酶分类之不可逆抑制剂

不可逆抑制剂

酶的不可逆抑制是指酶抑制剂与酶的活性中心发生了化学反应抑制剂共价地连接在酶分子的必需基团上，阻碍了底物的结合或破坏了酶的催化基团。这种抑制不能用透析或稀释的方法使酶恢复活性。

通常将其分为非专一性不可逆抑制剂和专一性不可逆抑制剂。

抑制剂与酶分子上不同类型的基团都能发生化学修饰反应，这类抑制称为非专一性的不可逆抑制。虽然缺乏基团专一性，但在一定条件下，也有助于鉴别酶分子上的必需基团。由于非专一性的不可逆抑制剂通常可作用于酶分子中的几类基团。但不同基团与抑制剂的反应性不同，故某一类基团常首先或主要地受到修饰。如被修饰的基团中包括必需基团，则可导致酶的不可逆抑制。随着蛋白质一级结构和功能的研究，目前已发现或合成了氨基酸侧链基团的修饰剂。这些化学试剂主要作用于某类特定的侧链基团，如氨基、巯基、胍基和酚基等。但绝大多数试剂都不是专一性的，可借副反应而同时修饰其他类型的基团。

专一性的不可逆抑制作用有KS型和Kcat型两类。KS型不可逆抑制又称亲和标记试剂，结构与底物类似，但同时携带一个活泼的化学基团，对酶分子必需基团的某个侧链进行共价修饰，从而抑制活性。Kcat型不可逆抑制剂又称酶的自杀性底物。这类抑制剂也是底物的类似物，但其结构中潜在着一种活性基团，在酶的作用下，潜在的化学活性基团被激活，与酶的活性中心发生共价结合，不能再分解，酶因此失活。

KS型不可逆抑制剂是根据底物的化学结构设计的：

1、它具有和底物类似的结构，

2、可以和靶酶结合，

3、同时还带有一个活泼的化学基团可以和靶酶分子中的必需基团起反应，

4、该活泼化学基团能对靶酶的必需基团进行化学修饰，从而抑制酶的活性。

卤酮是使用最早也是最经典的亲和标记试剂。其中以溴酮及氯酮较佳。例：胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶是两种专一性不同的内肽酶，分别水解碱性氨基酸或芳香氨基酸的羧基所形成的肽键，也可以分别水解这两类氨基酸的酯类，但其氨基酸必须被阻断而成非游离状态。

Kcat型不可逆抑制剂即酶的自杀性底物，也是底物的类似物，但其结构中潜在着一种活性基团，在酶的作用下被激活，与酶的活性中心发生共价结合，使酶失活。每一种自杀底物都是酶的作用对象，这是一种专一性很高的不可逆抑制剂。下面介绍几种自杀性底物（如图所示）：

文献的检索结果——不可逆抑制剂：

一、咖啡酸类(eaiteoyl aeids)二咖啡酸奎宁酸类(DCQAs)具有抗HIV-1 IN活性的化合物

（1）、酶的必需基团：整合过程是将HIV-1 DNA整合人宿主DNA的过程，是HIV-1复制周期的不可缺少的过程；HIV-1整合酶(integrase)参与整合全过程，催化整个整合反应，是HIV-1复制过程必不可少的酶，也是病毒稳定感染必不可缺的酶；

HIV-1 IN是一个由288个氨基酸构成分子量为32KDa的多肽。它折叠成三部分：N端区、核心区、C端区。N端区[1—50]由一个保守的象HHCC锌指结构构成，包括两个组氨酸和一个精氨酸。核心区[51—212]含有内核酶和多核苷转移酶的位点，包括三个酸性的氨基酸，二个门冬氨酸，一个谷氨酸(Glu152)。它们排列成所谓的DD35E型(这在所有逆转录病毒的都是保守的，变异株研究表明这些氨基酸对任何催化活性都是不可少的l5 J。这些氨基酸和一个和／或二个二价金属离子锰离子和／或镁离子对催化活性是必需的。C端区[213—288]是酶中保守性最小的区域，包含核定位的信号顺序，它非特异地参与病毒连接，还参与酶单倍体形成多倍体反应

（2）、可能的药物和原理

二咖啡酸奎宁酸类、二咖啡酸酒石酸类、二咖啡酸葡萄糖苷类、二咖啡酸吡咯、二咖啡酸呋喃类其抑制机制在于它们与IN的核区相互作用而影响酶的催化功能，而不是作用于DNA底物。动力学分析和渗透实验显示DCQAs抑制IN是不可逆的，并且不受二价阳离子的影响。在体外实验中抑制活性ICs0：0．15—

0．84p．mol-L ；而且相对无毒。国内第一个具有自主知识产权的抗乙型肝炎病毒和艾滋病病毒化学药物二咖啡酰奎尼酸去年底临床研究成功。该药由军事医学科学院和江中集团历经12年共同研发，已获得中国、美国和欧洲等国发明专利授权，并获得国家食品药品监督管理局颁发的两个化学药物一类新药临床研究批文，为治疗乙型肝炎和艾滋病开辟了新途径。二咖啡酰奎尼酸是经过大量筛选从中药分离得到的有效成分。在抗艾滋病病毒体内外试验发现，二咖啡酰奎尼酸具

有显著抑制HIV 整合酶的作用，抑制病毒复制，延缓或逆转猴艾滋病病变，是一种明显不同于现有抗艾滋病病毒药物的非常重要的HIV 抑制剂，作用与“鸡尾酒”疗法相近。目前该药已在相关医院进行I期临床研究

参考文献： [1]但飞君，董俊兴。HIV一1整合酶及其抑制剂研究进展。解放军药学学报，2004.4.20（2）：122~126

[2]刘冠男。周宇等。HIV整合酶抑制剂的研究进展.有机化学,2010.30.4：

477~485

[3]闫世凤,赵桂森,孙健,潘风美。HIV一1整合酶抑制剂的研究进展.解放军药学

学报,20,2:122~126

二、单胺氧化酶抑制剂（第一代）

（1）、酶的必需基团：单胺氧化酶(MAO)存在两种同分异构体即单胺氧化酶

A(MAO～A)和单胺氧化酶B(MAO—B)，它们都有一个黄素腺嘌呤二核苷酸辅酶以共价键链接到活性中心区域的半胱氨酸残基上。它们能催化氧化生物体内的各种胺类物质(多巴胺，5一羟基色胺，去甲肾上腺激素，色胺等)，最终产物醛和双氧水与细胞的氧化密切相关。单胺氧化酶的两种亚型结构主要是以专一的底物和不同的抑制剂来分类的．其中单胺氧化酶A对血青素和去甲肾上腺素有较大的亲和力，而单胺氧化酶B则优先使苄胺和苯乙胺脱氨基化。研究表明，单胺氧化酶在神经组织中过多，会产生过量的胺代谢产物．而这些产物被认为是引发各类精神疾病的重要原因。

（2）、药物和机理：Monoaminoxidase inhibitor, MAOI

为最早发现的抗抑郁剂，曾广泛应用，经长期观察，疗效不很理想，且副作用大，故已少用。但对恐怖、焦虑状态可能有效。近年来似有复兴之势。它主要通过抑制单胺氧化酶的降解，使突触有效介质浓度升高而发挥作用。分为二类：一类为肼类单胺氧化酶抑制剂，以苯乙肼（phenelzine nareil）为代表药物；另一类为非肼类MAOI，以超环苯丙胺（tranylcypromine）为代表药物。

