摘要: 硝酸酯类物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。本文综述近年来此类药物的可能机制和方面的一些问题。
有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，上表现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失[1]。近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压病人（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道[2]，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。
硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多[3]。最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
硝酸酯类临床作用和机制
细胞机制[2，4] 有机硝酸酯的基本作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。
最近，Cohen研究组提出，NO的扩张血管作用并非依赖cGMP，而是直接激活VSMCs 的钙-依赖性钾通道（KCa2+）。Bany的实验研究证实，在内皮细胞完整的冠状动脉，TNG 的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine（一种KCa2+特异性抑制剂）的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素（prostacyclin,PGI2）合成进行调节，因为环氧化酶（cyclooxygenase）抑制剂预处理，TNG的扩血管效应减弱。
正常血管内皮细胞舒张因子源NO（EDRF/NO，或内源途径）与硝酸酯源NO（nitrate/NO,即外源途径）产生的NO，虽然都能激活cGMP和扩张血管，但两者的联系甚少。前者是通过NO合酶催化使L-精氨酸转化为胱氨酸而形成，在冠心病中释放减少，仅有局部性作用，
对循环影响短暂，未证明有耐药性；后者是通过多步酶催化脱硝基后而形成，在冠心病中活性增加，具有全身性作用，有长期的循环影响，对血液动力学的效应容易产生耐药[6]。
扩血管（静脉、动脉和侧枝血管）效应[2，7] 在一般治疗剂量下，硝酸酯扩张静脉占优势。静脉系统扩张，回心血量减少，心脏前负荷减轻。扩张动脉呈剂量依赖性，大剂量或快速静脉输注时引起动脉扩张，血压下降，心脏后负荷减轻。动脉压的下降可致心动过速。早年认为硝酸酯扩张冠状动脉是缓解心绞痛的主要机制，近年来认为硝酯预防和逆转心肌缺血，是由于外周血管扩张而减低了心脏作功，其次才是增加冠状动脉血流。
硝酸酯主要扩张冠状循环较大的动脉输送血管（large arterial conductance vessels）和侧枝血管，也扩张病变狭窄的冠状动脉节段，促进侧枝循环，使心内膜下/心外膜血流比例正常化，藉此改善心肌缺血。由于硝酸酯有减轻心脏前后负荷，减少心肌耗氧及增加心肌供血等有益作用，可以改善或逆转因心肌梗死或CHF引起的左室重构[8，9]。
抗血小板活性[2-7] 1967年Hampton首先报道TNG在试管内可抑制血小板聚集，此后相关研究不断深入。Loscalze和Amarante[1]将富含血小板的血将与TNG孵化或不与TNG 孵化的两种标本均加入ADP，测定TNG抑制ADP介导血小板聚集所需要的平均浓度，结果两种标本抑制血小板聚集的平均浓度分别为40μmol/L和360μmool/L，表明TNG可以抑制血小板聚集。其它研究者用TNG后可使血小板对ADP的聚集反应从7.7±0.8降至5.3±0.8 ohms(P＜0.05）；对凝血酶的聚集反应从15.6±1.2降至12±1.2 ohms(P＜0.05)。在高切应变速率（hign shear rate）情况下，使血栓从2.8±0.7缩小至1.0±0.3μm2(P＜0.05)；在低切应变
速率情况下，血栓从2.5±0.5缩小至1.0±0.3μm2(P＜0.05)，证明TNG能抑制血小板聚集和血栓形成，有利于冠心病的治疗。Lam等还证明TNG可以减少血小板与性损伤的血管内粘附。
NO抗血小板聚集和抗血栓形成的机制与其扩血管作用相似，主要激活血小板的sGC,催化cGMP增加，改变纤维蛋白原与血小板表面结合。
硝酸酯耐药机制
巯基耗竭学说[2，10] needlmen等提出硝酸酯耐药机制与血管内膜巯基耗竭有关。认为在TNG代谢向NO的生物转化过程中需要巯基参与，在持续应用TNG时血管组织的巯基逐渐消耗，导致向NO产生物团转化障碍，nitrate/NO的NO生成逐渐减少，甚至为零。此说曾得到多项离体实验的支持，为广大学者接受，视为“经典理论”。
