PROCOMAC无菌PET生产线
内部培训手册
（汇源集团PET工厂专用）
目录
目录 (2)
一．前言 (3)
二．简单介绍 (3)
三．无菌生产线工艺流程（框图） (4)
四．系统的总体描述 (5)
五．生产线单机描述 (6)
1．瓶杀菌机与冲洗机—STERILIZER ＆RINSER (6)
2．灌装机—FILLER (7)
3．盖杀菌机—STERILCAP (9)
4．杀菌液批次制备单元—UNIDOX (9)
5．流体过滤单元—UNIFLUX (10)
6．水杀菌单元—UNITHERM (11)
7．CIP就地清洗单元—UNICLEAN (12)
8．泡沫清洗机—UNIFOAM (12)
六．微生物隔离层 (13)
七．启动（清洗／杀菌循环） (13)
1．整线的相关特点 (13)
2．启动过程的阶段 (13)
3．清洗—CIP步骤 (14)
4．杀菌—SIP步骤 (14)
5．初步人工泡沫清洗 (16)
6．启动过程中失去无菌性 (16)
一．前言
这本手册提供的是PROCOMAC灌装区单元和辅助设备、微生物隔离层等部分的总体描述。尽管本手册是用于操作人员、机械人员、电气人员和维修人员的培训，但它同时也可以作为管理人员和质量控制人员使用的介绍性材料。
本手册中所包含的内容只是一些主要概念以便于受训者记忆。所以，本手册中并不包含详细的信息，这些详细信息在单个设备的使用与维护手册中可以找到。
二．简单介绍
无菌灌装线的目的就是在一定的速度下，保证生产出安全、卫生、不受微生物与化学污染的产品。
为了达到此目的，要实现两个主要的操作：
◆容器、盖子、设备的去污过程；
◆消除对最终产品有污染危险的因素，包括微生物和化学两方面的。
在Procomac系统内，上述目的首先是通过执行下列功能来完成的：
◆通过产生和维持一个适合无菌产品灌装的环境；
◆通过对所有与产品接触的瓶、盖表面的杀菌；
◆通过向瓶内灌装无菌产品；
◆通过瓶的密封。
下述的一些特点保证了上述功能的实现。
◆整个区域封在一个封闭的叫做微生物隔离层（即Isolator）的系统内，该系统内利
用无菌空气来保持正压；
◆瓶与盖的无菌是通过在线杀菌及无菌水冲洗来实现；
◆所有与产品及相关流体接触的管道通过CIP程序自动清洗，通过SIP程序自动灭
菌。
◆在任何时候都自动监测所有影响到无菌性的参数。
用于保证污染控制的微生物隔离层通过位于严格控制点的手套来提供完全进入设备的通道，且并不破坏无菌性。同时，微生物隔离层也允许在设备不受污染的情况下更换损坏部件，即不需要生产线的停机和再杀菌，且部件损坏时不会造成产品的损失。此外，全部功能的自动化也避免了由于生产线的错误使用而造成的污染。
三．无菌生产线工艺流程（框图）
注：红色部分为PROCOMAC主机，在万级净化间内。
蓝色部分为PROCOMAC辅机，在万级净化间外、主机周围。
四．系统的总体描述
请参照无菌生产线工艺流程框图及线图（线图未包含在本手册中）。
在线图中下列部分使用不同的颜色表示：
?瓶子
?盖子
?产品
?瓶和盖的无菌处理环境
?与瓶、盖和产品接触的所有流体
机器中所有部件应符合下述要求：即它可以保证在设备启动时达到无菌性，并在生产过程中保持无菌性。
1．瓶子
空瓶首先通过无菌空气运输带送入主机区域。在主机区，瓶子首先经过两台瓶杀菌机进行瓶子的内、外部杀菌，然后在瓶冲洗机中进行冲洗。最后，达到无菌状态的瓶子被送到灌装机和旋盖机。
2．盖子
盖子首先被放入料斗中，接着通过提升机送入盖杀菌机。盖子在盖杀菌机中被杀菌、冲洗、干燥，然后在不受污染的情况下送到旋盖机以保证其无菌性。
3．产品
产品经过杀菌处理后被送入灌装机。进入到灌装机的产品是通过无菌缓冲罐并通过下述方法来避免产品的再污染：
a.产品通过无菌缓冲罐中的无菌氮气／空气来保护。
b.在灌装过程中灌装阀不接触瓶子。
c.产品的整个供给管路通过定期的CIP/SIP循环来达到卫生和无菌条件。
4．无菌环境
处理瓶子和盖子的环境被自动保持在无菌状态。
a.在无菌区域，最基本的就是保证能够抵御各种原因所造成的污染（如操作人员所造
成的）。
b.在那些执行杀菌程序的区域、和那些一直充满杀菌液的区域，保证操作人员不受化
学介质所侵害也是最基本的。
微生物隔离层是用软的、透明的塑料材料制成的，通过可完全进入式操作系统和过滤／通风系统来达到上述目的。
其它的优点包括：
◆使被控制空间降到最低限度；
◆整个环境杀菌的时间及所使用的杀菌剂同时降到最低限度；
◆可以很容易的进行维护及紧急情况处理，如在杀菌机、冲洗机、灌装机和旋盖机处
的所有关键点都可以通过半身的衣服或手套、传送箱和排出口来进行操作和处理。5．过程处理所用的流体
生产线的相关功能需要将合适的流体送到生产线的相关部位。因此，所有的流体都必须经过处理以避免污染生产线。基于此原因，它们要分别经过如下处理：
a.压缩空气：通过无菌过滤器来处理。无菌过滤器是一对串联的精过滤器，以最大
限度的保证使用安全（即一旦一只精过滤器损坏，另一只还可以保证其无菌性）。
b.氮气：通过无菌过滤器来处理。
c.蒸汽：蒸汽经过过滤以保证其纯度及保护利用蒸汽进行杀菌的部件和机器（压缩
气和氮气的过滤器、灌装机）。
d.水：水在UNITHERM处经过超高温杀菌而产生无菌水，应用在生产和CIP/SIP的
冲洗步骤。
6．启动（CIP/SIP循环）
在开始灌装操作之前，灌装区必须处于商业无菌的条件下。为了保证生产过程中的无菌性，通过一个启动循环来达到生产线所需的无菌条件。
五．生产线单机描述
1．瓶杀菌机与冲洗机—STERILIZER & RINSER
在无菌冷灌装生产线中，瓶子在灌装之前要达到并保持无菌状态。为达到此目的，瓶子在两台杀菌机中利用杀菌液（Oxonia）进行瓶子的内、外部杀菌，采用两台杀菌机是为了保证杀菌液的杀菌反应时间（共计12.04秒），以达到彻底杀菌的目的。每台杀菌机装有96个喷头。杀菌后的瓶子在瓶冲洗机处用无菌水进行冲洗（时间为4秒），其目的是清除瓶子内残留的杀菌液（冲洗后，杀菌液的残留量应不超过0.1ppm）。冲瓶机也装有96个喷头。在每个喷头前都有一个过滤网已滤除杀菌液或无菌水中的杂质。
操作原理
1)运输链条载着瓶子送到机器的进瓶螺杆。
2)进瓶螺杆将瓶子等距分开并在设定的步速下传送到进瓶星轮。
3)星轮载着瓶子，将之送到瓶夹的中心。
4)瓶夹通过两个胶皮垫夹住瓶子的颈部。
5)瓶子被夹住后，该装置通过一个凸轮系统将瓶子倒转并定位到喷嘴上方。
6)同时，喷嘴随着机器的旋转而启动处理过程。（处理过程指杀菌或冲洗过程，即向
瓶子内部喷洒杀菌液或无菌水。下同。）
7)处理过程由电子系统控制并保持一定的时间，然后是滴排阶段（即将瓶子内壁上
的杀菌液或水滴出来）。
8)在瓶子内部处理的过程中，一组固定的喷嘴进行瓶子外部的处理。
9)当处理过程结束，凸轮系统就将瓶子倒转回初始状态。
10)出瓶星轮将瓶子带走并送至输送链条。
相关特点
1)瓶子检测：在进瓶星轮处通过电子装置来检测是否有瓶子，这样一旦没有瓶子，
阀门就不会动作，也就不会喷洒杀菌液或无菌水。
2)喷嘴设计：喷嘴的设计是能够保证覆盖瓶子的整个内表面。
3)喷嘴检测单元（smart sensor）：检测单元显示出每一个喷嘴的喷洒状态。在圆盘
传送器的进瓶位置安装了一个不锈钢膜片式压力传感器，用它在瓶子转到喷嘴上方前接收喷嘴的喷洒，这样就可以保证立即分析出每一个喷嘴的状态。为保证上述功能，信号通过转换器转换、经过过滤、由电子系统收集后传送到主机的信号输入模块。
4)处理时间：瓶子的处理时间是由生产线的自动装置来保证的，与机器的转速无关。
同时，处理时间可以在系统中的参数设置页面修改。
5)瓶夹处理：机器中还有一组固定的喷嘴进行瓶子颈部和瓶夹胶垫的处理。