参考文献：宋明贵,何秉踊,韩隽,朱劫。单胺氧化酶抑制剂的研究进展[J].浙江化工,2011,42,4(12)

三、硫化合物作为酪氨酸酶抑制剂

1、酶的必需基团：酪氨酸酶（TYR）是一种75kD含铜酶，来源于胚胎神经峭细胞，是黑素代谢和儿茶酚胺的关键酶。人TYR是一种铜结合蛋白，有铜A和铜B位点。离子铜特异性能与人TYR结合，一个位点的铜结合可以促进另一个位点的铜结合。组氨酸在铜B位点协调其结合。TYR的多肽链的适当折叠对铜结合及其催化活性是关键性的，TYR突变可中断铜结合使其催化活性丧失。

2 可能的药物及其作用原理：苯基硫脲、二硫苏糖醇和巯基乙醇，是含硫化合物，它们均是酪氨酸酶的抑制剂，这些化合物对酪氨酸酶的抑制作用是不可逆的．硫脲与酪氨酸酶还原态形式的酶结合，将导致永久性失活，其抑制作用主要是通过硫脲上的硫取代酪氨酸酶的活性中心两个铜离子之间的氢氧化物桥联配体，从而与酶活性中心形成很牢固的结合，使化合物具有不可逆抑制酪氨酸酶的活性．含硫化合物中，亚硫酸盐及二氧化硫也均是酪氨酸酶的强效抑制剂。

巯基化合物是酪氨酸酶独特的抑制剂，例如半胱氨酸、L一半胱氨酸二羧酸盐、半胱氨酰色氨酸等半胱氨酸衍生物以及卡托普利(Captopril)[3 、甲巯咪唑(Th—iamazole)等化合物都是酪氨酸酶的有效抑制剂．在这些巯基化合物中的巯基具有较强的还原能力和化学反应活性，可与酪氨酸酶的活性中心络合或是与酪氨酸酶的催化产物结合形成无色化合物，所以对酪氨酸酶具有很强的抑制活性．在这些化合物中，有些是作为人类疾病毒药物而得以应用．例如，卡托普利是一种抗压药物，甲巯咪唑被用于治疗甲状腺疾病．在这些化合物中，倘若把原子硫取代掉，将大大降低对酪氨酸酶的抑制作用，显示硫原子的重要作用。

参考文献：[1]陈清西，林建峰，宋康康。酪氨酸酶抑制剂的研究进展.厦门大学学报,2007,46,2:274~282

四、二异丙基氟磷酸（DFP）对乙酰胆碱酯酶的抑制

乙酰胆碱酯酶是神经传导所必需的，这酶的抑制引起生命功能的迅速削弱。DFP与酶活性部位的丝氨酸残基反应，生成无催化活性的二异丙基磷酰酶。许多神经毒气和农药有剧毒，也是因为它们与乙酰胆碱酯酶活性部位丝氨酸残基的羟基结合而使酶失活。

五、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDACs)和组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase, HAT)控制着组蛋白末端赖氨酸上ε-氨基的乙酰化程度, 表观遗传学研

究表明, HDACs 的过度表达或异常调控使组蛋白过度去乙酰化, 导致组蛋白与DNA 高度

亲和, 染色质凝聚, 阻碍转录蛋白质复合物进入启动子结合位点, 使相应基因表达受到抑制, 导致恶性肿瘤发生。HDACs抑制剂(HDACi)可导致肿瘤细胞的生长停滞、诱导肿瘤细胞分化和凋亡, HDACi作为以针对抑制肿瘤基因转录为目的的肿瘤治疗药物而备受关注。

Chlamydocin 是从Diheterospora chlamydosporia 菌中分离出的一种天然环肽HDACi (如下图所示), 由Aib, L-Phe, D-Pro和L-Aoe四个氨基酸残基组成骨架结构, 其中L-Aoe的环氧酮结构构成与酶作用的结合区, 对HDACs 表现出良好的体外抑制活性(IC50＝1.3 nmol/L), 但抑制作用是不可逆。其他同属于含硫环肽类HDAC抑制剂有HC-toxin和TPX等。他们是从抗寄生虫或抗增殖作用的天然化合物中筛选得到的，所显示的不可逆抑制组蛋白乙酰化作用与其所含的环氧酮结构有关。

参考文献：[1] De Shepper, S.; Bruwiere, H.; Verhulst, T.; Steller, U.; Andries, L.; Wouters, W.; Janicot, M.; Arts, J.; Van Heusden, J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304(2), 881.

[2]孙蕾;基于chlamydocin骨架设计合成环肽类HDACi及其抗肿瘤活性[D];大连理工大学;2010年

六、5α-还原酶抑制（5AR）

5α-还原酶抑制可分为可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。其中，不可逆性抑制剂通常以比较牢固的共价键与酶蛋白中的活性部位结合使酶失活，因此不能用透析、超滤等方法除去抑制剂恢复酶的活性。这类化合物由于与酶结合稳定,不存在逆反应,因此仅需较低的血药浓度。RMI18341是一个叠氮酮类化合物，与5AR 有着高度亲和力，质子化后，能与酶活性部位形成共价键。小鼠口服RMI18341后,可长时间显著地抑制前列腺中5AR活性。

另一个不可逆性5AR抑制剂Ly207320是6-次甲基甾体化合物，其次甲基被激活后，也能与酶活性部位形成共价键。在小鼠实验中，此药能抑制种植的人前列腺癌的生长。但由于其17位上带有20羰基侧链，与孕激素的结构类似，所以也能与孕激素受体（PR）结合，具有抑制孕激素的作用。

参考文献：[1] 肖丽仁,5α-还原酶抑制剂研究进展[J]；国外医药,1996,17:17.

七、黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂

其原理和相对基团如下：

八、β-内酰胺酶抑制剂

病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。

其中，目前已用于临床的不可逆的自杀性β-内酰胺酶抑制剂包括舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦。其反应及结构如下：

