近年来 FDA 批准抗肿瘤药物靶点概况及新靶点相关研究
【摘要】 肿瘤已经严重威胁人类健康， 随着肿瘤生物学和细胞生物学的发展， 越来越多的抗 肿瘤新靶点和新机制被发现，为肿瘤治疗提供新途径。本综述总结近年FDA 批准的抗肿瘤药 物的靶点概况及近年抗肿瘤新靶点的研究进展。
【关键词】抗肿瘤药物 FDA 新靶点
肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一， 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有
100 多种， 抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死， 但部分未杀死的细胞和几乎 难以杀死的肿瘤 "干细胞 "( 或者称为肿瘤起始细胞 )仍旧存活， 如何将这部分癌细胞杀死是治 疗癌症的一大难关。 随着对肿瘤细胞内的信号转导、 细胞周期调控、 细胞凋亡过程的深入研
究，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物， 因为这类药选择性高、 毒性低。文章主要介绍近年来抗肿瘤药物相关靶点及抗肿瘤药物新靶点的研究进展。
1近年FDA 比准的抗肿瘤药物概况
近几年， 抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点， 它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点， 从 而抑制肿瘤细胞的过度增殖、 浸润和远处转移， 对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。 分
析近年 FDA 批准上市的新药 : 获批的抗肿瘤药物数量在上市新药中仍占主要地位， 获批的抗 肿瘤药物确以靶向药物为主，并且从单靶点药物向多靶点药物转移 【1】。
1.1 单靶点小分子抗肿瘤药物
1.1.1 PI3K/AKT/mT0 R 信号通路抑制剂
PI3K/AKT /mTO R 是与细胞凋亡和细胞增殖关系密切的信号传导通路之一,
性肿瘤中处于高度激活状态， 在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。
从而阻断某些驱动 B 细胞存活的信号通路发挥抗肿瘤作用。
1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂 【5】 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷 ( ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为 酪氨酸的类似物， 阻断酪氨酸激酶的活性， 抑制肿瘤细胞增殖， 已成为靶向抗肿瘤药物开发 最多的领域。阿西替尼是FDA 于2012年批准用于临床治疗的1种小分子酪氨酸激酶抑
制剂，能有效抑制VEGFR1、VEGFR2、
VEGFR3, 临床上主要用于其他治疗
无效的晚期RCC 患者。 1.1.3 MAPK 信号通路抑制剂
丝裂原活化蛋白激酶 ( MAPKs) 是胞内一类丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶， 能将细胞外信号转导至 细胞及核内，参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。部分突变的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶(B R AF)是该通路重要的转导因子， 位于MAPK/R K 通路入口。研究显示， 黑色素瘤患者存在 B R AF 蛋白突变， B R AF 蛋白的活性激增， 引起肿瘤细胞恶性增殖。 MAPK 信号通路已成为一个有希望的抗黑色素瘤治疗靶点。 dabrafenib 为B R AF 抑制剂，适用于携
带B R AF V600E 突变的、手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者，不适用于有 野生型 B R AF 的黑色素瘤患者治疗。 FDA 还批准曲美替尼 ( trametinib) 作为首个上市的分
裂原活化MEK 抑制剂。trametinib
作为一种口服片剂，其适应症与dabrafenib 相同，但是 不适用于既往接受过 B R AF 抑制剂治疗的患者。
1.1.4 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ( PARP) 抑制剂
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ( PARP) 抑制剂可通过阻断肿瘤细胞中一种与细胞修复相关的酶， 杀死肿瘤细胞来达到治疗特定基因突变型癌症患者的效果。 由阿斯利康公司研发的奥拉帕尼 (olaparib) 是一种口服小分子，首个上市的 PAR 抑制剂，具有治疗DN 够复缺陷的肿瘤的
潜力。 olaparib 国际多中心 II 期临床试验结果表明， 其作为一种单药疗法， 可用于携带 BRCA
突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持性治疗。 2014 年12 月胶囊剂型的药物已被 FDA 批准 用于治疗有缺陷的BRCA 基因晚期卵巢癌患者，片剂正在全球进行 III 期临床试验。
该通路在多种恶 2014 年1 月13 日美 国吉利德科学公司申请 idlalisib
用于治疗耐受无痛性非霍奇金淋巴瘤 ( iNHL) ，该药是首 个上市的磷脂酰肌醇 -3 激酶( PI3K) delta 口服抑制剂。 idlalisib 通过抑制 PI3K delta
1.2 多靶点小分子抗肿瘤药物由于肿瘤发病复杂，单靶点小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性，往往不能达到明显地治疗效果。然而，多数实体肿瘤的发生发展都是受到多通路、多环节的调控。因此，多靶
点小分子抗肿瘤药物代表了肿瘤靶向治疗药物发展的新方向。马来酸阿法替尼( afatinib dimaleate) 由勃林格殷格翰公司研制开发，2013年7月20日FDA批准上市。afatinib dimaleate 是一种不可逆的EGF R HE R 2双重酪氨酸激酶受体抑制剂，在与EGF R HE R 2酪氨酸激酶结合后，抑制酪氨酸激酶活性，进而阻断EG R -HE R 2介导的肿瘤细胞信号传导，抑
制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡，对厄洛替尼和吉非替尼耐药的肿瘤细胞仍然有效。
1.3 抗体靶向药物
主要为单克隆抗体靶向药物，单克隆抗体靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近5 年来FDA 先后批准了9 种单克隆抗体药物用于肿瘤治疗，其作用靶点主要集中在以下几个方面：以白细胞分化抗原CD 分子为靶点的单抗，以血管内皮生长因子( VEGF) 为靶点的单抗，以HER2为靶点的单抗，以细胞毒性T细胞抗原-4( CTLA-4) 分子为靶点的单抗。
2 抗肿瘤药物新靶点的研究
【3】
2.1 端粒酶
粒酶由人端粒酶模板RNA(hTR)人端粒酶逆转录酶(hTERT)和端粒酶相关蛋白组成。端粒是细胞必需的遗传组分，它的主要功能为自身的模板功能和断端修复功能，通过端粒酶的作用使端粒的长度维持不变，补偿染色体末端遗传信息的丢失，细胞因此获得永生化。恶性肿瘤细胞中染色体的端粒和端粒酶的活性均明显高于正常体细胞。因此，在正常细胞到肿瘤细胞
的转变中，端粒酶是关键性物质，是进行抗肿瘤治疗的新的重要靶点，为肿瘤治疗开辟了一条新的思路。抗肿瘤治疗以端粒酶为靶点，主要通过以下方法：①核酶：核酶是一种具有核酸内切酶催化活性的反义RNA其与RNA结合时可以以序列特异性方式，同时对RNA进行切割，从而使具