6)瓶子尺寸更换：当瓶子尺寸改变时，可以通过升降装置来调节机器的高度。并有
一整套更换件（包括螺杆、星轮等）与瓶子相匹配。
7)回收系统：系统中装备有所有用于产品（指杀菌液或无菌水）回收所需的部件（罐、
阀、泵等）。产品（同上）的回收与机器转速无关。
2．灌装机—FILLER
灌装机单元就是向无菌的瓶中灌注所需容量的无菌产品，并保证瓶子和产品不受污染。灌装机有70个灌装头。产品灌装温度为20-25℃。
操作原理
1)当冲洗阶段完成后，一段输送链条将瓶子送至灌装机进瓶螺杆。
2)进瓶螺杆将瓶子等距分开并在设定的步速下传送到进瓶星轮。
3)星轮将瓶子送至灌装机旋转圆盘，在那里有一套适合的部件来移动瓶子。
4)同时产品从无菌缓冲罐送入灌装机。无菌缓冲罐是利用无菌氮气来提供正压以保
证无菌条件以及将产品压送至灌装机旋转圆盘的主进料管。
5)在旋转圆盘处，产品通过旋转的歧管分配至单个灌装头。
6)灌装头由一个电磁流量计、一个膜片阀和一个灌装阀（包括出口喷嘴）组成。电
磁流量计检测所流过的产品的容量，并将数据提供给安装在旋转圆盘顶端的配电
柜中的一个特殊的电路板。
7)出口喷嘴的形状能够使产品在灌装入瓶中时产生的涡流最小（减少泡沫），并且喷
嘴不与瓶子直接接触。
8)膜片阀用来控制产品灌装的流量，使其在开始与结束时采用低流量以减少泡沫。
当达到所设定的产品容量时，灌装阀关闭，停止灌装。
9)灌满产品的瓶子被送至旋盖机处旋盖。
相关特点
为了保证和保持产品处理过程中的无菌性，灌装机具备了在生产和启动（CIP/SIP）循环过程中所有必要的特点。
生产阶段：
1)无菌缓冲罐利用无菌氮气来保持正压以保护产品不受任何形式的污染，同时将
产品送至灌装机旋转圆盘的主进料管。
2)负责将产品分配至各个灌装头的旋转歧管的固定处带有密封，并用无菌空气提
供障壁，这是因为旋转歧管是有可能在无菌产品与外界环境之间造成污染的
点。
3)在灌装阶段，灌装阀与瓶子之间没有接触。（即：既使偶尔有一个瓶子受到污
染也不会通过灌装阀传播至整批产品）
启动阶段（CIP/SIP）：
1)灌装机有假瓶系统，它可以自动的套入或退回，在灌装机的内部CIP／SIP过
程中使清洗液或蒸汽／无菌水与相关单元构成循环。
2)UNICLEAN专门用于灌装机的内部CIP清洗，包括所有关键参数的控制与记
录（如流量、时间、温度、浓度等）。
3)UNIFOAM专门用于灌装机的外部CIP清洗。
4)UNIFLUX提供灌装机内部杀菌的蒸汽。
其它相关特点：
1)在旋转圆盘中充满无菌空气以保护灌装区的无菌性，同时在杀菌循环过程中保
护电气部件不受杀菌液的侵害。
2)在进瓶星轮处装有光电式电眼以检测瓶子的有无，保证在没有瓶子时灌装阀不
会打开。
3．盖杀菌机—STERILCAP
本单元的目的就是将盖子进行杀菌并将之送至灌装／旋盖区。
操作原理
1)根据机器的产量，盖子通过内部的进盖器进入杀菌单元并分配至多排通道中。
2)然后盖子通过自身重力传送至处理区，在该区，首先经过一段热的杀菌剂（66℃）
的高效机械反应阶段（即冲洗）进行杀菌，然后是无菌水冲洗。
3)由适当型式的喷嘴吹出的无菌风将盖子向螺杆推进，该阶段通过进盖螺杆的转速
来决定盖子的传送速度以及保证处理时间。
4)螺杆的驱动是与灌装机同步的，这样就保证了盖子的进给数量与瓶子数量保持一
致。最后，盖子进入一个转动的缓冲盘上，通过转盘将各条通道的盖子收集起来
并送至底部的盖槽，向旋盖机送盖。同时，该转盘也起到在螺杆及灌装机之间的
缓冲作用。盖子通过盖槽传送至抓盖系统的星轮处。在盖槽上装有三个电眼以检
测盖子的多少，以控制灌装机的速度。
相关特点
1)杀菌阶段所使用的杀菌液可以回收利用，这样就将杀菌液的消耗降至最低。回收
回路中装有双联过滤器，将杀菌液中从瓶、盖上带来的杂质滤掉。当一个过滤器
完全堵塞时，系统会自动转换至第二个过滤器，同时显示需要清洗第一个过滤器。
2)机器连续地控制下列处理参数：杀菌液及无菌水的进给压力、温度、流量。
3)机器为全气密结构，这样可以保持无菌盖传送区的无菌风正压，同时限制了盖杀
菌区的杀菌液蒸汽的泄漏。无菌空气从第一区（盖转盘）吹入，从第二区（冲洗
区）排出。
4．杀菌液批次制备单元—UNIDOX
UNIDOX是将杀菌液调配并加热至瓶子、盖子处理和SIP阶段之杀菌步骤所需要的浓度与温度。
本单元的主要部件
1)批次罐
2)储罐
3)板式加热器
4)过滤装置
操作原理
杀菌液的批次制备
1)浓的杀菌剂（主要成分为过氧乙酸－15％和双氧水）通过气动式隔膜泵加入到储
罐上方的批次罐中，由液位探针控制液位。
2)当加入到批次罐中的杀菌剂达到预先设置的量时，系统会根据所设定浓度自动添
加所需要量的水。杀菌液的设定浓度（指过氧乙酸的浓度）为1700ppm（范围是
1300～2000ppm）。通过自动滴定仪和手工滴定两种方式来检测其浓度。
3)稀释后的杀菌液加入到下方的横卧的储罐中。
4)通过上述步骤，储罐被添加入所需浓度的杀菌液至预先设置的液位。
5)当储罐中的液位达到预设点时，离心泵启动，将杀菌液泵入板式加热器进行加热
并通过回收系统构成循环。当液位下降到一定值时，泵自动停止，等待罐中的液
位再次达到设定点后重新启动。
6)在向使用点提供杀菌液前，杀菌液通过机器内部的循环以达到所需要的温度66℃。
相关特点
1)在杀菌液供给系统中有精过滤装置以滤除杂质。
2)杀菌液回收过程：杀菌液从杀菌机、冲洗机、灌装机、盖杀菌机等处收集到一个
回收罐中，通过一个离心泵打回UNIDOX。回收系统在生产过程及SIP阶段（整
线杀菌）都工作。
3)在回收管路上装有双联过滤器以滤除在对瓶子、盖子杀菌时所带回的杂质。
由于杀菌液具有浓度衰减的特性，系统通过杀菌液的自动更新来维持其浓度，该操作为系统自动执行，不需要手工操作。另外，在任何时候都可以通过输入密码进入系统内部来人工设定杀菌液的浓度。
自动更新：在储罐下方有两个阀门，它们根据灌装机的转速选择其开闭组合方式，以决定其排放量。同时，机器自动、定时添加新的杀菌液以维持其浓度和液位。
5．流体过滤单元—UNIFLUX
所有系统中使用的流体都必须经过过滤以满足微生物方面的要求。在UNIFLUX系统中装配有全套部件用于在线杀菌。它包含：
◆蒸汽过滤器
◆压缩空气的预过滤器和双联精过滤器
◆氮气的双联过滤器
◆自动在线杀菌液稀释系统（用于短杀菌循环）。
相关特点
压缩空气管路上设置的双联精过滤器，保障了过滤器突然损坏情况下的安全。
在SIP阶段，UNIFLUX自动执行下列循环：
◆压缩气、氮气过滤器的蒸汽灭菌
◆利用低压气体来冷却过滤器以防止过滤器爆炸
◆对灌装系统的进料管路进行蒸汽杀菌
◆生产结束时的回路排空
6．无菌水制备单元—UNITHERM
本单元是在生产过程中向瓶冲洗机和盖杀菌机提供无菌水，以及在CIP/SIP循环向整个区域提供无菌水。
UNITHERM提供无菌水以执行下列操作：
◆在生产过程中对瓶子及盖子进行冲洗
◆在灌装机内部蒸汽灭菌结束后用90℃的无菌水对无菌罐和灌装机进行冷却
◆CIP阶段对机器外表面的冲洗
无菌水的制备：
1)处理后的软化水送入储罐。
2)通过变频控制的离心泵，水首先被送入热量回收段，然后进入加热段。
3)在加热段，离心泵提供给无菌水的正压，可以避免换热器中的有菌侧污染无菌侧。
4)被加热到灭菌温度（144℃）的水进入保温管进行保温杀菌，然后回到热量回收段，
最后进入冷却段冷却。
5)当水达到所需要的温度时（Normal cycle阶段为50℃），无菌水就可以供给到灌装
区以备使用。
UNITHERM的启动：
UNITHERM启动时，首先要经过一次144℃、至少40分钟的内部SIP（就地杀菌）循环。