九、部分定向活性部位的不可逆抑制剂及酶的常用功能基类型

十、其他

酶分类之不可逆抑制剂

不可逆抑制剂 酶的不可逆抑制是指酶抑制剂与酶的活性中心发生了化学反应抑制剂共价地连接在酶分子的必需基团上，阻碍了底物的结合或破坏了酶的催化基团。这种抑制不能用透析或稀释的方法使酶恢复活性。 通常将其分为非专一性不可逆抑制剂和专一性不可逆抑制剂。 抑制剂与酶分子上不同类型的基团都能发生化学修饰反应，这类抑制称为非专一性的不可逆抑制。虽然缺乏基团专一性，但在一定条件下，也有助于鉴别酶分子上的必需基团。由于非专一性的不可逆抑制剂通常可作用于酶分子中的几类基团。但不同基团与抑制剂的反应性不同，故某一类基团常首先或主要地受到修饰。如被修饰的基团中包括必需基团，则可导致酶的不可逆抑制。随着蛋白质一级结构和功能的研究，目前已发现或合成了氨基酸侧链基团的修饰剂。这些化学试剂主要作用于某类特定的侧链基团，如氨基、巯基、胍基和酚基等。但绝大多数试剂都不是专一性的，可借副反应而同时修饰其他类型的基团。 专一性的不可逆抑制作用有KS型和Kcat型两类。KS型不可逆抑制又称亲和标记试剂，结构与底物类似，但同时携带一个活泼的化学基团，对酶分子必需基团的某个侧链进行共价修饰，从而抑制活性。Kcat型不可逆抑制剂又称酶的自杀性底物。这类抑制剂也是底物的类似物，但其结构中潜在着一种活性基团，在酶的作用下，潜在的化学活性基团被激活，与酶的活性中心发生共价结合，不能再分解，酶因此失活。 KS型不可逆抑制剂是根据底物的化学结构设计的： 1、它具有和底物类似的结构， 2、可以和靶酶结合， 3、同时还带有一个活泼的化学基团可以和靶酶分子中的必需基团起反应， 4、该活泼化学基团能对靶酶的必需基团进行化学修饰，从而抑制酶的活性。 卤酮是使用最早也是最经典的亲和标记试剂。其中以溴酮及氯酮较佳。例：胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶是两种专一性不同的内肽酶，分别水解碱性氨基酸或芳香氨基酸的羧基所形成的肽键，也可以分别水解这两类氨基酸的酯类，但其氨基酸必须被阻断而成非游离状态。 Kcat型不可逆抑制剂即酶的自杀性底物，也是底物的类似物，但其结构中潜在着一种活性基团，在酶的作用下被激活，与酶的活性中心发生共价结合，使酶失活。每一种自杀底物都是酶的作用对象，这是一种专一性很高的不可逆抑制剂。下面介绍几种自杀性底物（如图所示）：

基坑工程安全等级

基坑工程安全等级 基坑工程监测项目的选择与基坑工程的安全等级有关。目前基坑工程安全等级的划分不同规范中有所不同。 （1）《建筑地基基础工程施工质量验收规范》GB 50202-2002的划分方法 符合下列情况之一的基坑，定为一级基坑： 1）重要工程或支护结构作为主体结构的一部分； 2）开挖深度大于10m； 3）与邻近建筑物、重要设施的距离在开挖深度以内的基坑； 4）基坑范围内有历史文物、近代优秀建筑、重要管线等需要严加保护的基坑。 三级基坑为开挖深度小于7m，且周围环境无特别要求的基坑。 除一级基坑和三级基坑外的基坑均属二级基坑。 （2）《建筑基坑支护技术规范》JGJ 120-99的划分方法 基坑侧壁安全等级按照基坑破坏后果划分，见表2-1-1. 基坑侧壁安全等级表2-1-1 注：有特殊要求的建筑基坑侧壁安全等级可根据具体情况另行确定。 （3）《建筑地基基础设计规范》GB 50007-2002的划分方法 该规范中的基坑监测项目的选择是按照地基基础设计等级确定的，它将地基基础设计等级分为甲、乙、丙三个设计等级。其中“位于复杂地质条件及软土地区的二层及二层以上地下室的基坑工程”属于甲级设计等级。 （4）其他相关规范中的划分方法 冶金部的行业标准《建筑基坑工程技术规范》YB 9258-97对基坑工程安全等级的划分同建设部的行业标准《建筑基坑支护技术规范》JGJ 120-99基本相同，也是按照破坏后果确定为一级、二级、三级。

（5）上海市标准《基坑工程设计规程》DBJ 08-61-97中的划分方法 关于基坑工程安全等级的划分同《建筑地基基础工程施工质量验收规范》GB 50202-2002基本相同。 （6）《深圳地区建筑深基坑支护技术规范》SJG 05-96中的划分 关于基坑工程安全等级的划分主要依据工程的复杂程度和破坏程度，分为一级、二级、三级。 （7）山东省地方标准《建筑地基工程监测技术规范》DBJ 14-024的划分方法 该规范突出国家标准《建筑地基基础工程施工质量验收规范》GB 50202-2002、《建筑地基基础设计规范》GB 50007-2002的地位，将基坑工程安全等级划分为一级、二级、三级。符合下列情况之一的基坑，定为一级基坑： 1）重要工程或支护结构同时作为主体结构一部分的基坑； 2）与邻近建筑物、重要设施的距离在开往深度以内的基坑； 3）基坑影响范围内（不小于2倍的基坑开挖深度）有历史文物、近代优秀建筑、重要管线等需要严加保护的基坑； 4）开挖深度大于10m的基坑； 5）位于复杂地质条件及软土地区的二层及二层以上地下室的基坑。 基坑开挖深度小于7m，且周围环境无特别要求的基坑属于三级基坑。 除一级基坑和三级基坑外的基坑均属二级基坑。 （8）上海市工程建设地方标准《基坑工程施工监测规程》DG/T 108-2001-2006的划分方法 该规程规定了基坑工程监测等级，分为特级、一级、二级和三级。基坑工程监测等级根据基坑工程安全等级、周边环境等级和地基复杂程度划分。基坑工程安全等级又依据破坏后果、基坑开挖深度划分为一级、二级和三级；周边环境等级依据周边环境条件划分为特级、一级、二级和三级；地基复杂程度等级依据地基土土性、软弱程度和水文地质条件划分为复杂、中等和简单。 （9）《南京市房屋建筑深基坑工程质量监督管理实施细则（试行）》宁建工字[2006]213号文件中的划分方法 该文件同时吸纳了国家标准《建筑地基基础工程施工质量验收规范》GB50202-2002、《建筑地基基础设计规范》GB 50007-2002和建设部的行业标准《建筑基坑支护技术规程》JGJ 120-99，将基坑划分为一级安全等级、

第三章 酶

第三章酶 一、填空题 1、根据酶对底物选择的严格程度不同，可将酶的专一性分为、、和三大类。 2、影响酶促反应速度的因素有、、、、 和。 3、米氏常数（Km）为反应速度达到一半时的，其单位为。 4、某些调节酶（寡聚酶）ひ对[S]作图时形成型曲线，这是底物与酶分子上专一性结合部位结合后产生的一种效应而引起的。 5、维生素B5构成的两种辅酶为和，这两种辅酶的作用是。 6、酶的动力学曲线为型；但变构酶的动力学曲线呈型。 7、酶的调节分为与调节。 8、缺乏维生素A和维生素D引起的疾病分别是、。 9、硫胺素在体内形成的辅酶和功能分别是_____________和____________ 。缺乏维生素C 引起的疾病是_____________。 二、选择题 1、酶作为一种生物催化剂，能加快化学反应速度的原因是酶能够（） A、升高反应的活化能 B、降低活化能 C、降低反应物的能量水平 D、降低反应的自由能 2、根据中间产物学说推导了能够表示整合酶促反应中底物浓度和反应速度关系公式的两位科学家是（） A、Michaelis和Menten B、Meselson和Stahl C、Hatch和Slack D、Miescher和Hoppe 3、酶活性中心是（） A、在一级结构水平上形成 B、在二级结构水平上形成 C、在三级结构水平上形成 D、在核酸指导下形成 4、酶促反应中决定酶专一性的部分是（） A、酶蛋白 B、底物 C、辅酶或辅基 D、催化基团 5、某酶今有4种底物(S)，其Km值如下，该酶的最适底物为（） A、S1：Km＝5×10-5M B、S2：Km＝1×10-5M C、S3：Km＝10×10-5M D、S4：Km＝0.1×10-5M 6、酶的非竞争性抑制剂对酶促反应的影响是（） A、Vmax不变，Km增大 B、Vmax不变，Km减小 C、Vmax增大，Km不变 D、Vmax减小，Km不变 7、有机磷农药是酶的（）