近几年几项在体研究结果对此说的可靠性提出疑问。Boesgaard等测定TNG耐药大鼠主动脉、腔静脉半胱氨酸和谷胱甘肽巯基的含量，与未耐药组比较无明显差异。Laursen等用自旋分光镜（cryogenic electron resonance spectroscopy）直接检测大鼠主动脉、腔静脉及心肺组织中的NO含量，发现TNG/NO的NO生成量并不比耐药时少。Grutter曾观察补充半胱氨酸后细胞的cGMP的含量未增加。Munzel等试用蛋氨酸（在细胞内可化转化为半胱氨酸）不逆转TNG耐药的实验，也同样未证实预先的推测。这些研究资料表明，体内硝酸酯
耐药既不是巯基消耗，也不是硝酸酯代谢生物转化的NO减少。可能是NO的生物活性减低或靶酶sGC发生改变及cGMP降解的增加[2，4]。虽然巯基是否参与硝酸酯耐药过程尚有争议，但是其用于预防或逆转耐药的作用仍值得注意。少数动物和临床研究表明，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcys-teine,NAC）与TNC联合静脉输注可以改善甚至逆转耐药，也可以部分预防耐药。但Boesgaard等认为，NAC非巯基供体在体内具有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的作用，也可能作为抗氧化剂保护nitrate/NO的功能。
神经激素激活学说[2，4] 临床上证明，GHD或CHF病人在TNG持续静脉输注中，血浆儿茶酚胺（CA）、精氨酸加压素（AVP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（Aldo）水平升高，血容量增加，认为这些变化是压力反向器的作用，激活神经内分泌系统所致。由于交感缩血管活性物质的增加，反向调节TNG的效应，从而参与TNG耐药的发生。此种继发性血管外因素引起神经内分泌系统反馈调节和血容量增加为假性耐药机制；而血管自身内在因素引起硝酸酯扩血管效应和抗心肌缺血效应减弱为真性耐药机制。
然而，在对分析血浆神经激素激活时间-过程和血管耐药时间-过程中发现，单用神经激素活来解释冠状循环和大的动脉对TNG产生的耐药显然不足。Munzel等研究发现，CAD 病人冠状动脉对TNG产生耐药的时间和神经激素激活的时间并不一致，神经激素激活的时间主要在连续用药后24-48小时内
，此时冠状动脉并未对TNG产生耐，连续用药72小时后冠状动脉对TNG的反应接近消失，而神经激素水平已恢复到用药前水平。Jeserich等给CHD病人连续静滴TNG后48小时。AngⅡ和AVP水平均已显著升高，但此时TNG仍最大程度扩张桡动脉。Dupuis等对CHF
病人连续用TNG1.5μg/(kg·min)静滴24小时后，红细胞压积降低，血容量增加，神经激素激活。但是，血容量增加大部分是在用药1小时内组织液通过毛细血管外转人血管内，此期间内肺毛细血管楔压（PCWP）仍低，静滴24-48小时后PCWP恢复到用药前水平。
如何解释神经激素激活和血管耐药时间-过程分离现象是研究的焦点。近年来的实验研究发现，不论假性还是真性耐药机制，不同部位血管对TNG的反应不一致，其敏感性存在差异和易变。另一方面，硝酸酯性耐药的本质是一个动力学事件（dynamic event），高度依赖给药的持续时间和给药方案。在实验性CHF动物中观察，反向调节血管收缩发生耐药时，血管收缩过程消散比TNG引起的血管扩张过程消散在慢[11]。在连续用药24小时内，静脉和阻力血管已产生耐药，神经激素激活，AngⅡ、血管加压素、醛固酮、儿茶酚胺活性增加，大的动脉仍保持扩张，血容量增加，连续用药3天后大的动脉产生耐药，阻力血管耐药减轻，静脉耐药保持不变，此时的血管耐药主要与蛋白激酶C（PKC）介导使血管对缩血管活性物质敏感性增高及血管组织超氧阴离子（）产物增加有关。
新学说——血管内膜超氧阴离子（）增加和内皮素-1调节[2，4] 1995年Munzel等[12]用TNG0.4μg/(kg·min)连续静滴3天后，血管内膜剥离的兔离体主动脉环对TNG的扩血管效应明显减弱，与对照组比较为45±6%对90%2%（P＜0.05），同时发现TNG治疗后血管组织水平是对照组的2倍，其耐药现象能被清除剂脂质超氧化物岐化酶（SOD）抑制。是NO 的典型灭活物，它迅速地与nitrate/NO的NO结合，形成高度毒性的过氧亚硝酸盐（peroxynitrite,ONOO）而使NO大量失活。
TNG耐药时血管组织增加的机制尚不清楚，有实验研究提示，其与AngⅡ激活内皮细胞和VSMCs膜结合的尼克酰胺脱氢酶和还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶
（NADH/NADPH oxidase）有关[13]。Losartan（AngⅡ受体亚型AT1的一种特异性阻滞剂）则可减少TNG引起（）增加。