内部SIP循环是通过水在管道内的循环来使整个内部回路都达到所需要的温度。在此阶段，热量回收段被旁路，水首先在开路回路中循环（即通过平衡缸循环），在加热段加热，当温度达到一定温度时（90℃），转换到封闭回路中循环以达到144℃。在此温度下保持至少40分钟以保证整个回路被彻底杀菌。然后是冷却阶段，当管路末端温度达到90℃时，从闭路循环切换回开路循环，同时热量回收段也接入回路中。
灌装机的冷却（内部SIP时）：
当灌装机蒸汽灭菌完成后，UNITHERM开始自动调整冷却后的无菌水温度，使之达到90℃，然后向灌装机提供无菌水来对其内部进行降温以防止温度的骤降而损坏灌装阀。7．CIP就地清洗单元—UNICLEAN
在启动阶段提供产品供给回路的自动就地清洗。
本单元的主要部件
◆两个用于储存清洗液的储罐：一个储存火碱溶液（NaOH），一个储存硝酸溶液
（HNO3）。
◆一台离心泵
◆两台定量泵
◆一台电导率仪
◆一台双段板式热交换器
清洗阶段是启动（CIP/SIP）循环中的一个步骤，它是通过灌装机假瓶的套入来构成循环的。
CIP的步骤：
1)用热的软化水进行冲洗。
水的温度为60℃，时间为10分钟。（水通过离心泵打循环，直到达到所需要的温度。）
2)碱清洗。
碱的浓度为2％，温度为85℃，时间为20分钟。（定量泵向罐中添加浓的清洗液直到其电导率达到要求，同时通过热交换器将其加热到所需温度。）
3)水冲洗。时间为10分钟。
4)酸清洗。
酸的浓度为2％，温度为80℃，时间为10分钟。
5)水冲洗。时间为10分钟。
清洗的步骤及参数是可以调整的，在机器内已经设置了几种不同的清洗程序，可以根据实际情况来选择。
8．泡沫清洗机—UNIFOAM
本系统是在启动（CIP/SIP）循环的外部清洗阶段对冲瓶机、灌装机、旋盖机的外表面进行自动清洗。同时可以利用喷枪对正压房及整机外部进行泡沫清洗。
操作原理
将一定量的泡沫清洗剂加入水中，它的乳化过程是通过多级离心泵入口端的管道来实现的。离心泵能够提供用于保证清洗操作时的物理反应所需要的高压。所选择的泡沫清洗剂可以保证在最短的接触时间内清除设备表面的产品残留。
在灌装／旋盖区内装有许多喷嘴以保证机器的所有表面都得到有效清洁，并且不需要人工参与。
在清洗回路中有几处人工发泡清洗点，在对整个系统进行日常维护后，可以很容易的对设备进行初步的泡沫清洗。外部清洗阶段的单个步骤在启动循环中有详细说明，它包括两个分开的发泡／冲洗循环，在假瓶套入之前、之后执行。
注：泡沫清洗机所用的水是UNITHERM提供的无菌水，以避免在微生物隔离层内造成污染。这对于最后的冲洗阶段来说是非常重要的。
六．微生物隔离层
处理瓶子和盖子的环境在受控状态下自动保持。
◆在那些环境经过杀菌的区域，保证它不受任何原因的污染（如操作人员所造成的）
是最基本的。
◆在那些执行杀菌过程和一直充满杀菌溶液的区域，保护操作人员不受化学药剂侵害
也是最基本的。
微生物隔离层是用软的、透明的塑料材料制成的，通过可完全进入式操作系统和过滤／通风系统来达到上述目的。
七．启动（清洗／杀菌CIP/SIP）循环
各处理单元和生产线的自动化允许在不需要操作人员干预的情况下完成清洗／杀菌循环。详细的说明请见《START UP》及工艺流程线图。
1．整线的相关特点：包括
◆灌装机假瓶的自动套入或退回
◆用于灌装机外部清洗的泡沫清洗单元。
◆一个单元（即UNICLEAN）专门用于灌装机的内部CIP清洗，包括所有关键参数
的控制与记录（如流量、时间、温度、浓度等）。
◆在机器外表面分布的喷嘴可以提供高强度机械反应。
◆灌装机的内部蒸汽灭菌。
2．启动过程包括两个主要阶段：
就地清洗阶段（CIP）在生产结束后执行
就地灭菌阶段（SIP）在生产开始前执行
整个过程所需的时间5－6个小时左右
3．清洗—CIP步骤
灌装机外部清洗：
本阶段包括两个分开的循环，分别在假瓶套入之前、之后进行冲洗、发泡、保持和最后冲洗。
本阶段所用到的处理单元：无菌水制备机（UNITHERM），泡沫清洗机（UNIFOAM）
注：
◆两个分开的循环是为了彻底的清洗灌装阀。
◆为执行本步骤，UNITHERM必须向UNIFOAM提供50℃的无菌水。
灌装机和无菌罐的内部清洗（CIP）：
在启动内部清洗之前，假瓶是处于套入状态，使清洗液能够在产品供应回路中循环。
UNICLEAN清洗机利用热水、火碱、硝酸自动执行所选择的清洗步骤。
清洗步骤：请见第四部分《生产线单机描述》中的第7部分。
本阶段所用到的处理单元：CIP单元（UNICLEAN）
4．杀菌—SIP步骤
空气过滤器杀菌：
过滤器根据过滤器供应商所提供的步骤与时间进行排放、冲洗，然后用蒸汽加热到130℃进行杀菌。当杀菌完成后，过滤器冷却下来并增压。
本阶段所用到的处理单元：流体过滤单元（UNIFLUX）
注：如设备处于完全停机状态，且需要同时进行CIP、SIP，则过滤器杀菌是整个循环的第一步。如连续生产，且过滤器没有失压，则此步会自动略过。
灌装机和无菌罐的内部杀菌：
在灌装机停止且假瓶套入的状态下，产品供应回路（无菌罐和灌装机）用UNIFLUX 提供的无菌蒸汽进行杀菌。杀菌完成后，UNITHERM向该产品回路供应90℃的无菌水来将其冷却，然后用无菌空气将其吹净。
本阶段所用到的处理单元：流体过滤单元（UNIFLUX）、无菌水制备机（UNITHERM）。
注意：
注意：
整线杀菌：
在本阶段，UNIDOX向分布在机器四周的喷嘴以及水、气管路提供杀菌液进行杀菌。然后用无菌水对整线进行冲洗以去除杀菌液残留。
步骤：
1)盖杀菌机及盖通道杀菌
2)冲瓶机杀菌
3)灌装机外部杀菌
4)盖杀菌机及盖通道冲洗
5)冲瓶机冲洗
6)灌装机外部冲洗
7)用无菌空气吹净整条线并加压
本阶段所用到的处理单元：杀菌液批次制备单元（UNIDOX）、无菌水制备单元（UNITHERM）、流体过滤单元（UNIFLUX）。
生产过程中的短杀菌循环（Short Oxonia Cycle）：
当设备遇到紧急情况，可能危及到百级空间的无菌性时，短杀菌循环可以自动开始或在操作面板的程序选择页面下人工选择执行。它包括下述步骤：
1)盖杀菌机内部及盖通道杀菌
2)灌装机机座杀菌
3)冲瓶机机座杀菌
4)盖杀菌机内部及盖通道冲洗
5)灌装机机座冲洗
6)冲瓶机机座冲洗
本阶段所用到的处理单元：流体过滤单元（UNIFLUX）、无菌水制备单元（UNITHERM）5．手工泡沫清洗：
当生产循环完成后，操作人员需将生产线切换到CIP/SIP模式。只有在CIP/SIP模式下，操作人员才可以打开微生物隔离层，用泡沫喷枪对整个灌装区进行手工清洗。然后执行CIP/SIP循环。
为了能进行手工泡沫清洗，系统必须处于CIP的外部清洗阶段，此时，UNITHERM能够提供生产温度下的无菌水。
在下一次开机时，首先就需要做一次完整的CIP/SIP循环。这时，UNITHERM应提前启动。
为什么需要在开始CIP/SIP循环前准备好UNITHERM？这是因为机器外部清洗首先是在假瓶套入之前对灌装阀进行泡沫清洗，而泡沫清洗机只有在UNITHERM提供无菌水的情况下才能工作。
6．启动过程中失去无菌性：
如果在灌装机已经达到无菌时失去无菌状态，就要考虑下述情况：
1)如果在灌装机蒸汽杀菌时出现这种情况，系统会自动执行机器冷却过程。当机器冷
却下来后，会在操作屏上提示灌装机的杀菌步骤失败。
2)如果在机器的外部杀菌过程中出现这种情况，所有的杀菌液杀菌步骤会被跳过，而
完成冲洗阶段并将管路排空。
3)如果在机器的外部冲洗过程中出现这种情况，这些外部冲洗步骤必须完成并将管路
排空。将冲洗步骤完成的原因是在任何情况下都要给操作人员一个安全的环境。
PROCOMAC无菌PET生产线 内部培训手册 （汇源集团PET工厂专用）