基坑等级

基坑一般按下面种分类法综合分析，符合两个等级的，按周边环境高一级考虑，因为保 护周边环境安全最重要。 基坑侧壁安全等级的划分: 一级：周边环境条件很复杂；破坏后果很严重；基坑深度H>12M；工程地质条件复杂；地下水位很高、条件复杂、对施工影响严重 二级：周边环境条件较复杂；破坏后果很严重；基坑深度6M

筑物； 一级：离基坑1-2倍开挖深度范围内有重要的地下设施、大直径管线，重要建（构）筑物；周边环境条件很复杂；破坏后果很严重；基坑深度H>12M；工程地质条件复杂；地下水位很高、条件复杂、对施工影响严重 二级：离基坑1倍开挖深度范围内有重要的支线地下管线，大型建（构）筑物；周边环境 条件较复杂；破坏后果很严重；基坑深度6M

酶 练习题及参考答案

－－第三章酶测试题－－ 一、单项选择题（在备选答案中只有一个是正确的） 1．关于酶的叙述哪项是正确的？ A．所有的酶都含有辅基或辅酶B．只能在体内起催化作用C．大多数酶的化学本质是蛋白质 D．能改变化学反应的平衡点加速反应的进行E．都具有立体异构专一性（特异性） 2．酶原所以没有活性是因为： A．酶蛋白肽链合成不完全B．活性中心未形成或未暴露C．酶原是普通的蛋白质 D．缺乏辅酶或辅基E．是已经变性的蛋白质 3．磺胺类药物的类似物是： A．四氢叶酸B．二氢叶酸C．对氨基苯甲酸D．叶酸E．嘧啶 4．关于酶活性中心的叙述，哪项不正确？ A．酶与底物接触只限于酶分子上与酶活性密切有关的较小区域B．必需基团可位于活性中心之内，也可位于活性中心之外C．一般来说，总是多肽链的一级结构上相邻的几个氨基酸的残基相对集中，形成酶的活性中心D．酶原激活实际上就是完整的活性中心形成的过程E．当底物分子与酶分子相接触时，可引起酶活性中心的构象改变 5．辅酶NADP+分子中含有哪种B族维生素？ A．磷酸吡哆醛B．核黄素C．叶酸D．尼克酰胺E．硫胺素

6．下列关于酶蛋白和辅助因子的叙述，哪一点不正确？ A．酶蛋白或辅助因子单独存在时均无催化作用B．一种酶蛋白只与一种辅助因子结合成一种全酶C．一种辅助因子只能与一种酶蛋白结合成一种全酶D．酶蛋白决定结合酶蛋白反应的专一性E．辅助因子直接参加反应 7．如果有一酶促反应其〔8〕=1/2Km，则v值应等于多少Vmax？ A．0．25 B．0．33 C．0．50 D．0．67 E．0．75 8．有机磷杀虫剂对胆碱酯酶的抑制作用属于： A．可逆性抑制作用B．竞争性抑制作用C．非竞争性抑制作用D．反竞争性抑制作用E．不可逆性抑制作用 9．关于pH对酶活性的影响，以下哪项不对？ A．影响必需基团解离状态B．也能影响底物的解离状态C．酶在一定的pH范围内发挥最高活性D．破坏酶蛋白的一级结构E．pH改变能影响酶的Km值10．丙二酸对于琥珀酸脱氢酶的影响属于： A．反馈抑制B．底物抑制C．竞争性抑制D．非竞争性抑制E．变构调节二、多项选择题（在备选答案中有二个或二个以上是正确的，错选或未选全的均不给分） 1．关于酶的竞争性抑制作用的说法哪些是正确的？ A．抑制剂结构一般与底物结构相似B．Vm不变C．增加底物浓度可减弱抑制剂的影响D．使Km值增大 2．关于酶的非竞争性抑制作用的说法哪些是正确的？ A．增加底物浓度能减少抑制剂的影响B．Vm降低C．抑制剂结构与底物无相似之处D．Km值不变

如何划分基坑等级

如何划分基坑等级 学号：100401207 姓名：金荣荣 学院：建筑工程学院 专业：工程监理 班级：监理102 前言： 随着城市建设的发展，高层建筑和地铁的修建逐步进入了普及时代，涉及到深基坑的工程越来越多，而且对其施工的质量要求越来越高。尤其对基坑安全和稳定性的要求特别重要，这就要求我们对基坑等级的划分有足够的了解，认识到不同等级的基坑的适用范围。 基坑等级可以从不同的方面进行划分，不同的规范对其有不同的划分说明。本文主要从安全等级、周边环境等级、地基复杂程度等对其进行划分。根据不同的建筑物以及其重要程度，使用不同等级的基坑，因此基坑等级的正确划分显得尤为重要。 与行业标准《建筑基坑支护技术规程》（JGJ120-99）相比，新规程具有以下十大特点：.如邻近建（构）筑物为价值不高的、待拆除的或临时性的，管线为非重要干线，一旦破坏没有危险且易于修复，则α值可提高一个范围值；对变形特别敏感的邻近建（构）筑物或重点保护的古建筑物等有特殊要求的建（构）筑物、当基坑侧壁安全等级为二级或三级时，应提高一级安全等级；当既有基础（或桩基础桩端）埋深大于基坑深度时应根据基础距基坑底的相对距离、附加荷载、

桩基础形式以及上部结构对变形的敏感程度等因素综合确定α值范 围及安全等级。 与行业标准《建筑基坑支护技术规程》（JGJ120-99）相比，新规程具有以下十大特点特点之一：基坑侧壁安全等级划分更加详细明确，更具可操作性特点之二：对基坑支护设计文件的内容及设计深度进行了规范 特点之三：基坑开挖面以下自重土压力计算不同 特点之四：补充了有限宽土压力的计算方法 特点之五：提出了上部土钉墙（放坡）、下部桩墙支护的计算方法特点之六：对设计时效、季节施工提出了明确的规定 特点之七：考虑地区经验及临时性支护工程特点，对支护结构设计弯矩取值作了经验性调整特点之八：对土钉墙的适用范围进行更严格限制，对土钉墙结点构造及施工提出了更明确的要求特点之九：强调满足基础施工要求与保护水资源及环境安全兼顾的地下水控制理念，并对降水施工提出更加严格的要求 特点之十：强调了施工监控、信息施工的重要性 1 基坑侧壁安全等级的划分原则：根据基坑开挖深度、周边环境条件支护结构破坏后果的严重程度，将基坑侧壁安全等级划分为三级。 基坑工程安全等级划分表 基坑工程安全等级环境、破坏后果、基坑深度、工程地质和地下水条件