同年，Munzel等在另一项实验性研究中报道，在TNG耐药兔VSMCs和内皮细胞内存在大量内皮素-1（ET-1）和前体大内皮素（big endothelin）[2]。已证明ET-1与VSMCs特异受体结合，具有很强的缩血管活性，较去甲肾上腺素强100倍以上。ET-1也是PKC的激活剂，后者又是多种缩血管活性物质引起血管收缩过程的一个重要的共同第二信使，加入阈下浓度（正常阈值浓度为3×1010M）的ET-1，就能显著地增加离体动脉对5-羟色胺、Ang Ⅱ和去甲肾上腺素的敏感性[14]，给予PKC拮抗剂Calphostin c 则可阻止血管收缩[15]。
TNG耐药时VSMCs自分泌ET-1增加的机制，推测AngⅡ有关。在持续应用TNG的初期，血浆AngⅡ水平一过性升高，促使VSMCs自分泌ET-1增加，ET-1激活PKC使血管对AngⅡ的敏感性增高；持续用药72小时后，AngⅡ恢复到用药前水平，此时的血管耐药性收缩是PKC处于激活状态所致[15]。因此Munzel认为TNG耐药是通过PKC介导机制，同时也是通过血管自身的直接反向调节机制产生的，这样就能够解释耐药发生和撤药反跳两种现象[2]。这些假设需要研究进一步证实。不过，从近年来的一些实验性研究资料初步形成一个共识，认为AngⅡ至少部分参与真性耐药机制，是启动血管组织产生和ET-1增加的一个重要环节[4]。
硝酸酯耐药的防治对策
提供巯基供体化合物以NAC应用最多，此化合物在体内可以水解为半胱氨酸，与硝酸酯起反应时其活性比其它巯基供体化合物强。
合用其它药物
一、ACE抑制剂：卡托普利（Captopril）或依那普利（Enalapril），对抗AngⅡ的反向调节。
二、氧自由基清除剂：维生素C、E等，清除以减少NO失活。
三、ET-1拮抗剂：BQ123、BQ152、BQ162，竞争性拮抗ET-1激活PKC[16]。
< br>四、PKC拮抗剂：Calphostin可以减轻由于PKC激活诱发血管对多种缩血管活性物质的敏感性。
五、血管扩张剂：肼苯哒嗪减少耐药血管的，减轻心力衰竭、增加左室射血分数和运动耐受量[17]。
六、利尿剂：不能或逆转耐药，但对稳定型心绞痛有抗心绞痛效果，其机制不明[18]。
间歇性偏心给药[2，7] 间歇性治疗给病人每天提供至少8-12小时无硝酸酯期，有利于预防耐药发生。然而每天规律性给药（每8hl次或8：00、20：00），即同心给药法（concentric dose therapy），血药浓度恒定仍可发生耐药；若每天无规律性给药（7：00、12：00、17：00或8：00、15：00），即偏心给药法（eccentric dose therapy），血药浓度时高时低则不易发生耐药。不稳定型心绞痛、AMI病人不主张间歇给药，宜逐步增加剂量（escalading dose）静滴。应该指出，偏心给药法虽可减少耐药发生，但难以避免间歇期发生反跳性心绞痛。如症状突然加重，除考虑耐药外，也可能病情恶性，此时应加大剂量，缩短给药时间。另外，也应考虑到药物失效或给药方法不妥等因素。
参考文献
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欧洲心绞痛个体化治疗专家共识 冠心病在血运重建和二级预防方面取得了较大进步，药理学治疗有两个主要目的，一是缓解症状，增加行走时间，提高生活质量；其次是预防心血管事件，主要是心肌梗死和死亡。不幸的是，以证据为基础的研究表明，这两个目标不能用同一类药物来实现，预防心血管事件的药物治疗(阿司匹林、他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂)并不能缓解症状，同样，对症治疗也不能改善预后。而在通过药理作用减轻心绞痛症状方面的进展更为有限，既往心绞痛治疗指南中，一线药物包括硝酸酯类（1867年）、β阻滞剂（1965年）和钙拮抗剂（1974年），然而更多是基于传统经验而非证据。一些更新的抗心绞痛药物仅被列为二线用药，却具有更多更新的循证数据，临床困惑首先是选择困难，其次为如何选择双重或三重疗法。既往指南没有综合考虑病人生理病理机制和合并症因素，是时候考虑“个体化”联合用药治疗方案和指南，如同高血压个体化治疗一样。2017年欧洲发布了心绞痛个体化治疗专家共识。 1.药物治疗 1.1 硝酸盐
硝酸盐通过线粒体醛脱氢酶进行酶解脱氮，产生血管活性一氧化氮，引起血管舒张。低剂量主要是静脉扩张剂，减少心室体积和心肌壁张力的降低和静脉回流，导致心肌氧需求减少。高剂量时扩张冠状动脉，防止冠状动脉痉挛，改善缺血区的心内膜血流量，降低心室舒张压，降低血压。由于反射性交感神经活动，其对前负荷和后负荷的影响常常被心率增加和心肌收缩力部分抵消。硝酸盐与β－受体阻滞剂结合有助于阻止心动过速。硝酸盐最重要的副作用是头痛、脸红、心悸和低血压。这些影响是由颅内和颅外血管的血管扩张引起的，导致反射性心动过速。肥厚阻塞性心肌病、重度主动脉或二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎、闭角型青光眼患者硝酸盐是禁忌，联合磷酸二酯酶5抑制剂(用于治疗勃起功能障碍或肺动脉高压)极大地增强了硝酸盐的血管舒张效应。 1.2 β－受体阻滞剂 副反应是心动过缓、低血压、支气管痉挛，尤其不宜孕妇、低收缩压、雷诺综合征或糖尿病患者。β－受体阻滞剂无关的副作用是抑郁、嗜睡,便秘和阳痿，勃起功能障碍的发生率已被质疑，其影响的程度仍不清楚。不应突然中断β－受体阻滞剂治疗。 1.3 钙通道阻滞剂 包括双氢吡啶(氨氯地平、非氯地平、硝苯地平、奈西地平)及非双氢