目录 目录 (2) 一．前言 (3) 二．简单介绍 (3) 三．无菌生产线工艺流程（框图） (4) 四．系统的总体描述 (5) 五．生产线单机描述 (6) 1．瓶杀菌机与冲洗机—STERILIZER ＆RINSER (6) 2．灌装机—FILLER (7) 3．盖杀菌机—STERILCAP (9) 4．杀菌液批次制备单元—UNIDOX (9) 5．流体过滤单元—UNIFLUX (10) 6．水杀菌单元—UNITHERM (11) 7．CIP就地清洗单元—UNICLEAN (12) 8．泡沫清洗机—UNIFOAM (12) 六．微生物隔离层 (13) 七．启动（清洗／杀菌循环） (13) 1．整线的相关特点 (13) 2．启动过程的阶段 (13) 3．清洗—CIP步骤 (14) 4．杀菌—SIP步骤 (14) 5．初步人工泡沫清洗 (16) 6．启动过程中失去无菌性 (16)
一．前言 这本手册提供的是PROCOMAC灌装区单元和辅助设备、微生物隔离层等部分的总体描述。尽管本手册是用于操作人员、机械人员、电气人员和维修人员的培训，但它同时也可以作为管理人员和质量控制人员使用的介绍性材料。 本手册中所包含的内容只是一些主要概念以便于受训者记忆。所以，本手册中并不包含详细的信息，这些详细信息在单个设备的使用与维护手册中可以找到。 二．简单介绍 无菌灌装线的目的就是在一定的速度下，保证生产出安全、卫生、不受微生物与化学污染的产品。 为了达到此目的，要实现两个主要的操作： ◆容器、盖子、设备的去污过程； ◆消除对最终产品有污染危险的因素，包括微生物和化学两方面的。 在Procomac系统内，上述目的首先是通过执行下列功能来完成的： ◆通过产生和维持一个适合无菌产品灌装的环境； ◆通过对所有与产品接触的瓶、盖表面的杀菌； ◆通过向瓶内灌装无菌产品； ◆通过瓶的密封。 下述的一些特点保证了上述功能的实现。 ◆整个区域封在一个封闭的叫做微生物隔离层（即Isolator）的系统内，该系统内利 用无菌空气来保持正压； ◆瓶与盖的无菌是通过在线杀菌及无菌水冲洗来实现； ◆所有与产品及相关流体接触的管道通过CIP程序自动清洗，通过SIP程序自动灭 菌。 ◆在任何时候都自动监测所有影响到无菌性的参数。 用于保证污染控制的微生物隔离层通过位于严格控制点的手套来提供完全进入设备的通道，且并不破坏无菌性。同时，微生物隔离层也允许在设备不受污染的情况下更换损坏部件，即不需要生产线的停机和再杀菌，且部件损坏时不会造成产品的损失。此外，全部功能的自动化也避免了由于生产线的错误使用而造成的污染。
微生物限度检查方法验证方案 1.目的： 为确认所采用的方法适合于该药品的微生物限度检查，包括细菌、霉菌及酵母菌计数和控制菌检查，特制定本验证方案，通过比较试验菌的恢复生长结果，来评价整个检验方法的准确性、有效性和重现性，以确认供试品在该实验条件下无抑菌活性或其抑菌活性可忽略不计，所采用的方法适用于该品种的微生物限度检查。 验证过程应严格按照本方案规定的容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请并报验证领导小组批准 2.围： 本验证方案适用于微生物限度检查方法的验证。 3.规性引用文件： 根据《中国药典》2010年版二部附录ⅪJ 微生物限度检查法的要求，由于某些供试品具有抗菌活性，在建立微生物检查方法或产品的组分发生改变或原检查法的检验条件发生改变时，可能影响检验结果的准确性，必须对供试品的抑菌活性及测定方法的可靠性进行验证。 4.验证实施： 4.4.1 试验前的准备: 4.4.1.1 试验用具的准备：将试验需用的试管、刻度吸管、薄膜过滤器、 滤膜（孔径0.22um、直径50mm）、平皿、空三角瓶、称量纸等，用牛皮纸包扎 好后，放于湿热灭菌器中，在121℃，灭菌30 min，在3天使用。 4.4.1.2试验用培养基的制备：取适用性检查合格的营养琼脂培养基、玫 瑰红钠琼脂培养基、营养肉汤培养基、胆盐乳糖培养基（BL）、改良马丁琼脂 培养基、4-甲基伞形酮葡糖苷酸培养基（MUG）等脱水培养基，按照相应的配制 说明，用纯化水配制、分装后，在2小时，放于湿热灭菌器中，在121℃，灭 菌15 min，在3周使用。 4.4.1.3试验用稀释剂/缓冲液、冲洗液的制备：取在有效期的试剂，按照 相应的配制方法，配制pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液、0.9%无菌氯化钠溶液、
消毒剂除菌过滤后检验方法验证方案
目录 1.0 概述 (3) 1.1 目的 (3) 1.2 范围 (3) 1.3 职责 (3) 2.0 可接受标准 (4) 3.0 确认前条件 (4) 1.1 人员确认 (4) 1.2 文件确认 (5) 4.0 文件记录要求 (5) 5.0 程序 (5) 5.1 仪器的确认 (5) 5.2 菌株、培养基及试剂 (5) 5.3 验证步骤 (7) 5.4 验证总结 (9) 6.0 再确认 (9) 7.0 偏差 (9) 8.0 变更 (10) 9.0 术语 (10) 10.0 参考文件 (10) 11.0 修订历史 (10) 12.0 附录列表 (10)
1.0概述 1.1目的 2010版GMP附录无菌第九章第四十四条A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。本公司在A/B级洁净区使用的消毒剂有75%乙醇、过氧乙酸消毒液PAA，清洁剂为注射用水。 按2010版GMP第七章第一百四十条规定对该除菌方式进行验证。 1.2范围 本确认方案时应用于江苏复旦复华药业有限公司消毒剂除菌过滤后检验方法验证工作。 1.3职责 1.3.1QC检验员职责 QC检验员，同时作为验证实施部门，职责如下： 1.3.1.1起草验证草案，完成验证报告； 1.3.1.2负责对相关人员进行培训，确保验证工作按方案进行； 1.3.1.3负责本方案的实施，验证数据的收集及数据分析； 1.3.1.4协调进行验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记 录、完成验证报告； 1.3.1.5负责向QC部门经理及时报告验证中出现的问题。 1.3.2QC部门经理职责 1.3. 2.1QC经理审核本验证方案与验证报告； 1.3. 2.2负责指导验证中发生的偏差的调查及审核验证期间发生的 偏差； 1.3. 2.3负责安排具有资格的操作人员开展验证工作； 1.3. 2.4负责验证过程中的监督与指导等其它工作。 1.3.3QA职责 1.3.3.1负责确认工作实施的监督； 1.3.3.2协调进行验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记 录； 1.3.3.3为制定和实施本验证方案提供相关程序等必要文件、技术支 持；
无菌灌装模拟试验方案 验证分类：工艺验证 验证部门：冻干粉针剂车间