有的生物学功能市区；②基因疗法：反义核苷酸是根据端粒酶RNA 模板序列而进行设计，其可通过对模板作用进行阻断，从而达到对端粒酶合成端粒序列进行抑制的目的，如Geron公
司研发生产的GRN163L(Imetelstat) ，其正属于一种小分子端粒酶抑制剂，它是一种脂肪修饰的13寡聚核苷酸N3'P5'噻替哌，通过与模板端粒酶RNA(hTR之间的互补，目前临床中川B和”期的非小细胞肺癌采用该药与紫杉醇/卡铂联合用药］进行治疗的试验已进入H期；
③诱导分化药物：端粒酶活性在正常细胞向成熟体细胞分化后会受到抑制，但是当细胞发生
癌变后，其活性则被重新激活，通过此可提示端粒酶的活性可能受到诱导分化的抑制；④逆
转录酶抑制剂：端粒酶属于一种逆转录酶，因此端粒酶活性能够受到逆转录酶抑制剂抑制，这为端粒抑制剂的设计提供了新的研究思路。
2.2 DNA 甲基转移酶【3】
DNA甲基转移酶(DNA methytransferase , DNMT是生物有机体内普遍存在的一种重要酶类，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将其甲基转移到胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸(CpG islands) 的胞嘧啶5 位碳原子上的过程，在基因表达及动物生长、发育中起着重要的调控作用；同时，又能催化多种生理过程中间产物的甲基化进而合成或降解生理活性物质。在发生
癌变的细胞中，其DNA甲基转移酶由于活性异常活跃，由此新增的过度甲基化随处可见。癌细胞自行产生一特异癌蛋白质与MAT和SAHH结合时发生癌细胞甲基转移复合酶的异常，
其结果会导致复合酶活性特别强，由此癌细胞的调节分化功能则丢失。特异癌蛋白质与
MAT 和SAHH发生结合以后会导致酶的动力性质发生改变。因此，通过对DNA甲基转移酶活性
的抑制，通过对DNA 的高度甲基化的阻断来将肿瘤细胞进行抑制或杀死，这一思路，在科研
工作者中已经收到越来越多的重视，在药物化学研究中对于DNA 甲基转移酶抑制剂的研究已成为目前的一个研究热点。目前，较多的DNMT抑制剂正在研究开发，其化学结构主要分为
核苷及非核苷两大类。核苷类似物主要主要包含阿扎胞苷的脱氧核糖类似物和胞嘧啶核苷衍生物。在DNA复
制过程中核苷类DNMT抑制剂可以掺入DNA然后受到DNA甲基转移酶识别，通过与DNMT半胱氨酸残基上的巯基共价结合由此而达到使酶失活的目的。因核苷类DNMT抑
制剂存在着固有的细胞毒作用，而非共价结合的非核苷类DNMT抑制剂具有较高的特异性，
能够对DNMT的活性部位进行直接阻断，由此使核苷类DNMT抑制剂与酶二者之间的共价结合所引起的的毒副作用得到有效避免。因此，目前非核苷类DNMT抑制剂的开发是人们研
究的重点。
2.3 缺氧诱导因子【3】
肿瘤组织大部分区域氧浓度由于受到新生血管不规则和肿瘤组织生长迅速等因素的影响，相
比正常组织氧浓度而言更为低，即处于缺氧状态。缺氧是包括肿瘤在内的许多疾病的重要特征，与肿瘤迁移、良性肿瘤向恶性肿瘤进展、肿瘤耐受化疗和放疗等有着密切联系，通过对肿瘤细胞的缺氧环境有效的利用，有选择性的进行杀灭和抑制其生长，是治疗的新思路。HIF 有3种亚型，分别是HIF-1、HIF-2及HIF-3。HIF-1是真核细胞在缺氧条件下进行代谢调控的关键因子，控制众多基因的表达，影响氧的转运、糖摄取、糖酵解和血管生成，促进肿瘤细胞在缺氧条件下生长、迁移等。HIF-1 还可以通过激活B 细胞慢性淋巴性白细胞/ 淋巴瘤家族成员如BCL2 等的转录或增加p53 基因产物的稳定性，最终诱导细胞凋亡。下调HIF-1 水平可以作为肿瘤治疗手段。由于细胞内对HIF-1的调控主要通过其a亚基进行，因此
HIF-1 a抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点。
2.4 基质金属蛋白酶【3】
基质金属酶(MMP)，是一类能水解细胞外基质的蛋白裂解酶，细胞外基质中各种蛋白成分几乎都能够受到其降解，使肿瘤细胞侵袭的组织学屏障受到破坏，在肿瘤侵袭转移中具有至关重要的作用。MMPs抑制剂主要包含天然和人工合成两大类；天然抑制剂有金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)和a -巨球蛋白(a -macroglobulin)
。其中前者研究较多。而人工合成
抑制剂由于其具有可批量生产，同时能够对肿瘤侵袭和转移进行有效抑制的优点，目前在抗癌药物的研究中已经成为一个新热点。最早合成并应用于临床试验的MMPs抑制剂是由国
生物技术公司开发的Batimastat (BB-94) 。BB-94 不仅可以对转移灶的克隆形成进行有效抑制，同时对于原位实体瘤的生成也能够有效限制，这一作用与该化合物抑制肿瘤细胞利用金属蛋白酶进行侵袭性生长和抑制肿瘤的血管生成有关。MMPs抑制剂正被开发为一种新型的
抗肿瘤血管生成剂，如英国生物技术公司开发的Batimastat(BB-94) 以及Entremed公司的
En dostat in、an giostat in 均已经受到公众注意，预计MMP抑制剂与多种标准的癌症疗法结
合使用将比仅使用单一制剂更为有效。
2.5 VEGF 和VEGFR4】
肿瘤的侵袭性生长、转移及其预后均依赖于m管牛成，因此抑制血管生成能有效地抑制肿瘤
的生长。在健康人体的多数组织中VEG表达量甚微，然而在肿瘤细胞中则大量表达，因此VEGF 是阻断肿瘤血管形成比较理想的靶点。以VEGI和VEGF为靶点作为抗肿瘤新药研发取得了很
大的进展，已有数个药物经美国FDA批准上市。
以VEGF及VEGF为靶点的肿瘤治疗策略主要有以下几种：①基因治疗：反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分，它是指应用反义核酸在转录或翻泽水平阻断某螳异常基因的表达，使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。②封闭VEG及VEGFR应用抗VEGI及其受
体的单克隆抗体可封闭已分泌的 VEG 及VEGFR 从而达到干扰、阻断 VEG 与其受体诱发的内 皮细胞信号传导，抑制血管形成；③切断信号传导路： VEG 和VEGF 表达时，可以通过某些
药物阻断该传导路，抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的 VEGFR(sVEGFR 是
通过剪切VEGF 的胞外区或改变胞外区结构而形成，只具备和 VEG 结合的能力，不能诱发信
号传导；④导向治疗： VEGF 在肿瘤血管内皮细胞中过度表达，而在相邻正常血管内皮细胞 中几乎检测不出。因此 VEG 与VEGF 为肿瘤的导向治疗提供了特异性较高的靶点。
VEGI 可与 其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用，用于肿瘤的导向治疗。
【4】 2.6 Survivin
Survivin 是与细胞凋亡相关基因， 在肿瘤组织中也高度表达， 抑制肿瘤细胞的凋亡， 是迄今 为止发现的最强的凋亡抑制因子之一。以 survivin 为靶点的抗瓣瘤治疗主要分为药物治疗 和基因治疗。其中， 药物治疗包括种两方式： 一是抑制 survivin 磷酸化；二是干扰 survivin 与微管蛋白的作用，可使 survivin 抗凋亡功能丧失。基因治疗的主要方法是通过转染
Survivin 显性负突变体和反义核酸。
在基因水平上将Survivin34位的氨基酸Thr 替换Ala ，这 一改变去除了 p34edc2 — eyclin B1磷酸化位点，从而使突变蛋白具有显负性作用 (dominant —negative effect) 。另一种显性负突变体是
Survivin 的BIR 功能区域的84饿半胱氨酸变成
丙氨酸，即 Cys84Ala 突变体。 2.7 肿瘤相关成纤维细胞 【6】