规范使用硝酸酯类药物 一、禁忌症：过敏、肥厚梗阻性心肌病、严重主动脉狭窄、低血压（SBP＜90mmHg＝,不与 磷酸二酯酶抑制剂联用（西地那非伟哥） 二、硝酸酯类药物的作用 1.小剂量时，主要舒张大的容量静脉，随剂量增加，大、中传输动脉扩张，结果：回心 血量下降，心室容积下降，左心室灌注压、收缩压下降，心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素），心肌前负荷下降，心肌氧需求量（MVO2）↓↓ 2.大剂量时，则舒张外周阻力小动脉，心脏后负荷下降，心肌氧需求量进一步下降 （MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量 3.只有极大剂量时才使微动脉扩张。 4.硝酸酯对冠脉循环的局部效应 1)扩张心外膜大的传输动脉，预防或逆转冠状动脉收缩或痉挛 2)舒张侧枝循环动脉，侧枝血流增加，改善缺血区域血供 3)临床常用剂量范围内不扩张微动脉的血管效应，避免“冠脉 4)窃血” 三、硝酸酯发挥抗缺血作用的机理 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供 改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用 四、硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用 五、ISDN和5-ISMN的药代动力学区别 ISDN 5-ISMN 生物利用度20-25% 100% 半衰期30-60 min 4-5 h 活性代谢产物2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平低高
摘要: 硝酸酯类物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。本文综述近年来此类药物的可能机制和方面的一些问题。 有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，上表现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失[1]。近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压病人（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道[2]，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。 硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多[3]。最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。 硝酸酯类临床作用和机制 细胞机制[2，4] 有机硝酸酯的基本作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。 最近，Cohen研究组提出，NO的扩张血管作用并非依赖cGMP，而是直接激活VSMCs 的钙-依赖性钾通道（KCa2+）。Bany的实验研究证实，在内皮细胞完整的冠状动脉，TNG 的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine（一种KCa2+特异性抑制剂）的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素（prostacyclin,PGI2）合成进行调节，因为环氧化酶（cyclooxygenase）抑制剂预处理，TNG的扩血管效应减弱。 正常血管内皮细胞舒张因子源NO（EDRF/NO，或内源途径）与硝酸酯源NO（nitrate/NO,即外源途径）产生的NO，虽然都能激活cGMP和扩张血管，但两者的联系甚少。前者是通过NO合酶催化使L-精氨酸转化为胱氨酸而形成，在冠心病中释放减少，仅有局部性作用，