1.概述：为证明在确定的环境、工艺和操作下，生产过程能有效地防止微生物污染，使产品达到无菌要求，需进行培养基模拟灌装试验，来验证所提供产品的无菌可靠性达到可接受的标准。这是GMP对非最终灭菌无菌冻干粉注射剂生产的基本要求，是无菌制剂工艺验证的重要组成部分。但是此试验不能对常规生产造成不良影响。 无菌灌装模拟试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中，利用适宜的设备系统,将经灭菌（或经除菌过滤）的无菌培养基灌装于事先灭菌的容器中，制成无菌药物的过程。该验证是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证如：洁净厂房、公用系统（工业用水系统等）、设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式干燥灭菌器等）等验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。 采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌工艺进行验证，即用经过湿热灭菌（除菌过滤）的液体胰酪胨大豆肉汤培养基代替产品药液，进行无菌灌装、半加塞操作，灌装后的样品送入冻干箱内放臵产品冻干程序所需时间，再进行压塞、轧盖，然后进行培养观察，以确认无菌灌装工艺的可靠性，以上整个操作过程应模拟正常的产品生产时的最差状态。 培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。 2.目的：通过培养基无菌灌装模拟试验，来确认在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据，即通过对经过培养的灌装样品进行检查并对结果进行分析解读可以综合评估无菌工艺的可靠性，借以确定实际生产中产品被污染的概率，确保无菌产品的无菌性。 3.范围：此验证方案适用于粉针车间，非最终灭菌的无菌生产工艺模拟试验。 4.依据：药品生产质量管理规范》2010修订版附录1：无菌药品生产；
浙江红雨医药用品有限公司 无菌检验方法 验证方案 验证方案申请人: 日期: 年月日验证方案审核人: 日期: 年月日验证方案审批人: 日期: 年月日
1. 概述： 无菌检查法是为了检查药典要求无菌的医疗器械产品是否无菌而建立的检查法，是作为批准无菌产品放行的检验或监督部门对无菌产品质量监督中的一个重要项目。它是根据用于实验的培养基中是否有微生物生长来判定样品的无菌性，液体培养基变浑浊一般表明样品受微生物的污染。基于微生物污染的不均匀性，使无菌检查法结果的可信度受许多因素制约，如抑菌因素、检查法、检验量、检查用的培养基质量、操作环境、无菌技术等。检验方法的验证是现代质量保证体系中关系到质控技术、方法、手段的科学性、准确性的重要组成部分，是保证检验结果的公正、科学、准确的基础。 2. 验证目的： 验证所采用的方法和条件是否适合于供试品的无菌检查。即确认供试品在该检验量、该检验条件下无抑菌活性或其抑菌活性以被充分消除到可以忽略不计。 3. 验证范围： 适用于创可贴无菌检查法的验证。 4.验证人员及职责 5. 文件准备和培训 检查验证所需的各类文件资料，应齐全；相关的文件草案是否已具备。 6. 验证条件 6.1. 仪表量器经过校验合格，且在有效期内。 6.2. 供试品：随机抽取浙江红雨医药有司生产的3个批次医用无菌创可贴
6.3. 培养基及试剂： 6.3.1. 试剂试液： 0.9%氯化钠、氯化钠—蛋白胨缓冲液，配制记录见附件1 6.3.2. 培养基 硫乙醇酸盐流体培养基生产厂家：杭州微生物试剂有限公司批号：20140221-00 改良马丁培养基生产厂家：杭州微生物试剂有限公司批号：20131118-00 营养琼脂培养基生产厂家：杭州微生物试剂有限公司批号：20150428-03 改良马丁琼脂培养基生产厂家：杭州微生物试剂有限公司批号：20140322-00 蛋白胨生产厂家：杭州微生物试剂有限公司批号：20140417-00 培养基配制记录见附件2。 6.4. 验证用菌株： 金黄色葡萄球菌【CMCC（B）26003】 铜绿假单胞菌【CMCC（B）10104】 枯草芽孢杆菌【CMCC（B）63501】 生孢梭菌【CMCC（B）64941】 白色念珠菌【CMCC（F）98001】 黑曲霉【CMCC（F）98003】 标准菌株购自：浙江省食品药品检验研究中心 各验证用菌种传代记录见附件3。 6.5. 无菌检验仪器及相关设备： 压力蒸汽灭菌器 型号：YXQ-LS-50S11 生产厂家：上海博讯仪器有限公司 校验日期：2015-05-25 有效期：2016-05-24 生化培养箱（细菌培养） 型号：SPX-250 生产厂家：金坛市富华仪器有限公司 校验日期：2015-05-25 有效期：2016-05-24 生化培养箱（霉菌培养） 型号：SPX-250B 生产厂家：金坛市富华仪器有限公司 校验日期：2015-05-25 有效期：2016-05-24
类别：编号: 部门：页码: 无菌检验方法验证 版次：□新订口替代: ________________ 制定人: ___________________ ____________ H H 日审批会签: _____________________________________________
1.1 确认所用的检查方法适用于一次性活检钳的无菌检查。 1.2 确认检查结果的准确性、可靠性、重复性和可操作性及检查方法的完整 性。 2. 验证范围 适用于我公司生产的一次性活检钳无菌检验。 3. 检验依据 《中国药典》附录无菌检查法 ISO11737-2: 医疗器械的灭菌微生物学方法第一部分: 确认灭菌过程的无菌试验 GB/T14233.2- 医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分: 生物学试验方法 4. 验证器材 4.1 检验环境: 无菌检查应在环境洁净度10000 级下的局部100 级的单向流空气 区域内进行操作。 4.2 设备: 医用净化工作台、生物安全柜、无菌检查膜过滤器、电动吸引器、 电热干燥箱、霉菌培养箱、数显生化培养箱、压力蒸汽灭菌器、电子天平、pH 计、冰箱、恒温水浴锅、显微镜等。 4.3 培养基及稀释液: 硫乙醇酸盐流体培养基、改良马丁培养基、pH7.0 氯化钠- 蛋白胨缓冲液、0.1% 蛋白胨水溶液、营养琼脂。 4.4其它实验材料：微孔滤膜（孔径w 0.45um,直径约50mm）、无菌过滤杯、无 菌剪刀、无菌镊子、无菌钳子、无菌手套、吸管（1ml和10ml）、酒精灯、三角烧瓶、接种环、培养皿。
5.1 原理: 活检钳的形状为不溶物, 为微生物转移更彻底, 特选用无菌检查法中的 薄膜过滤法。 5.2 设备器材: 验证中所用器材、设备已经过国家计量单位鉴定合格并有鉴定证书。 5.3 培养基: 验证中所用培养基以经过培养基灵敏度实验检测合格。 5.4 操作步骤: 5.4.1 供试品的取样按照GB/T 2828.1- 相关规定进行逐批取样。 5.4.2 将所需物品, 供试品表面消毒, 经过传递窗, 紫外线照射半小时. 无菌室紫 外线消毒半小时。 5.4.3 操作人员用洗手液、自来水清洗双手, 关闭紫外灯, 换拖鞋, 脱外衣放入衣 柜, 穿洁净白大衣, 进入缓冲间, 再用洗手液、纯化水清洗双手, 用75% 乙醇对手进行消毒, 穿戴无菌衣、帽、口罩、手套等。 5.4.4 进入菌检室, 打开医用洁净工作台风机, 运行至少15分钟以上。 5.4.5 将所需物品由传递窗取出, 两只消毒液桶分别放置于菌检洁净工作台一侧, 其余物品放置于传递窗一侧的方形桌上, 剥去牛皮纸外包装。 5.4.6 医用洁净工作台内点燃酒精灯。打开3个养琼脂平板, 置于医用洁净工作 台的不同位置。 5.4.7 取供试品, 在医用洁净工作台内, 打开包装袋, 小心将供试品取出, 将其剪成 约10cm的小段，浸入500ml 0.1%无菌蛋白胨水溶液中，充分振摇作为供 试液。 5.4.8 将供试液平均转入三个薄膜过滤器的滤杯中, 开启电动吸引器开关进 行过滤，用pH7.0蛋白胨-氯化钠缓冲液每次100ml冲洗滤膜三次，用平口镊子夹取滤膜（过程保持滤膜的完整性） , 一张转移到100ml 改
无菌检验 方法学验证方案
辽宁爱母医疗科技有限公司 2010 年 9 月
文件名称 文件编号 起草部门
无菌检验方法学验证方案
起草人
起草日期