03 生物化学习题与解析--酶

酶 一、选择题 （一） A 型题 ? 酶的活性中心是指 A ．结合抑制剂使酶活性降低或丧失的部位 B ．结合底物并催化其转变成产物的部位 C ．结合别构剂并调节酶活性的部位 D ．结合激活剂使酶活性增高的部位 E ．酶的活性中心由催化基团和辅酶组成 ? 酶促反应中，决定反应特异性的是 A ．酶蛋白 B ．辅酶 C ．别构剂 D ．金属离子 E ．辅基 ? 关于酶的叙述正确的是 A ．酶是生物催化剂，它的化学本质是蛋白质和核酸 B ．体内的生物催化剂都是蛋白质 C ．酶是活细胞合成的具有催化作用的蛋白质 D ．酶改变反应的平衡点，所以能加速反应的进程 E ．酶的底物都是有机化合物 ? 酶蛋白变性后活性丧失原因是 A ．酶蛋白被完全降解为氨基酸 B ．酶蛋白的一级结构受到破坏 C ．酶蛋白的空间结构受到破坏 D ．酶蛋白不再溶于水 E ．失去了激活剂 ? 含有维生素 B 1 的辅酶是 A ． NAD + B ． FAD C ． TPP D ． CoA E ． FMN ? 解释酶的专一性较合理的学说是 A ．锁 - 钥学说 B ．化学渗透学说 C ．诱导契合学说 D ．化学偶联学说 E ．中间产物学说 ? 酶的竞争性抑制剂的特点是 A ．当底物浓度增加时，抑制剂作用不减 B ．抑制剂和酶活性中心的结合部位相结合 C ．抑制剂的结构与底物不相似 D ．当抑制剂的浓度增加时，酶变性失活 E ．抑制剂与酶的结合是不可逆的 8 ．磺胺类药物能抑菌，是因为细菌利用对氨基苯甲酸合成二氢叶酸时，磺胺是二氢叶酸合成酶的 A ．竞争性抑制剂 B ．不可逆抑制剂 C ．非竞争性抑制剂 D ．反竞争性抑制剂 E ．别构抑制剂 9 ．关于酶的共价修饰，正确的是 A ．活性中心的催化基团经修饰后，改变酶的催化活性 B ．通过打断某些肽键，使酶的活性中心形成而改变酶的活性 C ．只涉及酶的一级结构的改变而不涉及高级结构的改变 D ．有级联放大效应 E ．只包括磷酸化修饰和甲基化修饰

关联规则基本算法

关联规则基本算法及其应用 1．关联规则挖掘 1.1 关联规则提出背景 1993年，Agrawal 等人在首先提出关联规则概念，同时给出了相应的挖掘算法AIS ，但是性能较差。1994年，他们建立了项目集格空间理论，并依据上述两个定理，提出了著名的Apriori 算法，至今Apriori 仍然作为关联规则挖掘的经典算法被广泛讨论，以后诸多的研究人员对关联规则的挖掘问题进行了大量的研究。关联规则挖掘在数据挖掘中是一个重要的课题，最近几年已被业界所广泛研究。 关联规则最初提出的动机是针对购物篮分析(Market Basket Analysis)问题提出的。假设分店经理想更多的了解顾客的购物习惯（如下图）。特别是，想知道哪些商品顾客可能会在一次购物时同时购买？为回答该问题，可以对商店的顾客事物零售数量进行购物篮分析。该过程通过发现顾客放入“购物篮”中的不同商品之间的关联，分析顾客的购物习惯。这种关联的发现可以帮助零售商了解哪些商品频繁的被顾客同时购买，从而帮助他们开发更好的营销策略。 1.2 关联规则的基本概念 关联规则定义为：假设12{,,...}m I i i i =是项的集合，给定一个交易数据库 12D ={t ,t ,...,t }m ， 其中每个事务(Transaction)t 是I 的非空子集，即t I ∈，每一个交易都与 一个唯一的标识符TID(Transaction ID)对应。关联规则是形如X Y ?的蕴涵式， 其中X ,Y I ∈且X Y φ?=， X 和Y 分别称为关联规则的先导(antecedent 或left-hand-side, LHS)和后继(consequent 或right-hand-side, RHS)。关联规则X Y ?在D 中的支持度(support)是D 中事务包含X Y ?的百分比，即概率()P X Y ?；置信度(confidence)是包含X 的事务中同时包含Y 的百分比，即条件概率(|)P Y X 。如果满足最小支持度阈值和最小置信度阈值，则称关联规则是有趣的。这些阈值由用户或者专家设定。

(整理)建筑安全等级划分

最新规范显示： 根据结构破坏可能产生的后果(危及人的生命、造成经济损失、产生社会影响等)的严重性，《统一标准》将建筑物划分为三个安全等级。 大量的一般建筑物列入中间等级，重要的建筑物提高一级，次要的建筑物降低一级。 设计部门可根据工程实际情况和设计传统习惯选用。大多数建筑物的安全等级均属二级。 同一建筑物内的各种结构构件宜与整个结构采用相同的安全等级，但允许对部分结构构件根据其重要程度和综合经济效果进行适当调整。如提高某一结构构件的安全等级所需额外费用很少，又能减轻整个结构的破坏，从而大大减少人员伤亡和财物损失，则可将该结构构件的安全等级比整个结构的安全等级提高一级；相反，如某一结构构件的破坏并不影响整个结构或其他结构构件，则可将其安全等级降低一级。 《荷载规范》在荷载效应组合中新增一项由永久荷载效应控制的组合，使承受恒载为主的结构构件的安全度有所提高，《混凝土结构设计规范》(GB 5001—2002)(以后简称《混凝土规范》)取消了原规范弯曲抗压强度fcm，，统一取用抗压强度fC,使以混凝土受压为主的结构构件的安全度有所提高，所以取消了原规范“对屋架、托架、承受恒载为主的轴心受压柱、小偏心受压柱安全等级应提高一级” 的规定。 工程实践表明，由于混凝土结构在施工阶段容易发生质量问题，因此取消了原规范“对施工阶段预制构件安全等级可降低一级”的规定。 《岩土工程勘察规范》GB 50021—2001中对地基勘察的一般规定是什么？ 4 各类工程的勘察基本要求 4.1 房屋建筑和构筑物 4.1.1 房屋建筑和构筑物(以下简称建筑物)的岩土工程勘察，应在搜集建筑物上部荷载、功能特点、结构类型、基础形式、埋置深度和变形限制等方面资料的基础上进行。其主要工作内容应符合下列规定： 1 查明场地和地基的稳定性、地层结构、持力层和下卧层的工程特性、土的应力历史和地下水条件以及不良地质作用等； 2 提供满足设计、施工所需的岩土参数，确定地基承载力，预测地基变形性状； 3 提出地基基础、基坑支护、工程降水和地基处理设计与施工方案的建议； 4 提出对建筑物有影响的不良地质作用的防治方案建议； 5 对于抗震设防烈度等于或大于 6 度的场地，进行场地与地基的地震效应评价。 4.1.2 建筑物的岩土工程勘察宜分阶段进行，可行性研究勘察应符合选择场址方案的要求；初步勘察应符合初步设计的要求；详细勘察应符合施工图设计的要求；场地条件复杂或有特殊要求的工程，宜进行施工勘察。 场地较小且无特殊要求的工程可合并勘察阶段。当建筑物平面布置已经确定，且场地或其附近已有岩土工程资料时，可根据实际情况，直接进行详细勘察。