专家共识：硝酸酯类药物静脉应用建议（下） 中华内科杂志2014-01-13发表评论分享 硝酸酯类药物静脉应用建议专家组 二、硝酸酯类药物不同的静脉制剂 硝酸酯类药物有着类似的药理作用，但静脉制剂本身及其药代动力学特点存在不同。 （一）合理剂型 硝酸酯类静脉制剂的合理剂型应具备如下特点：迅速起效并达到稳态；不易引起心动过速；不易引起低血压；半衰期较短，方便调节。硝酸甘油及硝酸异山梨酯静脉制剂具有上述特征，为合理剂型。 静脉制剂包括：硝酸甘油(nitroglycerin)、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、单硝酸异山梨酯(isosorbide-mononitrate)3种。药代动力学特点见表1。 表1 不同的硝酸酯静脉制剂药代动力学特点 注：ISMN:单硝酸异山梨酯 5-单硝酸异山梨酯口服无肝脏首关清除效应，口服生物利用度100%。静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间明显迟于同等剂量的口服制剂，静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血流动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应。目前的研究显示，5-单硝酸异山梨酯静脉制剂起效缓慢，药物作用滞后，不利于剂量的调节。连续静脉给药需近24h才能达到稳态浓度；血药浓度不断升高，有潜在药物蓄积和产生低血压的危险；半衰期长，一旦产生副作用，很难通过调整剂量来改善。因此，从药代动力学及用药经济学角度5-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摈弃。欧美国家亦无该剂型。 （二）硝酸酯类静脉制剂特点 硝酸酯为脂溶性物质，为生产成稳定的注射液常需要特殊的生产工艺或助溶剂，常用的助溶剂有无水乙醇、丙二醇等。不同厂家的生产工艺不同，使用助溶剂的种类及含量不同。
硝酸酯类药物静脉应用建议 硝酸酯类药物静脉应用建议专家组 硝酸酯类药物是心血管疾病治疗中最古老、应用最广泛的药物之一。尽管对于硝酸酯类药物的药理、药代动力学特点已经有所了解，临床治疗方面也取得了丰富经验，但实践中仍存在一些用药不合理现象。2010年由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会共同制定了《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》，其对硝酸酯的规范应用起到积极作用。但硝酸酯的静脉制剂与口服制剂在临床应用、疗效评价、注意事项方面存在较大不同，有必要将硝酸酯类静脉制剂的规范应用进行单独阐述。 硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。目前硝酸酯类静脉应用中仍然存在应用过度及应用不足等不合理现象。中国医师协会心血管内科医师分会组织专家制定“硝酸酯类药物静脉应用专家建议”，目的是对《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》进一步补充和完善，为临床合理用药提供指导。 一、硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用 硝酸酯类药物通过提供外源性一氧化氮(NO)分子而起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉（冠脉）作用。此外还可通过促进合成前列环素(PGI2)、抑制血栓素A2(TXA2)、增加血小板内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度，从而起到抗血小板聚集及阻断血小板活性作用。通过抑制血管平滑肌增殖、延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。 硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG)围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。 （一）ACS 硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。 1．硝酸酯类药物静脉应用改善急性心肌缺血的机制 硝酸酯类药物具有血管扩张作用，通过减轻左室前负荷，降低左室舒张末期容量，使心肌氧耗量下降；此外还具有扩张外周动脉作用，降低左室后负荷；扩张冠脉的心外膜血管、病变区及非病变区的冠脉和侧支血管，使血液易从心外膜向心内膜缺血区流动，从而增加缺血区的血流量。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠脉窃血”现象的发生。