总页数 备注
审核部门
审核人
生产技术部主管
起草部门主管
审批部门
审批人
总工办负责人
质量部主管
审核意见
审核日期
审批意见
审批日期
1、验证对象、范围及时间 2、目的 3、实施验证的人员分工及职责 4、可接受标准 5、验证操作方法 6、验证结论 7、结果分析与评价 8、漏项与偏差表 9、再验证周期 10、最终批准 11、附录
目录
1、验证对象及范围
本实验是关于产品无菌检查试验的验证。参照《中国药典2005年版》二
部附录无菌检查方法进行试验。结果采用直接接种法对人工污染的六种菌株
进行试验，产品对枯草芽孢杆菌、生孢梭菌有不同程度的抑菌作用。采用薄
膜过滤法用0.9%氯化钠100mL进行样品稀释，然后用500mL的pH7.0氯化钠缓冲
液分几次冲洗，可消除其抑菌成分。验证结果应显示对产品无菌试验方法。
2、目的 本方案的目的在于为分析评价无菌检验方法，以确认采用适宜的检验
方法。
3、实施验证的人员分工及职责
表 1 无菌检验方法学验证小组职责分工
验证职责
负责部门
负责人
起草验证方案
起草验证报告
无菌检验方法学验证实施
检验
审核验证方案和验证报告
批准验证方案和验证报告
4、接受标准
已对生化检验人员进行专业培训。
5、验证操作方法
5、1 概述
本产品为三类医疗器械无菌产品。无菌检查法是对该产品质量控制的重要
检查项目，《2005年版药典》要求建立产品的无菌检查法时要进行方法学的
验证，来确认所采用的方法适用。按照《中国药典2005年版》要求，以金葡
球菌，铜绿假单胞菌，枯草芽孢杆菌、生孢梭菌、白色念珠菌，黑曲霉菌作
无菌灌装设备 根据无菌包装对象物料的状态来分，可分为液体食品的无菌包装和固体食品的无菌包装两类。 无菌包装设备有许多种，主要区别在于操作方式、包装形式、充填系统。目前常用的有：卷材约盒无菌包装设备；纸盒预制无菌包装设备；无菌瓶装设备；箱中衬袋无菌大包装设备等。 一、卷材纸盒包 （一）卷材纸盒包装的特点 1961年，Tetra Pak首先推出卷材纸盒包装机，经过几代的改进，现在Tetra Pak无菌装置有以下特点： （1）包装材料以板材卷筒形式引入； （2）所有与产品接触的部件及机器的无菌腔均经灭菌 （3）包装的成形、充填、封口及分离在一台机器上进行。 使用卷材来制作容器的好处： （1 ）机器操作人员的工作任务简化，劳动强度降低； （2 ）因为只是平整的无菌材料进入机器的无菌区，可保证高度无菌； （3 ）集成形、充填、封口为一体，不需要各工序间的往返运输； （4 ）包装材料的存贮空间小，且无需空容器的存贮空间；
（5 ）包装材料的生产效率高。 该装置的包装材料，80%为纸板，纸板复合了几层塑料和一层铝箔。包装材料各层从外到里的作用如下： （1）外层的PE层可保护印刷的油墨并防潮，且当包装叠起时保护封口表面。（2）纸板赋予包装应有的机械强度以便成形，且便于油墨印刷。 （3）PE使铝箔与纸板之间能紧密相联。 （4）铝箔可阻气，并保护产品防止氧化和免受光照影响。 （5）最层的PE（或其他塑料）可提供液体阻隔性。 （二）L－TBA/8无菌包装机的 无菌包装过程 1、机器的灭菌 采用先喷入35%H2O2溶液，然后用无菌热空气使之干燥的方法。 2、包装材料的灭菌 3、包装的成形、充填、封口和割离 充填、封口和割离 4、带顶隙包装的充填 5.单个包装的最后折叠 （三）TBA/19利乐无菌包装机灌装 1、工作原理及结构 可安全温和地灌装产品。产品是在一封闭及预灭菌的系统中被输送至灌装机上，然后在无菌条件下计量充填入包装盒中，包装盒也是在该器自动成形及灭菌的。 包装材料为复合层材料。 （三）TBA/19利乐无菌包装机灌装 1、工作原理及结构
工厂优化生产线布局提高生产效率 我国汽车市场日益走向成熟，面对广阔的汽车市场，发动机产品及产能提升速度明显加快，发动机生产厂家必须考虑生产线不仅要满足当前生产，而且也要考虑将来新产品生产线改造及提升产能的可能。如何在最短的时间内以最低的成本生产出符合市场需求的产品，将是决定企业在激烈的市场竞争中成败与否的关键。 一、车间布局设计原则 1、工艺原则 要求生产工艺过程合理并连续，生产各环节加工能力相匹配。 2、经济原则 系统的配置和布局确保产品制造成本的最低化和经济效益的最大化。 3、柔性原则 在多变的市场中，要使加工系统体现最大的灵活性和柔性，以适应产品品种及产能的变动，为今后的可持续性发展留出空间。 4、安全原则 设备布置要严格遵循“安全第一”的原则，切实保证工人的操作安全，为职工提供方便、舒适、安全、符合职业卫生的工作环境。 二、生产线布置 某汽车生产公司发动机工厂于2010年投产，生产B系统小排量发动机，产能为30万。工厂投产后，半年内就完成了三班的产能爬坡，公司的快速发展，对发动机提出了扩能的要求，如何以最低的成本快速的提升发动机的产能成为了研究的课题。通过对工厂生产线的布局分析，我们发现缸体、缸盖线通过优化布局可以节省出一个模块的空间，可以为第三个模块提供场地条件。
原生产线布局是项目引入国外技术专家们的经验布置，缸体缸盖线的加工中心采用U 型布局方式(图1、图2)，各分两个模块，每个模块产能为17.5万台/年，缸体单模块长72m ,宽40m，面积为2880m'，单位面积产能为175000/2880=60.76台/年.缸盖单模块长72m.宽30. 5m，面积为2196㎡，单位面积产能为175000/2196=79.69台/年。 图1 图2 三、生产线布局的优化 从以上布置图可看出，原生产线在布局单元间间距过大，存在较多的空间浪费，完全可通过优化现有生产线布局来减少空间浪费，提高单位面积产能。根据生产线布局的原则，经过多次论证，我们制订了以下优化策略: 1、保持现有工艺流程不变，将U型的加工中心布置为直线型； 2、相邻CNC加工中心间距不变，以保证足够的维修空间； 3、在保证人机工程的前提下，适当减少操作单元间的宽度；
无菌冷灌装工艺的应用研究（以及完备的解决方案） 无菌, 工艺, 灌装, 研究, 应用 一：无菌包装技术简介： 无菌包装技术诞生于二十世纪三十年代，1961年利乐公司首先将纸盒（Tetra Pak）无菌包装技术用于商业生产，现在PET无菌冷灌装生产线采用无菌空间进行杀菌，确保整个灌装过程达到无菌要求。 无菌冷灌装是指在无菌条件下对饮料产品进行冷（常温）灌装，这是相对于通常采用在一般条件下进行的高温热灌装方式而言的。在无菌条件下灌装时，设备上可能会引起饮料发生微生物污染的部位均保持无菌状态，所以不必在饮料内添加防腐剂，也不必在饮料灌装封口后再进行后期杀菌，就可以满足长货架期的要求，同时可保持饮料的口感、色泽和风味。 无菌冷灌装技术的关键是保证灌装封口后的饮料内微生物控制在允许范围内（即商业无菌），为了保证无菌冷灌装的成功，生产线必须满足以下基本要求：产品经过超高温瞬时杀菌达到无菌状态；包装材料和密封容器要无菌；灌装设备达到无菌状态；灌装和封盖要在无菌环境下进行；关键控制点的建立、监测、记录和控制。 冷热灌装全方位对比“ 虽然PET无菌冷灌装发展时间不长，但世界几大著名饮料设备生产商已具有比较成熟的无菌冷灌装工艺。以下是无菌冷灌装和热灌装的详细比较。 热灌装一般分为两种: 一种是高温热灌装，即物料经过UHT瞬时杀菌后，降温到85～92℃进行灌装，同时进行产品回流以保持恒定的灌装温度，然后保持该温度对瓶盖进行杀菌。 一种是物料杀菌灌装后在65～75℃进行巴氏杀菌并添加防腐剂。这两种方式无需对瓶子和盖子进行单独灭菌，只需将产品在高温下保持足够长的