新近研究表明， 肿瘤的发生发展并非由上皮或间质单方面决定， 的肿瘤 - 宿主界面微环境的平衡状态所决定。肿瘤相关成纤维细胞 fibroblast . TAF)是上述微生态环境中最主要的宿主细胞之一， 触、可溶性因子的分泌和对细胞外基质的修饰对该体系的平衡起着重要的调控作用， 可能成为抗肿瘤治疗
的新靶点。
结论
近年来肿瘤的发病率急剧上升，己占人类死因的第 2位。随着各种新靶点及新机制的发现，
已取得了一定的进步。 目前分子靶向治疗已不再是一个新名词。 最近几年， 新型分子靶向药 物在临床实践中已取得了显著疗效． 表明了其理论的正确性、 可行性， 从而把肿瘤治疗推向 一个新阶段。 分子靶向治疗是现在肿瘤治疗领域的突破性和革命性的发展， 代表了肿瘤生物 治疗目前的最新的发展方向。随着对肿瘤疾病的不断研究。对肿瘤的认识也将更加的深入， 对肿瘤的防治、治疗药物和治疗新技术也将不断出现，人类攻克癌症是必然的。
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医学 2012年第 36卷第 3期 而是由两者相互作用所构成 (tumor — associated
它通过直接的细胞一细胞接 因而有
临床药理学名词解释 1、药物代谢动力学(pharmacokinetics) 简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。 2、治疗药物监测（TDM,therapeutic drug monitoring）（临床药动学监测CPM）：在药动学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 3、治疗指数（TI）：药物LD50／KD50之比值，用以衡量药物的安全性。，TI越大，药物越安全。安全指数相等，不代表安全性相等，还需考虑安全范围。若某药LD50与ED50两条曲线首尾重叠，还必须参考LD1/ED99或LD5与ED95之间的距离。 4、部分激动药（partial agonist）：有些药物内在活性弱，当无其他强大受体激动药存在时，可与受体结合激发弱的生理效应，起到激动药的作用；但在别的强激动药存在情况下，这些药物与受体的结合反而妨碍了强激动药的作用，起到受体拮抗药的作用。 5、新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品，包括国内外均未上市的创新药，国外已上市但未在我国境内上市，新的复方制剂，改变剂型，改变给药途径.包括: ①中药天然药物②化学药品③生物制剂
6、药品不良反应（ADR，adverse drug reacction）：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错。 7、药品不良事件（ADE,adverse drug event）：在药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件，不一定与药物治疗有因果关系，包括ADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误和药物滥用。 ADE的实际意义：①ADE与用药的因果关联性常不能马上确定 ②对ADE“可疑即报”最大限度降低人群用药风险 ③ADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。 8、药源性疾病（DID，drug induced diseases）：又称药物诱发性疾病，是医源性疾病的主要组成部分。指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生各种体征和临床症状的疾病。不仅包括药物在正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病，一般不包括药物过量导致的急性中毒。 9、药物警戒（pharmacovigilance，PV）：是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。不仅涉及药物的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告、对没有充分科学根据而不被认可的适应证的用药、急慢性中毒的病例报告、与药物相关的病死率的评
药理学实验方案
元胡止痛片对小鼠镇痛抗炎镇痛活性研究 ——药理实验设计 设计人：级药学一班 张礼杰 515010 信盼 515024 陈茂琴 515026 何朵朵 515028 药学四班 杨森 515101 冯禹 515110 王同月 515102
元胡止痛片中抗炎和镇痛作用研究 1.实验目的：探讨元胡止痛片的镇痛和抗炎作用 2.实验原理：（1）元胡止痛片收载于《元胡止痛片收载于《中国药典》是由元胡、白芷两味药组成的中药复方制剂为行气活血止痛剂临床用于治疗气滞血瘀胃痛、胁痛、头痛及月经痛等症疗效确切。本实验是为验证元胡止痛片的镇痛和抗炎作用进行验证。实验对四川禾邦阳光制药厂家生产元胡止痛片不同剂量进行了药效学研究采用小鼠醋酸扭体法、小鼠热板法和耳肿胀法实验分别测定小鼠扭体反应抑制率、小鼠痛阂值提高率和肿胀率从而确定不同剂量的镇痛和抗炎作用效果。 在基础医学研究中筛选镇痛药的常见致痛方法概括有物理法（热、电、机械）和化学法。动物的疼痛反应常表现出嘶叫、舔足、翘尾、蹦跳及皮肤、肌肉抽搐。化学法，即将某些化学物质，如强酸、强碱、钾离子、缓激肽等，涂布于动物的的某些敏感部位或腹腔注射。腹腔注射损伤物质引起受试动物腹痛，动物表现出“扭体反应”（即腹部内凹、躯干与后肢伸张、臀部高起）。 3.实验方法 :使用小鼠热板法、醋酸扭体法、耳肿胀法 ,并分别建立小鼠疼痛和炎症模型 ,灌胃给予不同剂量元胡止痛片配成的溶液，观察对动物的镇痛和抗炎作用。 4.实验过程： 1.内容
4.1 药品与试剂 元胡止痛片：四川禾邦阳光制药股份有限公司，国药准字z51021658，规格：片芯重0.25g,12片 阿司匹林: 浙江金华市第三制药厂, 国药准字: H13023716, 临用前用蒸馏水配制为适当浓度的混悬液。 4.2动物：健康昆明种小白鼠，雌性，32只 4.3 器材：数控超级恒温槽，烧杯、1ml 注射器、电子秤 4.4分组： 空白对照组 (灌胃0.9%生理盐水 10 mL/kg) 元胡止痛片高、低剂量组 (0.2，0.4mg ／10g) 阳性药阿司匹林对照组 (灌胃阿司匹林 0. 4 g/kg) 4.5人和动物剂量换算公式 小白鼠=20 0026 .0?人/g 2 方法 （1）热板法 1.动物筛选：致痛潜伏期 (痛阈值)为 5~30s 之间的合格雌性小鼠。32只，热板法镇痛试验筛选痛阈值合格的小鼠，取♀小鼠于给药前先用热板仪于55 ± 0． 5 ℃分别测定每只小鼠的正常痛阈值［将小鼠放于智能热板仪上至出现舔后足的所需时间作为痛阈值( s) ，连续 2 次，间隔30 s ，测定平均值即为正常痛阈值］。将舔后足时间＜ 5 s 或＞30 s ，或跳跃者不用于此实验
第一张绪论 临床药理学：是研究药物与人体间相互作用规律的一门学科。 临床药理学主要任务： ①指导临床合理用药、提高药物治疗水平； ②通过临床药理学研究，对新药的有效性与安全性做出科学评价； ③进行治疗药物监测，为制定和调整药物治疗方案提供依据； ④监测上市后药物不良反应，保障药物安全性； ⑤对已批准上市药物进行再评价，为药品监管部门的相关政策提供科学依据。 临床药理学研究内容：安全性、临床药动学、临床药效学 临床药效学：生理、生化效应；剂量与效应 ①确定人体的治疗剂量，最大疗效，最小的副作用 ②观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系 临床药动学：是一门用时间函数来定量地描述药物在人体内转运和转化的动态规律，浓度－时间变化过程，即吸收、分布、代谢与排泄的过程。 第二章临床药代动力学与治疗药物监测 治疗药物监测 (TDM)：通过测定药物浓度和观察药物临床效果，根据药代动力学原理调整给药方案，使治疗达到理想水平。 治疗药物监测的目的：给药方案个体化 疗效与血浓相关性更密切 某些药物没有适当的效应指标来指导剂量调整 需要了解病人用药的依从性 药物效应与血药浓度之间的相关性比药物效应与药物剂量的相关性要强 有效血药浓度范围：最小有效血药浓度至最小中毒浓度之间的血药浓度范围。 治疗窗的概念：治疗上限：机体能耐受的最大不良效应时的血药浓度； 治疗阈：产生最小治疗效应的血药浓度 治疗窗：两者之间的范围称为治疗窗 制定给药方案的目标就是将血药浓度水平维持在治疗窗内 分析药物浓度方法 光谱法：设备简单、费用低廉，但操作繁琐、灵敏度低、专一性差，易受到体液中其他组分的干扰，故使用受限制。 色谱法：分离度好、灵敏度高、专属性强，可以同时测定几种药物，高效液相色谱法（HPLC）在血药浓度测定中应用广泛。缺点是样品处理较为复杂，耗时较长，当临床救治病人急需监
