)的突变可能破坏了这种正常的跨膜浓度差。早在20多年前,Traub就发现细胞外游离钙离子浓度的减少可能诱发脑组织中痫样动作电位,钙离子的减少现在被认为是反映了通过神经元VDCCs而发生的钙离子内流现象。 1.2 钠离子通道:它可以产生电流、克服膜电容和膜电阻、产生动作电位(上升期)和传播自生动作电位。另外卢非酰胺(Rufinamide,CGP-33101)与处于非激活状态的Na+通道相互作用,限制在神经元上高频率的开放,减少癫痫的发作频率。 [5、6]Vimpat(Lacosamide)[7]也被证明具有调节钠离子通道的活性,可以通过降低钠离子通道的过度活性,来控制神经细胞的活性治疗癫痫。
UCB的新一代抗癫痫药物Briviact?（Brivaracetam，布瓦 西坦）获得EU批准 2015年12月初，UCB的新一代抗癫痫药物Briviact?（Brivaracetam，布瓦西坦）获EMA的CHMP首肯。 2016年1月19日UCB宣布欧洲委员会 (EC) 已批准 BRIVIACT?(brivaracetam，布瓦西坦) 用于16岁及以上青少年和成人癫痫患者的部分发作，伴有或不伴继发性全身性发作的辅助治疗。BRIVIACT?治疗是未进行滴定确认，意味着病人接受治疗剂量的选择从治疗的第一天开始。 癫痫是一种长期、慢性脑部疾病，以脑内神经元群反复发作性过度放电而引起的突发性、暂时性脑功能失常为特征的经系统常见病。癫痫在人群中的发病率为0.6%～1.1%，其中儿童癫痫发病率约为成人10～15倍，约60%癫痫患者起病于儿童期。目前全球约有5000万癫痫患者，每年新增200万癫痫患者。我国约有1000万癫痫患者，其中600多万为有发作的患者，每年新发癫痫患40万。在欧洲，癫痫也会影响到约 700 万人，尽管目前可用的治疗方法很多，许多癫痫患者至少接受一个AED治疗，仍然有癫痫发作的可能。
癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等。其中药物治疗是最常用，因癫痫病程长，治疗周期长，抗癫痫药物临床需求越来越大。2008年全球抗癫痫处方药市场销售规模为167.92亿美元，占全球药品市场年度销售规模的2.15%。近年来，受金融危机及三大最畅销抗癫痫药物左乙拉西坦、托吡酯和拉莫三嗪专利保护期的影响，抗癫痫处方药市场规模有所下降。来自IMS数据显示，2013年全球最畅销的抗癫痫药物（AEDs）详见表1。 在全球最畅销的抗癫痫药物中，作为广谱抗癫痫药的左乙拉西坦（开浦兰?）因可用于癫痫的单独治疗，且不与其它抗癫痫药物发生相互作用，耐受性好等优点而成为一线药物。早在2008年其全球销售额就已突破20亿美元。然而，受专利悬崖的影响，近年来其全球销售额一度呈下滑趋势。迄今为止，我国CFDA除已批准UCB公司的开浦兰进口外，还批准了重庆圣华曦、浙江京新、珠海联邦和深圳信立泰的左乙拉西坦片。 布瓦西坦是比利时UCB公司的开浦兰（左乙拉西坦）遭遇专利悬崖后推出的一款新型的抗癫痫药物，其结构与左拉西坦相似的AEDs。布瓦西坦通过与突触囊泡蛋白2A （SV2A）结合而发挥抗癫痫作用。布瓦西坦与SV2A的结合力约为左拉西坦的10倍。布瓦西坦具有生物利用度较高，达峰时间较短的特点。反复给药后一周内达到稳定血药浓度，且食物对其吸收无影响。布瓦西坦良好的药理学活性、临床疗效及安全性有望成为继左乙拉西坦后又一重磅抗癫痫药物。
常用抗癫痫药物 在癫痫发作的治疗中，抗癫痫药物有特殊重要的意义。抗癫痫药物可通过两种方式来消除或减轻癫痫发作，一是影响中枢神经元，以防止或减少他们的病理性过渡放电；其二是提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋的扩散，防止癫痫复发。一般将20世纪60年代以前合成的抗癫痫药如：苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等称为老抗癫痫药，其中苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠是目前广泛应用的一线抗癫痫药。 1. 苯妥英钠（大仑丁）Dilantin,Phenytoin Sodium： 特点：作用较强；疗效高；为大发作首选，对精神运动性发作次之，对局限性发作也有较好疗效，但对小发作无效甚至恶化；无嗜睡作用；安全范围大；作用缓慢，口服一般需3～4天才显效，用于预防发作及维持治疗；而控制症状则以苯巴比妥为主。苯妥英钠抑制了Na+内流，从而使细胞静息电位负值增大，加大与阈电位的距离，提高了脑细胞的兴奋阈，稳定膜电位，从而阻止病灶放电的扩散。还能使脑中抑制性递质g-氨基丁酸的含量升高，这也与其抗癫痫作用有一定关系。苯妥英钠对三叉神经痛、坐骨神经痛及舌咽神经痛有止痛作用，可能与稳定神经细胞膜电位有关。对洋地黄中毒所致室性心律失常的疗效较佳。 不良反应和注意事项：(1)齿龈增生：多见于儿童和青年，发生率约20%。因其抑制垂体-肾上腺系统，抑制ACTH、糖皮质激素分泌，使胶原组织增生。维生素C或保持口腔卫生可减轻此增生，停药3～