应用β肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共 识（2020完整版） β肾上腺素能受体阻滞剂（β受体阻滞剂）可有效减轻冠心病患者心绞痛发作,降低全因死亡和心血管死亡风险,是冠心病的一线或首选药物。但实际工作中，普遍存在冠心病患者β受体阻滞剂使用率低、剂量不足和长期依从性差的问题，主要与缺乏规范化且操作性强的使用流程，临床医生认识不够，应用经验相对不足有关。该共识在《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》基础上，汇总了近年来出现的新证据，进一步细化患者分类，明确了冠心病患者β受体阻滞剂应用应遵循的“BETA”原则，就不同患者人群使用β受体阻滞剂的临床指征、用法用量、治疗目标和疗程给出了明确建议。 适应证和禁忌证 β受体阻滞剂能抑制心脏β受体，减慢心率，减低心肌收缩力，降低血压，从而降低心肌耗氧，减少心绞痛的发作和增加运动耐量。同时β受体阻滞剂还能拮抗激活的交感神经系统，降低猝死发生，改善冠心病患者临床预后，是各种类型冠心病治疗的基础。故所有无禁忌症的冠心病病人，包括各种类型的急性冠状动脉综合征（ACS）、稳定性心绞痛（SCAD）以及合并心力衰竭、高血压、心律失常和糖尿病等情况的冠心病患者均应尽早、足量使用β受体阻滞剂。
β受体阻滞剂使用禁忌证包括：合并低血压、急性心力衰竭（显著水钠潴留需要大剂量利尿剂、血液动力学不稳定需要静脉使用心脏正性肌力药物等）、严重心动过缓（窦性心率<50次/min）、PR间期>0.24s的一度房室阻滞、任何形式的二度或三度房室阻滞、活动期哮喘等。 “BETA”原则 冠心病患者β受体阻滞剂应用应遵循的“BETA”原则，即Beneficial assessment（获益评估）、Enough dosage（足量应用）、Timely usage （及时使用）、Adequate titration（充分滴定），指南就不同人群使用β受体阻滞剂的临床指征、用法用量、治疗目标和疗程给出了明确建议。 1、对首诊或者入院的冠心病患者，应充分评估β受体阻滞剂使用中可能出现的风险/获益，以确定使用时机、剂量。使用前充分评估，是及时、安全用药的保证，使用中充分滴定有利于患者足量、达标使用β受体阻滞剂，使患者更多获益。 2、常用β受体阻滞剂的靶剂量见表2。美托洛尔缓释剂型与酒石酸美托洛尔相比，血药浓度更加稳定，对患者心率控制也更平稳持久。
硝酸酯类药物静脉应用建议 硝酸酯类药物是心血管疾病治疗中最古老、应用最广泛的药物之一。尽管对于硝酸酯类药物的药理、药代动力学特点已经有所了解，临床治疗方面也取得了丰富经验，但实践中仍存在一些用药不合理现象。2010年由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会共同制定了《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》，其对硝酸酯的规范应用起到积极作用。但硝酸酯的静脉制剂与口服制剂在临床应用、疗效评价、注意事项方面存在较大不同，有必要将硝酸酯类静脉制剂的规范应用进行单独阐述。 硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。目前硝酸酯类静脉应用中仍然存在应用过度及应用不足等不合理现象。中国医师协会心血管内科医师分会组织专家制定“硝酸酯类药物静脉应用专家建议”，目的是对《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》进一步补充和完善，为临床合理用药提供指导。 一、硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用 硝酸酯类药物通过提供外源性一氧化氮(NO)分子而起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉（冠脉）作用。此外还可通过促进合成前列环素(PGI2)、抑制血栓素A2(TXA2)、增加血小板内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度，从而起到抗血小板聚集及阻断血小板活性作用。通过抑制血管平滑肌增殖、延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。 硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG)围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。 （一）ACS 硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。 1．硝酸酯类药物静脉应用改善急性心肌缺血的机制