临床药学发展文献综述 临床药学（Clinicalpharmacy）是一门以患者为对象，研究药物及其 剂型与机体的相互作用和作用规律的综合性学科。其目的是用客观、 科学的指标来研究具体患者的合理用药，其核心问题是要最大限度地 发挥药物的疗效，确保患者的用药安全与合理1。我国的临床药学工作起步早发展晚，虽然近10余年越来越受到重视，2005年卫生部启动“临床药师培训试点基地建设”，并于2007年下发《关于开展临床药 师制试点工作的通知》，遴选批准44家医院为试点单位2，得到了较 快发展，但和一些发达国家相比还存有差距。本文通过文献回顾分析，比较同期国内、外临床药学工作的开展情况以及临床药师工作的开展 情况，以期找出差距，为我国临床药学发展提供参考。 1资料与方法 1.1资料来源 中文文献以中国期刊全文数据库（CNKI）为检索工具，分别以“临床 药学”、“临床药师”、“药学服务”为关键词进行检索，检索年限 为2008－2009年。英文文献以美国国立医学图书馆PubMed检索系统（U.S.NationalLibraryofMedicine，http：http： //https://www.doczj.com/doc/0918537207.html,/pubmed/）为检索工具，检索年限同中文文献，分别以clinicalpharmacy、clinicalpharmacist、phar-maceuticalcare为关键词进行检索。 1.2文献筛选与提取 由2名研究人员独立筛选文献，使用自拟文献提取表提取文献并交叉 核对，不同意见与第三方讨论解决。共获取中文文献504篇，英文文 献885篇，排除动物实验、药物分析、药理学、综述、临床试验等及 重复文献，最终纳入中文文献483篇，英文文献576篇。对纳入的文 献进行分类统计。采用Excel对数据进行统计分析，运用Excel进行 百分比的运算。
2.市场药物再评价（revaluation of marketing drugs）根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。药物再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。 3.新药;指未曾在我国境内上市销售的药品。 4.安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。 5.药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 6.药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP)是临床试验全过程的标准规定。包括方案设计、组织实施、稽查、记录、总结和报告。 7.严重不良事件（Serious Adverse Event），临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件 8.重要不良事件：指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。 9.治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。 10.给药个体化：临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。 11.药物相互作用（drug interaction）：是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物（包括不同途径）所产生的复合效应。 12.协同作用（synergism）：联合应用药后原有作用或毒性增加。包括相加、增强、增敏作用。 13.拮抗作用（antagonism）：联合用药后原有作用或毒性减弱。 14.配伍禁忌（incompatibility）：是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，发生体外的相互作用，出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应，这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象 15.理化禁忌：指不同药物放在同一介质中，发生了不利的理化反应，此情况不反对分开使用药物。
抗肿瘤药物药效学指导原则 (讨论稿) 1 基本原则 抗肿瘤药物可分为：(1)细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等；(2)生物反应调节剂(biological response modifier)；(3)肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)；(4)肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)；(5)肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)；(6)分化诱导剂(differentiation inducing agent)；(7)生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)；(8)反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide)等。抗肿瘤药物的药效学包括体内外抗肿瘤试验，评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制的初步研究。 2 体外抗肿瘤活性试验 2.1 试验目的(1)对候选化合物进行初步筛选；(2)了解候选化合物的抗瘤谱； (3)为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2.2 试验方法选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的和所选用的方法选择相应的细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide, MTT]还原法、XTT{2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulphonyl)-5-[carboxanilide]-2H-tetrazolium hydroxide}还原法、磺酰罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。药物与细胞共培养的时间一般为48-72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度的标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。 2.3 评价标准以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线，然后采用Logit法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)。体外试验至少重复一次。 3 体内抗肿瘤试验 体内抗肿瘤试验结果是评价候选抗肿瘤化合物有效性的最重要指标。体内抗肿瘤试验必须选用三种以上肿瘤模型，其中至少一种为人癌裸小鼠移植瘤模型或其它人癌小鼠模型。试验结果三种模型均为有效，再重复一次也为有效，评定该化合物对这些实验性肿瘤具有治疗作用。鼓励使用人癌裸小鼠移植瘤模型和多种类的移植瘤模型，以较正确和全面地评价候选化合物的抗瘤活性和抗瘤谱。鼓