时间即可达到杀菌效果。 PET无菌冷灌装首先对物料进行UHT瞬时杀菌，然后快速降温至常温（25℃），进入无菌罐中暂存。其次用化学消毒剂将瓶子、盖子进行杀菌，然后在无菌环境下进行灌装，直至完全密封后才离开无菌环境。整个过程物料受热时间短，灌装操作均在无菌环境下进行，灌装设备和灌装区也都经过消毒处理，产品的安全性可以得到保证。 PET无菌冷灌装与热灌装相比的突出优点在于： （ 一）、采用超高温瞬时杀菌技术（UHT），对物料的热处理时间不超过30秒，最大程度地保证了产品的口感和色泽，并最大限度地保存了物料中维生素（热敏性营养素）的含量。 （二）、灌装操作均在无菌、常温环境下进行，产品中不添加防腐剂，从而保证了产品的安全性。 （三）、提高了生产能力，节约了原材料，降低了能源损耗，使产品制造成本降低。 （四）、技术的先进性，可以广泛适用于灌装各种饮料。 （五）、洁净概念在饮料无菌包装中的应用 洁净概念在无菌生产中的应用已有数十年的历史。随着科技和工艺的进步，目前洁净概念已在饮料厂被广泛应用，从而使饮料产品生产的卫生性及安全性在不断提高。 空气洁净室根据空气中控制对象分为两类：控制尘埃者称为无尘室（IndustrialClean?Room），通常工业用。控制微生物者称为无菌室（Bio －CleanRoom），在食品工业上应用，即防止微生物污染。在无菌状态下加工及包装，不用防腐剂，以求维持一定时间内食品不会腐败变质，保持新
类别：编号： 部门：页码： 无菌检验方法验证 版次：□新订□替代: 制定人: 年月日审批会签: 批准人：年月日生效日期：年月日
1.验证目的 1.1确认所用的检查方法适用于一次性活检钳的无菌检查。 1.2确认检查结果的准确性、可靠性、重复性和可操作性及检查方法的完整性。 2.验证范围 适用于我公司生产的一次性活检钳无菌检验。 3.检验依据 《中国药典》2010版附录无菌检查法 ISO11737-2:2009 医疗器械的灭菌微生物学方法第一部分：确认灭菌过程的无菌试验 GB/ 医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法 4.验证器材 检验环境：无菌检查应在环境洁净度10000级下的局部100级的单向流空气区域内进行操作。 设备：医用净化工作台、生物安全柜、无菌检查膜过滤器、电动吸引器、电热干燥箱、霉菌培养箱、数显生化培养箱、压力蒸汽灭菌器、电子天平、pH计、冰箱、恒温水浴锅、显微镜等。 培养基及稀释液：硫乙醇酸盐流体培养基、改良马丁培养基、氯化钠-蛋白胨缓冲液、%蛋白胨水溶液、营养琼脂。 其他实验材料：微孔滤膜（孔径≤，直径约50mm）、无菌过滤杯、无菌剪刀、无菌镊子、无菌钳子、无菌手套、吸管（1ml和10ml）、酒精灯、三角烧瓶、接种环、培养皿。 5.验证方案 原理：活检钳的形状为不溶物，为微生物转移更彻底，特选用无菌检查法中的薄膜过滤法。 设备器材：验证中所用器材、设备已通过国家计量单位鉴定合格并有鉴定证书。 培养基：验证中所用培养基以通过培养基灵敏度实验检测合格。 操作步骤： 供试品的取样按照GB/T 相关规定进行逐批取样。 将所需物品，供试品表面消毒，通过传递窗，紫外线照射半小时.无菌室紫外线消毒半小时。 操作人员用洗手液、自来水清洗双手，关闭紫外灯，换拖鞋，脱外衣放入衣柜，穿洁净白大衣，进入缓冲间，再用洗手液、纯化水清洗双手，用75%乙醇对手进行消毒，穿戴无菌衣、帽、口罩、手套等。
避免无菌生产线常见错误降低制药生产风险 无菌生产线较为重要的要求是生产线的所有组成部分都应可靠地保持无菌状态，包括生产线的连接装置和供应系统。只有在无菌生产线的整体设计和制造时，各个零部件都满足卫生设计要求，相应的技术规范才能得到保证。 笔者了解到，在无菌生产线中，难免会出现一些错误，这些错误会给生产带来较为严重的后果，也会使无菌生产线无法较好满足使用目的和生产要求。事实上，无菌生产线在设计以及运行过程中，有些错误其实能够有效避免。 比如避免死角，在药品生产设备中，避免死角是一大信条，但实际上，完全避免死角不是一件容易的事情，而且还要注意阀门的安装。专家表示，阀门安装应尽可能地避免死角。此外，还要确保密封膜和波纹管不承受较大的压力冲击。在检查仪器和检查传感器的安装时也应避免出现卫生清洁的死角。 业内人士也表示，下垂的悬挂管道也可以有效预防。如果有水平敷设以及在略有坡度的管道情况时，会因管道的自重在下垂的凹处产生积水。而这种下垂通常是肉眼难以分辨出来的。 这种积水可以在设备启动时，在生产管道中出现压力下降的现象，这也成为罐装波动的一大原因。对此，相关人员若发现有足够的悬挂装置和合适的坡度，就能有效避免这种错误，因为，悬挂装置的合适间隔能够避免管道下垂。 目前，有制药设备企业的无菌生产线就用于无菌抗肿瘤的生物毒性产品溶媒洁净原料药的生产。该生产线配备高质量的隔离系统，提供制药工艺核心环节的无菌保证，控制产品毒性对人员和环境的影响。此外，还从配料到无菌生产核心区域(三合一、粉碎、分装)均采用定制化设计，且符合药物生产工艺的发展趋势。 从布局来看，车间布局严格执行国家现行有关规定和标准，在符合消防要求、工业安全等条件下，可确保车间范围内因地制宜进行布局，做到总体合理、紧凑;按生
审批 部门姓名签名日期起草人品质管理部 起草人生产技术部 起草人针剂车间 审核人针剂车间 审核人生产技术部 审核人质检中心 审核人品质管理部 批准人质量负责人 分发部门： 培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组 一、概述 厂区无菌操作生产线，按2010 版 GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品 生产使用。 某某产品因无法进行F0≥8 分钟湿热灭菌，以达到SAL≤ 10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，
故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训②无菌工艺验证。 按 SFDA化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证， 是判断无菌保证水平的关键手段。故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1 本次验证关键生产工艺流程图 安瓿的清洗称量配料工器具清洗和灭菌 除菌过滤 干热灭菌 灌封 灯检 D级背景 C 级背景 A 级背景一般区 2验证原理 将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。 3验证次数 按 2010 版 GMP附录 1 要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行 连续三个批次的验证活动。 二、验证目的 1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。 三、验证范围和实施时间 1 本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；
人工牛黄甲硝唑胶囊微生物限度检查方法验证方案 下表用于记录修订/变更主要内容及历史。
目录 1. 概述 2. 验证目的和范围 3. 组织及职责 4. 验证进度计划表 5. 验证所需要的仪器设备及相关文件的确认 6. 验证所需要的菌种、培养基、检验样品的确认 7.验证项目和验证方法 7.1试验菌株 7.2需氧菌总数检查、霉菌和酵母菌总数检查方法验证的菌液制备 7.3需氧菌总数检查、霉菌和酵母菌总数检查方法验证--常规倾注平皿法7.4需氧菌总数检查方法验证—离心沉淀-薄膜过滤法 7.5控制菌检查方法验证—离心沉淀-薄膜过滤法 8.偏差与漏项控制 9.验证报告会审