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/119761155.html, 硝酸酯类药物在心血管疾病中的应用 作者：贾卫滨赵丽华 来源：《中国社区医师》2013年第06期 编者按硝酸酯类药物是目前应用广泛的治疗冠心病的药物之一，目前临床常用的硝酸酯 类药物主要有3种：短效的硝酸甘油、长效的硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯）以及5-单硝酸异山梨酯。它们的基本作用是扩张血管平滑肌，从而达到改善心肌供血的作用。虽然硝酸酯类药物是临床应用多年的药物，但在使用中仍存在很多不正确、不规范之处，临床医师应充分了解药物的适应证、禁忌证、用药方法、剂型选择、耐药的预防等知识，从而能够合理规范地用药。 硝酸酯类药物的血管扩张作用呈剂量依赖性 小剂量主要扩张大的容量静脉，降低心脏前负荷，使得回心血量下降，降低左室舒张末压。如口服短效的硝酸甘油0.3～0.6mg/次，长效的硝酸异山梨酯5～10mg/次，单硝酸异山梨酯20mg/次，主要起到降低心脏前负荷的作用。 中等剂量选择性扩张大、中动脉（如心外膜大的冠脉），有利于血液向缺血区的流动， 增加灌注及供氧，扩张侧支血管并预防或逆转冠脉痉挛。如硝酸甘油40～60μg/分泵入，可有效缓解冠脉痉挛。 大剂量扩张阻力小动脉，使血压下降，对动静脉均能扩张，降低心脏前后负荷，减少心 肌灌注，使心肌需氧量进一步下降，有利于控制血压急性升高，改善心功能，并降低肺毛压，治疗肺水肿及高血压危象。如硝酸甘油>50μg/分降低血压显著。 硝酸酯类药物在心血管疾病中的应用方法 急性冠脉综合征无论是ST段抬高的急性心肌梗死，还是非ST段抬高的急性冠脉综合征，指南均建议给予口服或静脉应用硝酸酯类处理急性心肌缺血（I类适应证）。若患者存在持续缺血，推荐使用静脉制剂，硝酸甘油起始剂量5～10μg/分，每3～5分钟以5～10μg/分递增剂量，最高可达200μg/分。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到降血压效应。若缺血症状或体征无减轻，则逐渐递增剂量至出现降血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至25%。连续静滴24小时可产生耐药，因此缺血症状一旦缓解，应尽快逐渐减量，改为口服药物维持。 慢性稳定性心绞痛此类患者抗心绞痛治疗常采用联合用药。β受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。硝酸酯类药物降低血压和减轻心脏后负荷，可反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受体阻滞剂可抵消这一不良反应；β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但心率减
硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会 hhxxl 整理 有机硝酸酯（organic nitrates，简称：硝酸酯）是现代使用最为广泛的抗心肌缺血药物，尽管临床应用已长达百余年，但目前仍存在适应证掌握不严格、用药方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性重视程度不够等问题。为进一步规范和指导硝酸酯在临床实践中的应用，中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组织国内专家参考外相关资料结合我国临床实践经验的基础上，经反复讨论共同制定此共识。 硝酸酯的药理学特性 一、作用机制 硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功和结构是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。硝酸酯进入血管平滑肌细胞后，通过释放一氧化氮(NO)刺激鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加，降低细胞内的Ca2+浓度，导致血管平滑肌舒张。硝酸酯的血管舒张应呈剂量依赖性，随着剂量递增，依次扩张静脉血管、大中动脉和阻力小动脉。 硝酸酯的主要作用机制：(1)降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，减少回心血量，使心脏前负荷和室壁张力下降；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降，两者均可降低心肌氧耗量。(2)扩张冠状动脉和侧支循环血管，使冠动脉血流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免‘冠状动脉窃血”现象的发生。(3)降低肺血管床压力和肺细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。(4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。 二、硝酸酯的药代动力学特点 目前临床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油(nitroglycerin)和长效的硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯，isosorbide dinitrate）以及5-单硝酸异山梨酯（isosorbide 5-mononitrate）等，硝酸甘油主要用于终止缺血发作，而后两者主要用于预防缺血发生，其药代动力学特点区别显著。 