２００７年第１６卷第１２期 简述我国临床药学的发展 药业纵横 胡建英 （福建医科大学附属协和医院药剂科。福建福州３５０００１） 摘要：简述国际临床药学发展状况，详述我国临床药学的发展历史、取得的成果、存在的问题．指出我国临床药学的发展挑战与机遇并存。发展前景看好。 关键词：临床药学；发展历史：挑战；机遇 中图分类号：Ｒ９５文献标识码：Ａ文章编号：１００６—４９３１（２００７）１２—００１５—０２ 临床药学是运用现代药学知识．结合临床．研究各种药物在患’者体内作用及代谢等方面的规律．并使药物发挥最大的疗效．以保障患者用药的合理、安全、有效的一门综合性学科…。研究内容涉及到临床药动学、临床药效学、药物相互作用、药物不良反应监测、治疗药物监测和给药方案设计等。ｌ临床药学是现代药学与临床相结合的产物，以患者为对象。结合患者的具体情况。研究合理、有效、安全使用药物，实现用药的个体化．以提高用药水平。临床药学也是一项应用性研究工作．药师在临床治疗上运用药学知识．提出用药方案，监控用药过程．追踪用药结果，作出用药评价．计算用药成本，全面服务于患者。 １国外临床药学的发展 ２０世纪５０～６０年代．美国首先建立了临床药学这一新兴学科。把过去传统的药学教育重点从药转向人。医院药学工作者除了完成药品的供应分发等工作外．还要到临床去参与医师用药．协助临床选药，以提高疗效、降低毒副反应发生率。与此同时．临床药学教育也得到飞速发展。由于美国药学界的成功实践．许多国家纷纷仿效，以患者为中心开展药学服务．提高医院整体药学水平成为医院药学发展的必然趋势［２］。 如今在欧美等发达国家．医院临床药学已发展至药学服务这一更高阶段．药师参与临床实践，协助医师、制订药物治疗方案、接受用药咨询、给予患者用药指导和服务等已成为日常工作。在药师的配合下，临床合理应用药物、重视药物的相互作用、尽量减少药物的毒副作用以及正确掌握药物剂量等问题也得以较好地解决．从而保证了用药的安全性、有效性和经济性。药学服务（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃａｒｅ）由美国药学家于１９８８年提出．并于１９９３年在国际药学会议得到了正式肯定。临床药师直接面向患者提供药学技术服务是时代的呼唤、患者的需要和社会发展的必然趋势。临床药学强调的是“临床”，以合理用药为核心。药学服务突出的是“患者利益第一”。药师走入临床并成为临床医疗团队中的一员．面对患者直接提供药学技术服务。药学服务要求药师与医师、护士和其他医技人员密切配合，共同以患者为中心，是与用药相关的医疗服务全过程。未来临床药学的研究重点将包括借助药物基因组学研究个体化用药、研究生物药物及基因药物的体内分析方法、体内代谢动力学研究、ＰＫ—ＰＤ结合模型研究、药物相互作用的代谢机理研究、手性药物的体内分析方法及药代动力学研究以及新药安全性的评价等。 ２我国临床药学的发展 ２．１简要发展历程 我国临床药学工作开始于２０世纪７０年代经历了几个发展阶段．其中７０年代主要侧重于处方分析，８０年代开始涉及合理用药．但也只是检测药物的血药浓度．９０年代后才逐渐出现药师参与临床实践。卫生部出台的《医疗机构药事管理暂行规定》明确提出：“医疗机构的药学部门要建立以患者为中心的药学管理工作模式．开展以合理用药为核心的临床药学工作．参与临床疾病诊断、治疗，提供药学技术服务，提高医疗质量”。近１０年来，临床药学的发展在我国Ｅｔ益受到重视。积极发展临床药学事业、推行临床药师制、开展以患者为中心的药学服务和药师参与用药决策，已成为药学界的共识。但是，由于多种原因，国内临床药学进展缓慢，地区和地区之间、医院和医院之间的发展也不平衡。 ２．２已取得的进展 近２０年里．我国临床药学发展获得了长足的进步．主要表现在以下几个方面［３］． １）医疗机构开展临床药学工作已获得国家卫生行政部门政策和管理上的支持。１９９１年。国家卫生部在医院分级管理文件中首次规定了三级医院必须开展临床药学工作．并作为医院考核指标之一。２００２年１月，国家卫生部和国家中医药管理局颁布了《医疗机构药事管理暂行规定》，明确“临床药学工作应面向患者，在临床诊疗活动中实行医药结合。临床药学专业技术人员应参与临床药物治疗方案设计。建立重点患者药历．实施治疗药物监测．逐步建立临床药师制……”．从而在政策法规上明确了临床药学和临床药师工作的职责、内容和目标。同年．上海市卫生局在１０家大型综合性医院推行了临床药师制试点工作．制定了临床药学工作的考核标准．对全国医院开展临床药学工作起到了积极的推动作用。 ２）初步建立了适合临床药学工作的药学人才教育及培养模式。从２０世纪８０年代初期开始。我国已陆续开展了多种形式的临床药师教育。在学历教育方面。原华西医科大学药学院和大连医学院分别试办了５年制本科临床药学专业。尽管有些工作未能延续．但为后来临床药学专业课程设置和临床药师的培养提供了探索性的经验。１９９９年，国家卫生部颁布了《医院药师规范化培训大纲》（试行）。规定在两阶段共５年的最后１年培训中．须进行临床知识培训，参加临床科室实习，包括查房、会诊和药物治疗。２００６年５月 ’＇＇＇，＇，●，ｌ’’＇＇＇＇，，，ｌ，ｌ’’’＇ｌ＇＇＇，＇，，ｌ，，ｌ’＇，＇＇＇＇，ｌｌ＇ｌ＇’＇’ｌ＇，＇＇ｌ，ｌｌ，＇＇＇＇＇＇，ｌｌ，，’＇＇，，ｌ＇，＇’＇，＇，，ｌ，，＇’，，ｌ，， 专家建议取消保健晶Ｉ虽然国家有规定．但实际上保健品和药品二者是无法完全区别开的。有专家认为，既然国家无法完全区别保健品和药品．保健品就不应该再存在．即除非国家重新定义保健品和药品．否则就应该取消保健品。专家认为，消费者病了就吃药．没病也不用靠保健品来养生，保健品本身并不是养生、保健的首选。传统医学历来主张“药补不如食补”，合理、平衡的日常饮食足以供给人体所必需的各种营养，是人生长发育、延年益寿之本。按营养、科学、全面、平衡的原则选择各式各样的食物．精心调配一日三餐．才是人们养生保健的最佳途径。 （原载《首都医药》，本刊略有删改） ?１５? 万方数据
第一章绪论 临床药理学(clinical pharmacology)研究药物在人体内的作用规律及药物与机体相互作用的学科。以药理学与临床医学为基础，阐述药动学、药效学、药物不良反应及药物相互作用的规律。 临床药理学研究有助于发现新药的作用特点和开发更有价值的新品种。临床药理学信息有助于药物的个体化治疗。临床药理学有助于改变不合理用药。开展中药的临床药理学研究，促进中药剂型的改良、中药有效成分的分离提取和临床疗效的提高。 临床药理学的研究内容： 一、临床药动学研究：研究药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢和排泄的规律。新药 的生物利用度或生物等效性研究。（生物等效性：两种不同制剂具有相同的生物利用度。）二、临床药效学研究：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响 和临床效应，以及药物的作用机制。目的： 1.确定治疗剂量，以得到最大的疗效和最少的副作用。2.观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。 三、药物安全性研究：内容：新药的临床试验、毒理学研究、药物相互作用研究。 新药Ⅰ～Ⅳ期临床试验均以安全性研究为重要内容。 毒理学研究：在研究药物疗效时同时观察药物可能发生的不良反应，并分析其发生原因，提出可能的防治措施。 药物相互作用研究：观察两种以上的药物合并或先后序贯使用时，对药物作用的影响（增强或减弱），特别注意要防止产生有害的不良反应。目的：充分认识药物的不良反应，寻找避免或减少不良反应的途径和方法，保障药物治疗的有效性和安全性。 临床药理学的学科任务： 一、新药的临床研究与评价：评价新药的有效性和安全性。新药指未曾在我国境内 上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。 二、市场药物再评价：根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病学、药物经 济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。药物再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。 三、药物不良反应监测： 四、教学与培训： 五、技术咨询服务： 新药临床试验： Ⅰ期临床试验：是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐程度并通过药物动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。耐受性试验：确定最小初试剂量、最大试验剂量。药动学研究：单次给药、多次给药、进食对口服药物吸收的影响、人体内外血浆蛋白结合率的研究。