工程风险等级划分标准

XXX地铁建设工程 安全风险等级划分指导标准 一、编制依据 依据XXX下发的《XXX城市轨道交通工程重点建设环节质量安全管理办法（试行）》（建技[XXX]XXX号）文件的有关规定，参照《城市轨道交通地下工程建设风险管理规范》（GB50652-2011）、《XXX轨道交通地下工程质量安全风险控制指导书》的有关标准，同时结合XXX地铁以往的地下工程经验，制定本标准。 二、风险分类及分级 城市轨道交通地下工程设计风险因素应从地下工程自身风险以及周边环境两方面等考虑，归纳为自身风险和环境风险两类。 根据风险事件发生的可能性和风险损失、社会影响等，将风险源的等级由高至低分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。 三、自身风险 地下工程的自身风险是指由于地下工程自身建设要求或施工活动所导致的风险。自身风险等级主要考虑地质条件、工程埋深、工艺特点、结构特性（如地下结构层数、跨度、断面形式、覆土厚度）等风险因素。其中，明挖法和盖挖法可按地质条件、基坑深度作为分级参考依据；盾构法以隧道相互之间的空间位置关系、连续掘进长度等作为分级参考依据；暗挖结构根据隧道的长度、地质复杂程度、环境条件等作为分级参考依据。 （一）基坑工程安全风险分级：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级 Ⅰ级: 明（盖）挖法基坑开挖深度H≥25m； Ⅱ级: 明（盖）挖法的基坑开挖深度20m≤H＜25m； Ⅲ级: 明（盖）挖法的基坑开挖深度14m≤H＜20m； Ⅳ级:明（盖）挖法的基坑开挖深度5m≤H＜14m。 注:当水文地质和工程地质条件复杂时，风险等级可上调一级。 （二）盾构隧道安全风险分级：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级 1、Ⅰ级 （1）处于非常接近状态（距离≤0.3D）的并行或交叠盾构隧道； （2）较长范围（长度≥100m）浅埋（盾构覆土厚度≤0.7D）的盾构隧道； （3）连续掘进长度超过1.5km的盾构隧道； （4）较长范围（长度≥150m）内开挖断面70%以上存在密实承压水砂层； （5）超长（长度大于18m）盾构区间联络通道；上方有重要建（构）筑物、

【CN110003171A】治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性BTK抑制剂【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910296051.6 (22)申请日 2019.04.12 (71)申请人 清华大学 地址 100084 北京市海淀区清华园 (72)发明人 饶燏　姚霞　孙秀云　 (74)专利代理机构 北京清亦华知识产权代理事 务所(普通合伙) 11201 代理人 赵天月 (51)Int.Cl. C07D 401/04(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 405/14(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61K 31/4709(2006.01) A61K 31/5377(2006.01)A61K 31/519(2006.01)A61K 31/573(2006.01) (54)发明名称 治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性BTK抑 制剂 (57)摘要 本发明涉及治疗类风湿性关节炎的小分子 可逆性BTK抑制剂，具体地，本发明提出了化合 物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异 构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、 代谢产物、药学上可接受的盐或前药。发明人发 现，式I所示多取代喹啉类化合物或其衍生物可 作为BTK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎时，具 有较好的活性。权利要求书8页 说明书48页 附图1页CN 110003171 A 2019.07.12 C N 110003171 A

1.一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、 药学上可接受的盐或前药： 其中： Cy为5-14元含氮杂环或杂芳环，其中，Cy任选地被一个或多个R 5所取代； 各R 1分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO 2、CN、N 3、-NR 6R 7、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6羟基烷基； 各R 2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO 2、CN、N 3、-NR 6R 7、C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟基烷基或-(X 3)r -(CH 2)q -Cy 3； 各R 3分别独立地为H、D或-(X 1)r -(CH 2)p -Cy 1，其中，Cy 1任选地被-(X 2)r -(CH 2)q -Cy 2所取代； 各R 4分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、NO 2、CN、N 3、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基或C 3-6环烷基； 各R 5分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、NO 2、CN、N 3、氧代、C 1-6烷基或-(X 4)r -(CH 2)q -Cy 4； Cy 1、Cy 2、Cy 3和Cy 4分别独立地为5-14元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，Cy 1、Cy 2、Cy 3和Cy 4独立任选地被C 1-6烷基或C 3-6环烷基所取代； X 1、X 2、X 3和X 4分别独立地为O、S或-NR 6R 7； 各R 6和R 7分别独立地为H、D或C 1-6烷基； 各m分别独立地为0、1、2或3； 各n分别独立地为0、1或2； 各p分别独立地为0、1、2或3； 各q分别独立地为0、1、2或3； 各r分别独立地为0或1。 2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Cy为5-6元含氮杂环或杂芳环； 任选地， Cy为 3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R 1分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO 2、CN、N 3、-NR 6R 7或C 1-4烷基； 权　利　要　求　书1/8页2CN 110003171 A

酶练习题

一.单项选择题 1. 竞争性抑制剂对酶促反应的影响是： A. Km增大，Vm减小 B. Km不变，Vm增大 C. Km减小，Vm减小 D. Km增大，Vm不变 2. 泛酸是下列哪种辅酶的组成成分 A. CoA-SH B. TPP C. FAD D. FMN 3. Km值与底物亲和力大小的关系是 A. Km值越小，亲和力越大 B. Km值越大，亲和力越大 C. Km值的大小与亲和力无关 D. Km值越小，亲和力越小 4. 磺胺类药物的类似物是： A. 四氢叶酸 B. 二氢叶酸 C. 对氨基苯甲酸 D. 叶酸 5. 酶能加速化学反应的进行是由于 A. 向反应体系提供能量 B. 降低反应的活化能 C. 降低反应底物的能量水平 D. 提高反应底物的能量水平 6. NADPH分子中含有哪种维生素 A. 磷酸吡哆醛 B. 核黄素 C. 叶酸 D. 尼克酰胺 7.维生素B2是下列哪种辅酶的组成 成分？ A. FH4 B. NADP+ C. TPP D. FAD 8. 当酶促反应[S]=0.5Km，则V值是 A. 0.25Vm B. 0.33Vm C. 0.50Vm D. 0.65Vm 9. 有机磷杀虫剂对胆碱酯酶的抑制作用是： A. 可逆性抑制作用 B. 竞争性抑制作用 C. 非竞争性抑制作用 D. 不可逆性抑制作用 10. 关于pH值对酶活性的影响，下列哪项不对？ A. 影响必需基团的解离状态 B. 影响底物的解离状态

C. 破坏酶蛋白的一级结构 D. 影响酶与底物结合 11. 维生素D3的主要活性形式是： A. 25-(OH)-D3 B. 1-(OH)-D3 C. 1,25-(OH)2-D3 D. 1,24-(OH)2-D3 12. 丙二酸对琥珀酸脱氢酶的影响属 于： A. 变构调节 B. 底物抑制 C. 竞争性抑制 D. 非竞争性抑制 13. 乳酸脱氢酶有几种同工酶 A. 2 B. 3 C. 4 D. 5 14. 有关同工酶的概念正确的是： A. 催化相同的化学反应，酶蛋白的分子结构、理化性质不同，电泳行为不 同 B. 催化不同的化学反应 C. 催化不同的化学反应，酶蛋白的分子结构、理化性质相同，电泳行为相 同 D. 催化相似的化学反应 15. 关于Km值的叙述正确的是： A. 与酶和底物的浓度有关 B. 是达到Vm 时的底物浓度 C. 与酶和底物的亲和力无关 D. 是V达到1/2Vm 时的底物浓度 16. 酶在催化反应中决定酶专一性的 部分是： A. 辅酶 B. 辅基 C. 金属离子 D. 酶蛋白 17. 非竞争性抑制剂对酶促反应的影 响是： A. Km减小，Vm增大 B. Km不变，Vm减小 C. Km增大，Vm减小 D. Km增大，Vm不变 18. 反竞争性抑制剂对酶促反应的影响符合下列哪项特征？ A. Km减小，Vm减小 B. Km不变，Vm增大 C. Km增大，Vm减小 D. Km增大，Vm不变