1．硝酸甘油：硝酸甘油是硝酸酯的代表药物，易从口腔黏膜、胃肠道和皮肤吸收，有舌下含片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片等多种剂型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可达80%，2-3 min起效，5 min达最大效应，作用持续20-30min，半衰期仅为数分钟。若口服给药，肝脏的首过清除效应明显，生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝脏被迅速代谢两个几乎没有活性的中间产物1，2-二硝酸甘油和1，3—二硝酸甘油，经肾脏排出，血液透析清除率低。 硝酸甘油含片有效期较短，须避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中，每3个月更换一瓶新药。如舌下黏膜明显干燥需水或盐水湿润，否则含化无效。含服时应尽可能取坐位，以免加重低血压反应。对心绞痛发作频繁者，可在用力大便或劳动前5 ~10 min预防性含服。 硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后静脉滴注，不得直接静脉注射，且不能与其他药物混合。由于普通的聚氯乙烯输液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失达40%-50%，因而应选用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊输液器，否则需明显
硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识 阜外心血管医院作者：蒋立新2010-3-5 文章号：W034160 关键字：硝酸酯心血管疾病应用专家共识蒋立新 1879年，年仅26岁的英国医生Willian Murrell首次报道硝酸甘油可有效治疗心绞痛，由此揭开了有机硝酸酯类药物在临床应用的新的历史篇章。有机硝酸酯（organic nitrates，以下简称硝酸酯）是使用最为广泛的抗心绞痛和抗心肌缺血药物之一，临床医生对其十分熟悉。为规范临床实践中硝酸酯的使用，中华医学会心血管病学分会，中国医师协会心血管内科医师分会和中国老年学学会心脑血管病专业委员共同制定此共识。 一、硝酸酯的药理学特性 1. 作用机制细胞水平 硝酸酯在临床应用长达百余年后，直至上世纪八十年代人们才逐步认清其作用机制的基点是，非内皮依赖性的外源性（exogenous）一氧化氮（nitric oxide，NO）供体，即无论内皮细胞结构和/或功能是否完整，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应，这一点与内源性（endogenous）NO供体形成鲜明对照，只有内皮（endothelium）结构完整、功能正常时，NO等舒血管物质才能被合成，舒缩血管物质保持平衡。内皮功能失调时，NO等舒血管物质合成减少，而缩血管物质合成增多，活性亦异常增强，参与动脉粥样硬化和高血压等疾病的发生发展过程，而硝酸酯在这些病理生理状态下仍可独立地发挥血管平滑肌舒张效应。 硝酸酯进入体内后，在静、动脉血管平滑肌的细胞膜或邻近部位完成生物代谢过程：通过特异性的代谢酶转化为活性的NO分子，激活可溶性的鸟苷酸环化酶（sGC），使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，通过进一步激活cGMP依赖性的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），抑制细胞外Ca2+ 内流，减少细胞内Ca2+释放，增加细胞内Ca2+排出，从而使细胞内Ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒张（1）。血小板内cGMP 浓度增加，Ca2+水平的降低，抑制了血小板的聚集反应，具有抗血栓作用（2，3）。 硝酸酯对全身及局部循环的作用 硝酸酯的舒血管效应呈剂量相关的血管特异选择性。低剂量时舒张大的容量血管，使回心血量降低，左、右心室灌注压下降，容积减小，舒张末期压力以及室壁张力随之下降，心脏前负荷降低，心脏搏出量下降，心肌氧需求量（MVO2）减少；中等剂量时，主要舒张冠脉的大、中传输动脉，使其阻力下降；高剂量时，则外周阻力小动脉舒张，血压下降，心脏后负荷降低，进一步降低MVO2，但这一效应因反射性心动过速和收缩力增强而被部分抵消。 传统观念认为，硝酸酯控制和预防心肌缺血发作的主要机制是上述降低心肌前、后负荷，使心肌氧耗量下降所致（4）。近些年来愈来愈多的证据表明，其对冠脉循环的局部作用在抗缺血治疗过程中亦发挥着同等重要的作用。