第一章现代药理学实验方法与技术简介 第一节分子生物学试验方法与技术分子生物技术在药理学实验中应用较为广泛，包括核酸分子探针的标记、核酸分子杂交、多聚酶链反应、蛋白印迹杂交技术、cDNA文库、随机分子库技术、外核基因在真核细胞中的表达、转基因动物、人类基因治疗等。现将更为常用的技术介绍如下： 一、核酸分子探针的标记标记核酸分子探针（nucleic acid probe）是进行核杂交的基础，根据核酸分子探针的来源及性质进行选择，选择的基本原则是具有高度的特异性，探针选择直接影响杂交结果的分析。根据检测对象和目的不同，，可选择不同的探针种类及标记方法。 ㈠探针种类 1．基因组DNA探针是克隆化的各种基因片断，也是最常用的核酸探针，探针应尽可能选用基因编码（外显子），避免使用内含子及其它非编码序列。 2．cDNA探针与mRNA互补的DNA链称cDNA，是一种较为理想的核酸探针，特异性较高。 3．RNA探针RNA与RNA或DNA杂交体的探针稳定性，特异性高。 4．寡核苷酸探针人工合成寡核苷酸片段做探针，可根据需要合成相应序列。 ㈡标记物 常用的探针标记物有两类：放射性同位素和非放射性同位素。标记物的检测具有高度灵敏性和特异性。标记和探针结合不影响杂交的特异性和稳定性。其中放射性同位素是应用最多的探针标记物，但易造成放射性污染，多数同位素的半衰期短，不能长期存放。常用的放射性同位素有32P?3P?35S，有时也用14C,125I或131I。 二、核酸分子杂交（nucleic acid hybridiazation ）是指具有一定同源序列的两条核酸单链在一定的条件下，按碱基互补配对原则形成异质双链的过程。核酸分子杂交是分子生物学领域应用最广泛的技术，灵敏度高、特异性强，主要用于特异DNA或RNA的定性定量检测。 三、聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）是一种体外酶促扩增特异DNA片段的方法。传统的DNA扩增法是分子克隆法，需经过DNA 酶切、链接、转化等步骤构建含有目的基因的载体。然后导入细胞中进行扩增，再用同位素标记的探针进行筛选，操作复杂，耗时。PCR技术灵敏度
化学药品申报资料撰写格式与内容 技术指导原则 ——临床试验资料综述撰写格式和内容 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、概述 (3) 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容 (4) （一）临床文献与试验总结 (4) 1、临床文献总结 (4) 2、临床试验总结 (5) 2.1 生物药剂学研究总结 (5) 2.2 临床药理学研究总结 (5) 2.3 临床有效性总结 (6) 2.3.1 受试人群 (7) 2.3.2 有效性研究结果及比较 (7) 2.3.3 不同受试人群间结果比较 (7) 2.3.4 与推荐剂量相关的临床信息 (8) 2.3.5 长期疗效与耐受性问题 (8) 2.4 临床安全性总结 (8)
2.4.1 用药/暴露情况 (8) 2.4.2 不良事件 (9) 2.4.3 实验室检查指标评价 (11) 2 2.4.4 与安全性相关的症状体征和其他发现 (11) 2.4.5 特殊人群的安全性 (12) 2.4.6 上市后数据 (12) 2.5 生物等效性研究总结 (13) (二)临床试验总体评价 (13) 1、立题分析 (13) 2、生物药剂学总体评价 (14) 3、临床药理学总体评价 (14) 4、有效性总体评价 (14) 5、安全性总体评价 (15) 6、获益与风险评估 (16) 三、名词解释 (17) 四、参考文献 (18) 五、起草说明 (19) 六、著者 (21) 3 一、概述 按照《药品注册管理办法》（试行）附件二的要求，化学药品申报注册时
应提供的第28 项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。该综述由注 册申请人撰写。 为指导和规范注册申请人撰写该综述，现参考国际协调会议（ICH）申报 资料中通用技术文件（CTD）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品 注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述撰写的格式与内容”指导原则（以 下简称本指导原则），其内容和形式与“化学药品申报资料的撰写格式和要求” 系列指导原则中“对主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求”指导原则和 “临床试验报告的撰写的格式与内容”指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息总结与评价，包括临床 试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。 临床试验与文献总结，是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽 的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：（1） 研究药物的临床文献总结；（2）临床试验总结。
1. 临床药理学：是药理学的分支，时研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门学科 2.消除半衰期：药物的消除半衰期是指药物在体内消除一半所需要的时间，或血药浓度下降一半所需要的时间。 3.时间药理学：时间药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。其主要研究内容包括机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，药物对机体昼夜节律的影响。 5.国家基本药物：指一个国家根据各自国情，按照符合实际的科学标准从临床各类药品中遴选出的疗效可靠、不良反应较轻、质量稳定、价格合理、使用方便的药品。 6.临床试验：评价新药的疗效和毒性为国家食品药品监督管理局批准新药生产提供科学依据，我国新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。 7.不良事件：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定和治疗有因果关系 8.药物耐受性：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。在此状态下，该药原用剂量的效应明显减弱，必须增加剂量方可获原用剂量的相同效应。 9.不良反应:是药物在正常用法和用量时由药物引起的不良和不期望产生的反应包括副作用毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。 