酶(作业)

第五章酶学 一、选择题 （D）1、酶促反应的初速度不受哪一因素的影响？ A [S]； B [E]； C [PH]； D 时间； E 温度。 （D）3、关于米氏常数Km的说法，哪个是正确的？ A 饱和底物浓度时的速度； B 在一定酶浓度下最大速度的一半； C 饱和底物浓度的一半； D 速度达到最大反应速度一半时的底物浓度； E 降低一半速度时的抑制剂浓度。 （B）4、如果要求酶促反应μ=Vmax×90%，则[S]应为Km的倍数是 A 4.5； B 9； C 8； D 5； E 90。 （B）5、作为催化剂的酶分子，具有下列哪一种能量效应？ A 增高反应的活化能； B 降低活化能； C 增高产物能量水平； D 降低产物能量水平； E 降低反应自由能。 （A）8、下列关于酶的描述，哪一项是错误的？ A 所有的蛋白质都是酶； B 酶是生物催化剂； C 酶是在细胞内合成的，但也可以在细胞外发挥催化功能； D 酶具有专一性； E 酶在酸性或碱性条件下均会失活。 （E）11、下列哪一项不是辅酶的功能？ A 转移基团； B 传递氢； C 传递电子； D 某些物质代谢时的载体； E 决定酶的专一性。 （D）13、下列关于酶活性部位的描述，哪一项是错误的？ A 活性部位是酶分子中直接与底物结合并发挥催化功能的部位； B 活性部位的基团按功能可分为两类，一类是结合基团，一类是催化基团； C 活性部位的基团可以是同一条肽链但在一级结构上相距很远的基团； D 不同肽链上的有关基团不能构成该酶的活性部位； E 酶的活性部位决定酶的专一性。 （A）14、下列哪一项不是酶具有高催化效率的因素？ A 加热； B 酸碱催化； C 张力和变形； D 共价催化； E 邻近定位效应。（D）15、当[S]=4Km时，μ=？

关联规则

在数据挖掘的知识模式中，关联规则模式是比较重要的一种。关联规则的概念由Agrawal、Imielinski、Swami 提出，是数据中一种简单但很实用的规则。关联规则模式属于描述 型模式，发现关联规则的算法属于无监督学习的方法。 一、关联规则的定义和属性 考察一些涉及许多物品的事务：事务1 中出现了物品甲，事务2 中出现了物品乙，事 务3 中则同时出现了物品甲和乙。那么，物品甲和乙在事务中的出现相互之间是否有 规律可循呢？在数据库的知识发现中，关联规则就是描述这种在一个事务中物品之间同时出现的规律的知识模式。更确切的说，关联规则通过量化的数字描述物品甲的出现对物品乙的出现有多大的影响。 现实中，这样的例子很多。例如超级市场利用前端收款机收集存储了大量的售货数据，这些数据是一条条的购买事务记录，每条记录存储了事务处理时间，顾客购买的物品、物品的数量及金额等。这些数据中常常隐含形式如下的关联规则：在购买铁锤的顾客当中，有70 ％的人同时购买了铁钉。这些关联规则很有价值，商场管理人员可以根据这些关联规则更好地规划商场，如把铁锤和铁钉这样的商品摆放在一起，能够促进销售。

有些数据不像售货数据那样很容易就能看出一个事务是许多物品的集合，但稍微转换一下思考角度，仍然可以像售货数据一样处理。比如人寿保险，一份保单就是一个事务。保险公司在接受保险前，往往需要记录投保人详尽的信息，有时还要到医院做身体检查。保单上记录有投保人的年龄、性别、健康状况、工作单位、工作地址、工资水平等。这些投保人的个人信息就可以看作事务中的物品。通过分析这些数据，可以得到类似以下这样的关联规则：年龄在40 岁以上，工作在A 区的投保人当中，有45 ％的人曾经向保险公司索赔过。在这条规则中，“年龄在40 岁以上”是物品甲，“工作在A 区”是物品乙，“向保险公司索赔过”则是物品丙。可以看出来，A 区可能污染比较严重，环境比较差，导致工作在该区的人健康状况不好，索赔率也相对比较高。 设R= { I1,I2 ……Im} 是一组物品集，W 是一组事务集。W 中的每个事务T 是一组物品，T R。假设有一个物品集A，一个事务T，如果A T，则称事务T 支持物品集A。关联规则是如下形式的一种蕴含：A→B，其中A、B 是两组物品，A I，B I， 且A ∩B= 。一般用四个参数来描述一个关联规则的属性： 1 ．可信度（Confidence） 设W 中支持物品集A 的事务中，有c ％的事务同时也支持物品集B，c ％称为关联 规则A→B 的可信度。简单地说，可信度就是指在出现了物品集A 的事务T 中，物品集B 也同时出现的概率有多大。如上面所举的铁锤和铁钉的例子，该关联规则的可信 度就回答了这样一个问题：如果一个顾客购买了铁锤，那么他也购买铁钉的可能性有多大呢？在上述例子中，购买铁锤的顾客中有70 ％的人购买了铁钉, 所以可信度是70 ％。 2 ．支持度(Support) 设W 中有s ％的事务同时支持物品集A 和B，s ％称为关联规则A→B 的支持度。 支持度描述了A 和B 这两个物品集的并集C 在所有的事务中出现的概率有多大。如 果某天共有1000 个顾客到商场购买物品，其中有100 个顾客同时购买了铁锤和铁钉，那么上述的关联规则的支持度就是10 ％。 3 ．期望可信度(Expected confidence) 设W 中有e ％的事务支持物品集B，e ％称为关联规则A→B 的期望可信度度。期望可信度描述了在没有任何条件影响时，物品集B 在所有事务中出现的概率有多大。如 果某天共有1000 个顾客到商场购买物品，其中有200 个顾客购买了铁钉，则上述的 关联规则的期望可信度就是20 ％。 4 ．作用度(Lift)

一些重要的抑制剂

一些重要的抑制剂 一．不可逆抑制剂 1.非专一性不可逆抑制剂 （1）有机磷化合物常见的有DFP,农药敌敌畏，敌百虫，对硫磷等，它们的通式与结构为： （2）有机汞，有机砷化合物这类化合物与酶分子中半胱氨酸残基的巯基作用，抑制含巯基的氯汞苯甲酸。 （3）重金属盐在高浓度时能使酶蛋白变性失活，在低浓度时对某些酶的活性产生抑制作用，一般可以使用金属螯合剂如EDTA,半胱氨酸等螯合除去有害的重金属离子，恢复酶的活力。 （4）烷化试剂这一类试剂往往含一个活泼的卤素原子。如碘乙酸，碘乙酰胺和2,4-二硝基氟苯等，被作用的基团有巯