6个月可消失。(2)长期服用可致佝偻病和骨质软化：药酶诱导剂可加速维生素D代谢，致缺钙。用D3和钙剂可预防和提高疗效。(3)久服骤停可引起发作，甚至诱发持续状态。 2. 苯巴比妥Phenobarbital,Luminal： 特点：抑制大脑皮层运动区，提高惊厥阈，直接抑制病灶放电，又能限制放电扩散，使大发作脑电恢复正常。作用快，维时长(6hr)，毒性低，安全性较大，可作控制大发作首选；对小发作和精神运动性发作的疗效差。 不良反应和注意事项：不可突然停药，长期应用可致成瘾。有些发达国家，由于苯巴比妥、苯妥英钠的一些副作用，已将其列入二线抗癫痫药。仅将卡马西平、丙戊酸钠列为一线抗癫痫药。 3. 扑米酮（去氧苯巴比妥，扑痫酮）Primidone,Mysoline： 特点：在体内转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺(PEMA)，对大发作、精神运动性发作及局限性发作都有较好疗效，但不如苯妥英钠。儿童对其有耐受性，故用量较大。 不良反应和注意事项：体内消除较慢，长期应用有蓄积性；不可突然停药。 4. 丙戊酸钠（抗癫灵，二丙基乙酸钠）Sodium 2-Propylvalerate,Sodium Valproate,DPA： 特点：不抑制癫痫病灶放电，而是阻止异常放电的扩散。对所有类型的癫痫都有效，尤其是对小发作优于乙琥胺；对大发作较苯妥英钠和苯巴比妥差，但对这两药无效的患者，本品仍有效；为小发作的
抗癫痫药物小结 综合二临床药师 刘林夕 抗癫痫药的治疗监护 （一）用药原则 癫痫病是一种反复性突然发作的脑功能短暂异常的疾病。癫痫治疗的最终目标是完全控制发作而没有不良反应，达到最理想的生活质量。但是，必须在疗效和不良反应之间取得平衡，因为经典的抗癫痫药完全控制发作不足50%。 治疗原则： 1.单药治疗与多药治疗相比，首选单药治疗，逐渐增加剂量直到控制发作或药物的副作用无法耐受。（▲抗抑郁药、抗心律失常药和抗癫痫药一般首选单药治疗） 2.如第一种药治疗失败，倾向于选择第二种一线抗癫痫药作为替代，而不是加用新的药物。换药要谨慎，增量和减量都需缓慢，当新药增加到一定剂量后才可将原药停掉。（▲一种药物失败，选择第二种替代，不是合用；增量和减量均需缓慢进行） 3.遇到难治性癫痫需要多药联合治疗时，在可能的情况下应避免使用镇静药，如巴比妥类和地西泮。 4.联合治疗应选择作用机制和模式不同的药物，以降低副作用叠加的风险。 5.许多抗癫痫药通过复杂的机制产生相互作用，因此在联合用药时要调整剂量使各药物达到有效血药浓度；多药联合治疗需要做血药浓度监测。 6.如联合用药仍不能产生满意疗效，则应权衡控制发作和药物副作用，选择是二者达到最佳平衡的治疗方案继续用药。 7.抗癫痫药物治疗要针对不同的癫痫类型确定首选药物，同时要在不同药物的不良反应和患者具体情况（如儿童、妊娠期妇女或老年人）之间权衡利弊。抗癫痫药物治疗的效果是这些因素互相作用的最终结果。 不同类型癫痫的药物选择 癫痫类型一线药物替代药物 部分发作卡马西平加巴喷丁 苯妥英钠耗吡酯 拉莫三嗪左乙拉西坦
丙戊酸钠唑尼沙胺 奥卡西平噻加宾 扑米酮、苯巴比妥 全身发作 失神丙戊酸钠、乙琥胺拉莫三嗪、左乙拉西坦 肌阵挛丙戊酸钠、氯硝西泮拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦 强直阵挛苯妥英纳、卡马西平拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥、扑米酮、奥卡西 平、丙戊酸钠、左乙拉西坦 部分发作——仅限于一侧大脑；全身发作——两侧大脑同时受累 ▲总结不同类型癫痫的药物选择 ①失神性小发作（以意识障碍为主，也可能伴肌肉张力改变）——首选丙戊酸钠、乙琥胺 ②强直阵挛性大发作——首选苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠 ③复杂部分性发作（精神运动性发作，意识障碍，对别人言语无反应，无意识动作）——首选卡马西平 （二）治疗监护点 1.抗癫痫药的选择和转换 苯妥英钠和苯巴比妥卡马西平治疗强直阵挛发作和部分发作，对失神发作无效，甚至可能加重癫痫发作。失神发作最好的治疗药物有乙琥胺、丙戊酸或拉莫三嗪，左乙拉西坦、托吡酯和唑尼沙胺可能也有效，而加巴喷丁和噻加宾则无效。丙戊酸一般认为是治疗失张力发作和青少年肌阵挛发作的首选用药，拉莫三嗪、托吡酯或唑尼沙胺则可作为替代者。 传统的治疗强直阵挛发作的药物是苯妥英或苯巴比妥，而卡马西平和丙戊酸由于和前两者效果相当且不良反应更少而使用得越来越多。 ▲总结： ①失神性小发作（以意识障碍为主，也可能伴肌肉张力改变）——首选丙戊酸钠、乙琥胺 ②强直阵挛性大发作——首选苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠 ③复杂部分性发作（精神运动性发作，意识障碍，对别人言语无反应，无意识动作）——首选卡马西平 2.监测常见的不良反应 抗癫痫药的不良反应可分为急性和慢性两类。急性反应可能与剂量或血药浓度相关，也