10.生物利用度：用药代动力学原理来评价和研究药物进入血循环的速度和程度，是评价药物有效性的指标。通常用药时曲线下浓度、达峰时间、峰值血药浓度来表示。 11.处方药：POM指必需凭执业医师处方才可在正规药店或药房调配、购买和使用的药品 12.药物滥用：指人们背离医疗、预防和保健目的，间断或不见断地自行过量用药行为。这种用药具有无节制反复用药地特征，往往导致对用药个人精神和身体地危害。 13. 非处方药OTC：指经过国家药品监督管理部门批准，不需要凭执业医师处方，消费者可自行判断购买和使用的药品 14. TDM：在药代动力学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 15.药品：是指用来预防、治疗和诊断疾病，并有目的改善机体病理生理状态，有明确适用征、用法和用量的物质 16.药物依赖性：指具有精神活性药物滥用条件下，机体与滥用药物相互作用所形成的一种特殊精神状态，有些滥用药物还会使机体形成一种特殊身体状态。分为身体依赖性、精神依赖性和交叉依赖性。 17.新药：是指未在中国境内上市销售的药品 18.信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的 19.血管合体膜：所谓胎盘屏障是有合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSM） 20.药物警戒：是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物相关问题的科学研究与活动。 21.生物等效：两种药物的吸收程度和吸收速度相同，那么这两种药物生物等效，它们的疗效也相似。 22.联合用药：是指同时或相隔一定时间内使用两种或多种药物 23.精神活性物质：系可显著影响动物或人精神活动的物质，包括麻醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等不同类型的物质 24.对照试验：是比较两组病人的治疗结果，一组用新药，另一组用安慰剂 25.A型不良反应：由于药物的药理作用增强而引起的不良反应，其轻重程度与用药剂量相关，一般容易预测，发生率高死亡率低。包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应、停药综合症等 26.B型不良反应：指与药物常规药理作用无关的异常反应，通常难以预测，与用药剂量无关，发生率较低但死亡率高。包括过敏反应和特异质反应。B型不良反应分为遗产药理学不良反应和药物变态反应 27.C型不良反应：与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后发生，其潜伏期长，药品与不良反应之间无明确的时间关系，机制不清楚。 28.安慰剂：是指本身没有药理活性而作为临床试验中阴性对照的物质 29.安慰剂效应：尽管安慰剂其本身无药理作用，但是在一定条件下，安慰剂可产生治疗作用，如镇痛、镇静等 30.给药个体化：通过测量体液中的药物浓度，计算各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方案 31.有效血药浓度范围：又称治疗窗，是指最低有效浓度与最小中毒浓度之间的范围，应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据，以期达到最佳的治疗效果和避免毒副反应 32.药源性疾病：又称药物诱发性疾病，是医源性的主要组成部分。是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生各种体征和临床症状的疾病 33.药物不良反应报告和监测：是药品不良反应的发现、报告、评价和控制过程。 34.盲法试验：让医生和病人知道每一个具体的受试者的是试验药还是对照药 35.双盲试验：凡是医生与病人同时接受的盲法是随机对照临床试验 36.单盲试验：医生知道试验组与对照组，病人是随机选择对照的
上海药明康德新药开发有限公司肿瘤免疫部岗位内推 药明康德新药开发有限公司肿瘤免疫部隶属于药明康德集团，专门提供肿瘤及免疫疾病药物研发服务和解决方案，覆盖从药物发现到临床生物标志物检测的一站化服务。药明康德号称工业界的黄埔军校，在这些您会遇到很多从欧美实验室出来的副教授及优秀博士后，您也会遇到拥有丰富欧美国家生物制药公司工作经验的科学家和外籍科学家们。他们的悉心指导会让您快速成为生物制药行业更优秀的人才。药明康德肿瘤免疫部拥有与国际接轨的领先平台，包括符合GCP规范并通过CAP国际认证的临床生物标志物检测平台和通过AAALAC国际认证的实验动物中心。药明康德肿瘤免疫部拥有阵容强大的研发团队，在上海、苏州和启东均设有研发实验室。具有硕士和博士学历的科学家占百分之七十左右。研发方向囊括当前生物制药企业研究最热门的药物靶点和新技术。药明康德肿瘤免疫部与全球500多家生物制药有合作项目，从2017年FDA审批通过的12个抗肿瘤新药有11个来自我们合作的客户。 近年来肿瘤及自身免疫性疾病生物治疗是行业发展的大方向，公司大力扩展肿瘤免疫部的队伍，现向社会诚聘生物制药领域的英才，让我们相遇在科研气氛浓郁、充满青春气息的药明康德肿瘤免疫部，共同学习，共同成长。 入选去江苏启东工作的科学家，入职后启东政府会对博士学位的员工提供40万元安家费（分5年发放），每个月4000元补
贴，硕士学位的员工提供每个月2500元补贴，重点本科毕业的员工提供每个月1500元补贴，本科毕业的员工提供每个月800元补贴。所有沪籍的员工，政府每年会有2.5万的交通补贴。同时，会提供企业内部经济特价房一套，工作3年内有房车不是梦想，近在眼前。 现精选出以下20多个极具挑战性的职位，可供大家挑选。有意者欢迎投简历到rqyan@https://www.doczj.com/doc/0918537207.html,，yan_ruiqing@https://www.doczj.com/doc/0918537207.html,，帮着内摧。热忱欢迎有工作经验和应届博士生投简历过来，可以将简历直接转发给相应岗位的主管。 职位1：显微注射技术员J11377 工作地点：上海市 所属部门：上海药明康德新药开发有限公司肿瘤免疫部 工作职责 1.利用显微操作技术进行原核注射、囊胚注射、胚胎移植、单精 注射等胚胎操作技术手段，构建小鼠或大鼠转基因模型； 2.参与转基因小鼠及大鼠饲养、繁殖； 3.上级安排的其他工作任务。 任职资格 1.本科或本科学历以上，男女不限； 2.掌握胚胎显微操作技术； 3.熟悉小鼠或大鼠显微注射；
《药理学》实验讲义
实验一药理学实验的基本知识和基本技术 一、目的 1. 掌握基本操作，锻炼动手、动脑能力； 2. 更好地掌握药理学基本理论知识； 3. 培养科学思维 二、基本要求 1. 实验前：预习实验内容并复习相关理论知识； 2. 实验时 ⑴实验器材要妥善保管； ⑵实验操作按步骤进行，仔细观察实验中出现的现象，实事求是地做好记录； ⑶注意节约实验药品； ⑷维持良好的课堂纪律。 3. 实验后 ⑴各组同学将实验动物处死，实验台擦干净，将实验方盘送回准备室； ⑵值日生搞好实验室卫生，将死亡动物送至指定场所； ⑶书写实验报告。 三、实验报告的书写 1. 题目 2. 目的 3. 原理 4. 材料：实验动物，器材，药品 5. 方法：用自己的语言简单扼要描述出来； 6. 结果：要求真实、清楚； 7. 讨论：将实验结果进行比较、分析；实验中有哪些不足之处；结果异常或失败的原因； 8. 结论：将实验结果进行归纳总结，应带有提示性质。 四、药理学实验实验设计原则 1.随机原则 按照机遇均等的原则进行分组。其目的是使一切干扰因素造成的实验误差减少，而不受实验者主观因素或其他偏性误差的影响。 2.对照原则 空白对照（指在不加任何处理的条件下进行观察对照）；阴性对照也称假处理对照（给予生理盐水或不含药物的溶媒）；阳性对照也称标准对照（指以已知经典药物在标准条件下与实验药进行对照）。 3.重复原则 能在类似的条件下，把实验结果重复出来，才能算是可靠的实验，重复实验除增加可靠性外，也可以了解实验变异情况。 五、实验动物