基，氨基，羧基，咪唑基和巯醚基等 （5）氰化物，硫化物和CO 这类物质能与酶中金属离子形成较为稳定的络合物，使酶的活性受到抑制。如氰化物作为剧毒物质与含铁卟啉的酶（如细胞色素氧化酶)中的亚铁离子络合，使酶失活而阻止细胞呼吸 （6）青霉素抗菌素青霉素是一种不可逆抑制剂，与糖肽转肽酶活性部位丝氨酸羟基共价结合，使酶失活 2.专一性不可逆抑制剂 （1）Ks型不可逆抑制剂 （2）Kcat型不可逆抑制剂 二．可逆性抑制剂 磺胺药-----（竞争性可逆性抑制剂) 磺胺药，以对氨基苯磺酰胺为例，它的结构与对氨基苯甲酸十分相似，是对氨基苯甲酸的竞争性抑制剂。对氨基苯甲酸是叶酸结构的一部分，叶酸和二氢叶酸则是核算的嘌呤核苷酸合成中的重要辅酶---四氢叶酸的前身，如果缺少四氢叶酸，细菌生长繁殖便会受到影响。

人体能直接利用食物中的叶酸，某些细菌则不能直接利用外源的叶酸，只能在二氢叶酸合成酶的作用下，利用对氨基苯甲酸为原料合成二氢叶酸。而磺胺药物可与对氨基苯甲酸相互竞争，抑制二氢叶酸合成酶的活性，影响二氢叶酸的合成，导致细菌的生长繁殖受抑制，从而达到治病的效果； 利用竞争性抑制的原理来设计药物，如抗癌药物阿拉伯糖胞苷，氨基叶酸都是利用这一原理而设计出来的。 参见王镜岩第三版上册388-392页

亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制剂及抗耐药金黄色葡萄球菌候选药物开发

亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制剂及抗耐药金黄色葡 萄球菌候选药物开发 本论文由两部分组成: 第一部分是亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制剂的研究。癌细胞的代谢异常是新近发现的肿瘤组织有别于正常组织的特征之一。 其中, 以肿瘤细胞对葡萄糖的代谢异常最为突出, 主要表现为有氧糖酵解通路的增强和氧化磷酸化途径的减弱, 即肿瘤细胞即使在氧充足的条件下, 也主要通过糖酵解的方式分解葡萄糖, 而非通过三羧酸循环的氧化磷酸化途径生产ATP, 这种以有氧糖酵解为主的代谢方式被称之为"Warburg" 效应。这种看似低效的代谢方式能从能量和物质等多个方面满足肿瘤细胞增殖的特殊需求。 此外,"Warburg" 效应还贡献于肿瘤细胞的凋亡抵抗、恶性微环境的维持、转移与耐药等方面，是肿瘤细胞存活与增殖的基础。酮酸脱氢酶激酶(PDK)能通过磷酸化丙酮酸脱氢酶(PDH)而改变细胞的葡萄糖代谢路径，是细胞糖代谢调节网络的关键节点。 PDK有四种亚型(PDK1-4),它们在人体内具有特异性的组织分布,其中PDK1 在大多数肿瘤细胞中都异常高表达, 并且与癌症患者的预后和生存、放化疗响应、耐药的产生等密切相关。因此,PDK1已成为靶向肿瘤糖代谢的抗癌策略中极具潜质的靶点。 在本论文前，主要有三种PDK W制剂类型见诸报道，以不同的结合位点加以区分。第一类抑制剂作用于丙酮酸结合位点, 代表性化合物是二氯乙酸(DCA),DCA 可以看做是PDC底物丙酮酸的小分子类似物，但其较弱的抗癌活性及往往需要过大给药剂量(100 mg/kg)等因素影响了DCA的临床应用。 第二类抑制剂作用于二硫辛酸口袋, 代表性化合物主要有Nov3r、AZD7545 和CPI6I3。除了CPI613外,其它的该类抑制剂抗癌效果较弱,而CPI613作为辅酶因子二硫辛酸的模拟物, 其副作用涵待考察。

FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览

FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览 蛋白激酶 蛋白激酶(Kinase)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递(图1)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。药理学及病理学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。 图1 Mechanism of protein kinases and related publications 对于蛋白激酶的研究始于20世纪50年代，并在90年代随着MAPK/ERK、JAK 及PI3K等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。迄今为止，在人体中发现了518种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达900多种。与之相对应，有关激酶抑制剂的研究也逐步发展，并在激酶作用机制的阐明过程中扮演了

重要角色，并成为重要的药物研究热点。该领域研究的文献数量也是逐年上升，从侧面反映了其在基础研究和药物发现中的重要性。 蛋白激酶抑制剂及其分类 过去的15年间，激酶抑制剂作为药物候选的研究取得了长足的进步，不论是基础研究还是在工业界。在人体现有药物靶点里面，蛋白激酶家族成员占比高达10%(FDA批准药物分子靶点深度解读)。2001年，第一个激酶抑制剂类药物Imatinib获得FDA批准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均每年获批一种的速度稳步发展。而在2012年1月至2015年2月期间，小分子激酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，共有15种新药获得审批。截至2016年12月底，共有31种小分子激酶抑制剂类药物获得审批，同时还有大量的化合物处于临床或临床前研究中。除此之外，科研人员还解析了超过5000种的蛋白激酶或蛋白激酶-抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具有明确的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。 蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，但在三维结构上却具有高度的保守性，特别是在催化活性结构域附近。该区域存在一个β-折叠构成的N-lobe区域及α-螺旋构成的C-lobe区域，而ATP结合在两者构成的沟状区，也是很多激酶抑制剂的结合位点。活性位点附近还存在一条Activation-Loop，通常末端存在一个保守的Asp-Phe-Gly (DFG)结构基序(图2A)。

基坑安全等级划分及常见支护形式

编号：SY-AQ-06253 ( 安全管理) 单位：_____________________ 审批：_____________________ 日期：_____________________ WORD文档/ A4打印/ 可编辑 基坑安全等级划分及常见支护 形式 Classification of foundation pit safety level and common support forms

基坑安全等级划分及常见支护形式 导语：进行安全管理的目的是预防、消灭事故，防止或消除事故伤害，保护劳动者的安全与健康。在安全管理的四项主要内容中，虽然都是为了达到安全管理的目的，但是对生产因素状态的控制，与安全管理目的关系更直接，显得更为突出。 基坑工程安全等级划分根据支护结构及周边环境对变形的适应 能力和基坑工程对周边环境可能造成的危害程度，基坑工程划分为 三个安全等级。即一级、二级和三级深基坑工程，其对应的重要性 系数分别取1.1、1.0、0.9。 一级 ★周边环境条件很复杂 ★破坏后果很严重 ★基坑深度大于12m ★工程地质条件复杂 ★地下水水位很高、条件复杂、对施工影响严重 二级 ★周边环境条件较复杂 ★破坏后果严重

★基坑深度小于等于12m，大于6m ★工程地质条件较复杂 ★地下水水位较高、条件较复杂、对施工影响较严重 三级 ★周边环境条件简单 ★破坏后果不严重 ★基坑深度小于等于6m ★工程地质条件简单 ★地下水水位低、条件简单、对施工影响轻微不同基坑支护技术的适用范围 常见支护形式 1.钢板桩这种建筑施工技术是一种相对比较简单的支护的设计方法，而且投资比较低。这种设计方法通常用于软地层。 2.地下连续墙这种墙体结构的设计能够有效地提高整个建筑的刚度，提高整个建筑的防渗性。此结构通常情况下，用于软粘土及沙土等各种地质结构比较复杂的施工环境中。