1. 动物的选择 （1）小白鼠：适用于需大量动物的实验，如某些药物的筛选，半数致死量的测定。也较适用于避孕药实验、抗炎镇痛药实验、中枢神经系统药实验、抗肿瘤药及抗衰老药实验等。 （2）大白鼠：比较适用于抗炎药物实验，血压测定、利胆、利尿药实验，也可用于进行亚急性和慢性毒性实验。 （3）豚鼠：因其对组胺敏感，并易于致敏，故常被选用于抗过敏药、平喘药和抗组胺药的实验。也常用于离体心脏、心房、肠管实验。又因它对结核敏感，常用于抗结核病药的实验。 （4）家兔：常用于观察研究脑电生理作用，药物对小肠的作用。由于家兔体温变化敏感，也常用于体温实验，用于热原检查。 （5）狗：狗是记录血压，呼吸最常用的大动物。还可利用狗做成胃瘘、肠瘘，以观察药物对胃肠蠕动和分泌的影响。在进行慢性毒性实验时，也常采用狗。2. 实验动物的编号 狗、兔等较大的动物可用特制的铝质号码牌固定在颈部或耳上。大鼠、小鼠如为白色可用黄色苦味酸在不同的体表标志上标记。 3. 动物固定及给药 （1）小鼠捉拿 小鼠性情较温顺，一般不会咬人，比较容易抓取固定。通常用右手提起小鼠尾巴将其放在鼠笼盖或其它粗糙表面上，在小鼠向前挣扎爬行时，用左手拇指和食指捏住其双耳及颈部皮肤，将小鼠置于左手掌心、无名指和小指夹其背部皮肤和尾部，即可将小鼠完全固定。在一些特殊的实验中，如进行尾静脉注射时，可使用特殊的固定装置进行固定，如尾静脉注射架或专用小鼠固定筒。如要进行手术或心脏采血应先行麻醉再操作，如进行解剖实验则必须先行无痛处死后再进行。 （2）小鼠灌胃 用左手固定鼠，右手持灌胃器，将灌胃针从鼠的口腔插入，压迫鼠的头部，使口腔与食道成一直线,将灌胃针沿咽后壁慢慢插入食道，可感到轻微的阻力,此时可略改变一下灌胃针方向，以刺激引起吞咽动作，顺势将药液注入。一般灌胃针插入小鼠深度为3～4cm，大鼠或豚鼠为4～6cm。常用灌胃量小鼠为0.2～1ml,大鼠1～4ml,豚鼠1～5ml。 （3）小鼠腹腔注射 先将动物固定,腹部用酒精棉球擦试消毒，然后在左或右侧腹部将针头刺入皮下，沿皮下向前推进约0.5 厘米，再使针头与皮肤呈45 度角方向穿过腹肌刺入腹腔，此时有落空感，回抽无肠液、尿液后，缓缓推入药液。此法大小鼠用的较多。 （4）皮下注射 注射时用左手拇指及食指轻轻捏起皮肤，右手持注射器将针头刺入,固定后
1、临床药理学：主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。 2、临床药理学的主要内容： ①临床药效学：研究药物对机体的影响或机体的变化。 ②临床药动学：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 ③毒理学研究或药物不良反应（ADR） ⑤临床药物试验（clinical trails） ⑥药物相互作用（drug interaction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应 3、临床药理的四个职能 ①新药评价和上市药物的再评价：首要任务 ②对ADR进行监督与调研 ③临床药理学教学培训 ④开展临床药理服务工作 4、新药临床药理学评价又称为临床药理试验 临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照 临床试验的主要任务 ①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物 ②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全 ③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗 二章临床药动学 临床药代动力学：是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。 首关消除：口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首关消除。 肠肝循环：指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。 1、半衰期：其中消除半衰期（t1/2）最重要，指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值 2、时量曲线C-T：药物浓度-时间曲线图，用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度）为纵坐标绘制的图形。 3、曲线下面积AUC：药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下的总面积，反映药物进入血循环的总量（代表一次用药后的吸收总量，反应药物的吸收程度）。 4、总清除率CL：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数ml/min。CL＝kV 假设生物利用度完全：给药速率=CL×Css 5、表观分布容积Vd：假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位为L或L/kg。Vd=A(体内总药量)/C(血药浓度)
专业介绍 临床药学是指研究医院的药品供应、药学技术、药事管理和临床用药的一门科学；是与医院临床工作接触药学的工作，安是以药剂学为中心展开的药事管理和药学技术工作，以临床医师和病人为服务对象，以供应药物和指导、参与临床安全、合理、有效的药物治疗为职责；以治疗效果为质量标准，在医院特定环境下的药学科学工作。它包括药事管理，药品的调剂、调配、制剂、临床药学、药物研究、药品检验与质控、药物信息、药学的科研与教学、药学人才的培养和药学人员的职业道德建设等。 因为社会大环境尤其是医疗体制，导致没有形成完善的产业链，整个行业发展缓慢，也导致药企收入普遍不高。不要只看部分国际药学大厂部分高端职位，国内药企研发类职位普遍不高。收入高的基本上是做医药代表的，但是做医药代表对个人综合能力要求特别高，很少人能够胜任。本科生就业竞争力很差，读研的必要性非常大，但是就是到了研究生层次收入也属于中等水平甚至偏低。科研教学领域，相关职位趋于饱和，和“生化环材”冷门低收入专业没有本质区别，都属于偏“坑”的那一类，这条路也比较难走。因此一定要主动去寻找机会、寻找属于自己的研究方向，才不至于在迷茫的走势中迷失。 二、就业 就业前景 临床药学是研究药物防病治病的有效性、安全性与合理性的一门学科，其主要研究内容包括，药物治疗疾病的临床规律、临床合理用药、临床药物评价、药学监护、药物配伍与禁忌等。
目前在全国就业形势不容乐观的情况下，药科类毕业生的就业前景仍然普遍看好。总体来看，药科类毕业生供小于求，各医药公司、制药厂是吸收这类毕业生的大户，制药业对人才的需求是稳中有升。据中国药科大学、沈阳药科大学、四川大学华西药学院、北京大学医学部药学院就业工作负责人介绍，近几年，这几所学校的毕业生就业率接近100%，总体供需比达到1∶3~1∶4.而药物制剂、天然药物化学等专业的研究生供需比甚至达到1∶10。由此可见现在学医药方面的前景很好，目前随着人们的生活水平在不断的提高，会对医疗，保健方面的需求会大大增加。所以只要你的技术够好滴话，前景是大大滴有! 就业去向 本专业学生毕业后可在临床药学和与制剂技术相关联的领域从事研究、开发、工艺设计、生产技术改进和质量控制等方面工作。 从事行业 毕业后主要在制药、医疗、新能源等行业工作，大致如下： 1 制药/生物工程 2 医疗/护理/卫生新能源 3 医疗设备/器械 4 新能源 5 金融/投资/证券。 从事岗位 毕业后主要从事医药销售代表、产品经理、学术专员等工作，大致如下： 1 医药销售代表 2 产品经理 3 学术专员 4 药学服务专员。 工作城市 毕业后，北京、上海、广州等城市就业机会比较多，大致如下： 1 北京 2 上海 3 广州 4 杭州 5 南京 6 武汉 7 深圳 8 成都。