1. 概述 我公司生产品种人工牛黄甲硝唑胶囊，产品微生物限度检查项目为需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、以及大肠埃希菌检查和沙门菌检查。参照《中国药典》2015版四部附录1105：微生物计数法，以及1106：控制菌检查法的规定，本公司对该产品的微生物限度检查方法予以验证。通过验证以确认所采用的微生物限度检查方法适用。 人工牛黄甲硝唑胶囊处方中含有甲硝唑、人工牛黄以及常用辅料成分，文献资料介绍甲硝唑对细菌有抑菌特性，对霉菌和酵母菌无抑菌活性。甲硝唑在水中微溶，可以通过离心沉淀-薄膜过滤法去除其对微生物生长的影响。本验证方案通过试验菌株的回收率测试，首先确认常规倾注平皿法是否适用于本品的微生物限度检查；如常规倾注平皿法不适用，则进一步验证可去除供试品抑菌物质的离心沉淀-薄膜过滤法是否适用于本品的微生物限度检查。 本验证方案根据样品特性制定微生物限度检查方法和检验条件，按制定的方法进行试验，根据验证结果判断是否符合验证标准。 2. 验证目的和范围 验证该产品的微生物限度检查方法的适用性，对其有效性进行评价，保证检验结果的可靠性。本验证方案采用3批按GMP要求组织生产的人工牛黄甲硝唑胶囊，进行微生物限度检查方法的验证。 3.组织及职责 3.1验证方案和验证报告的起草、审核、批准 验证方案由质量部QC组负责起草，由质量部审核，最终由质量负责人批准。验证方案实施完成后，由QC组负责汇总微生物限度检查法验证的结果、撰写报告，由质量部审核，最终由质量负责人批准报告。 3.2验证方案的培训 验证方案在经质量负责人批准后，，由QC组组长对本次验证实施的相关人员组织培训工作，并将该次的培训记录归档。 3.3验证方案实施过程中的变更和偏差 验证方案实施过程中如有变更和偏差，质量负责人应当组织进行评估并采取相应的控制措施。 3.4 验证工作小组成员表 4. 验证进度计划表 本次微生物限度检查方法验证的计划安排时间是2015年12月至2016年1月。 5. 验证所需要的仪器设备及相关文件的确认 5.1.主要检验仪器设备确认表
浅谈运动饮料PET瓶无菌灌装生产线工艺设计及其验证 PET瓶无菌灌装技术是近十几年来国外逐渐发展成熟起来的现代化饮料灌装生产技术，PET瓶无菌灌装技术是多学科的系统工程，它集光机电一体化技术、现代化学、物理学、微生物学、自动控制、计算机通讯等多项高新技术为一体。PET瓶无菌灌装技术与目前常用的PET瓶热灌装技术相比较，其优势非常明显，如产品受热时间非常短，能够最大程度保持产品的营养成分和风味，特别适合对热敏感的饮料产品；能降低包装材料成本；瓶器外观可多样化设计；减少能耗物耗，生产成本低。当今，食品安全性与营养功能兼顾性原则逐步为消费者所认同的消费趋势，为PET瓶无菌灌装技术及装备市场化应用开拓了广阔的市场空间，使得PET瓶无菌灌装成为未来饮料包装业的发展方向。当前，国际上已经商业化的PET瓶无菌灌装装备仅为少数几个知名国际化饮料机械制造企业拥有，我国在PET 瓶无菌灌装技术及装备的开发尚处于起步阶段。 运动饮料“宝矿力水特”是日本大冢制药株式会社旗下的国际著名品牌，本项目针对“宝矿力水特”产品的物性特点，制定出切实可行的适用于PH≤4.5的“宝矿力水特”运动饮料的PET瓶无菌灌装（以下简称运动饮料PET瓶无菌灌装）工艺，开发出与工艺相配套的运动饮料PET 瓶五合一无菌灌装主机及其辅助的外围配套设施，在PET瓶无菌灌装生产线的国产化的道路上迈出了坚实的一步。 一、运动饮料PET瓶无菌灌装生产线工艺流程及其配套系统 根据项目的所制定的工艺流程，运动饮料PET瓶无菌灌装生产线配置了相关的辅助系统及单元，其主要功能和作用如下： 1.消毒液-Ⅰ调配系统： 在消毒液-Ⅰ调配系统中，消毒液母液经定量后，泵入到消毒液调配罐，加入纯净水定量稀释、搅拌、浓度检测和确认后，经过滤、加热至工艺要求温度后，成为包材杀菌、消毒液法SIP所使用之消毒工作液。 2.消毒液-Ⅱ制备系统： 用于包材最终冲洗的无菌水，在冲瓶使用后经回收、过滤并加热杀菌，冷却到工艺要求温度，成为包材消毒用热水； 3.灌装系统辅助自动CIP系统： 负责完成对无菌物料制备UHT系统、无菌物料缓冲贮存罐和无菌充填机的CIP清洗操作的清洗液的提供工作。 4.无菌型COP/SOP系统： 负责完成对五合一无菌充填机组的净化隔离区和无菌隔离区的设备外表面的泡沫清洗和消毒操作。
**********有限公司 无菌检验方法 验证方案 验证方案申请人: 日期: 年月日验证方案审核人: 日期: 年月日验证方案审批人: 日期: 年月日
1. 概述： 无菌检查法是为了检查药典要求无菌的医疗器械产品是否无菌而建立的检查法，是作为批准无菌产品放行的检验或监督部门对无菌产品质量监督中的一个重要项目。它是根据用于实验的培养基中是否有微生物生长来判定样品的无菌性，液体培养基变浑浊一般表明样品受微生物的污染。基于微生物污染的不均匀性，使无菌检查法结果的可信度受许多因素制约，如抑菌因素、检查法、检验量、检查用的培养基质量、操作环境、无菌技术等。检验方法的验证是现代质量保证体系中关系到质控技术、方法、手段的科学性、准确性的重要组成部分，是保证检验结果的公正、科学、准确的基础。 2. 验证目的： 验证所采用的方法和条件是否适合于供试品的无菌检查。即确认供试品在该检验量、该检验条件下无抑菌活性或其抑菌活性以被充分消除到可以忽略不计。 3. 验证范围： 适用于医用纱布无菌检查法的验证。 4.验证人员及职责 5. 文件准备和培训 检查验证所需的各类文件资料，应齐全；相关的文件草案是否已具备。 6. 验证条件
6.1. 仪表量器经过校验合格，且在有效期内。 6.2. 供试品：随机抽取*******医药有司生产的3个批次医用无菌医用纱布6.3. 培养基及试剂： 6.3.1. 试剂试液： 0.9%氯化钠、氯化钠—蛋白胨缓冲液，配制记录见附件1 6.3.2. 培养基 硫乙醇酸盐流体培养基生产厂家：批号： 改良马丁培养基生产厂家：批号： 营养琼脂培养基生产厂家：批号： 改良马丁琼脂培养基生产厂家：批号： 蛋白胨生产厂家：批号： 培养基配制记录见附件2。 6.4. 验证用菌株： 金黄色葡萄球菌【CMCC（B）26003】 铜绿假单胞菌【CMCC（B）10104】 枯草芽孢杆菌【CMCC（B）63501】 生孢梭菌【CMCC（B）64941】 白色念珠菌【CMCC（F）98001】 黑曲霉【CMCC（F）98003】 标准菌株购自：浙江省食品药品检验研究中心 各验证用菌种传代记录见附件3。 6.5. 无菌检验仪器及相关设备： 压力蒸汽灭菌器 型号：生产厂家： 校验日期：有效期： 生化培养箱（细菌培养） 型号：生产厂家：
一次性使用无菌医疗器械无菌试验 方法验证方案 编制：日期： 审核：日期： 批准：日期：
1.验证目的 通过实验验证检测方法的适用性及培养基的适用性、无菌性、灵敏度。 2.样品信息 3.实验设备及器材 3.1使用仪器及器具：大试管、灭菌锅、洁净工作台、生物安全柜、电子天平、电热恒温培养箱、霉菌培养箱。 3.2使用材料及菌种：硫乙醇酸盐液体培养基、胰酪大豆胨液体培养基、金黄色葡萄球菌、黑曲霉菌、枯草芽孢杆菌、生饱梭菌、白色念珠菌、大肠埃希菌。 4.验证组成员及职责 姓名部门职责 品质部组长：负责验证方案的审核、核准并负责验证报告的核准 品质部负责验证方案、验证报告的起草并组织实施 品质部负责验证过程中现场的监控及验证实施和试验过程的操作 5.验证依据 《中国药典》2015版和GB/14233.2-2005 6.验证步骤 6.1检测设备计量有效性验证 确认以下设备经过校量并在有效期内 设备名称是否校验是否在有效期内备注 灭菌锅 洁净工作台 生物安全柜 电子天平
电热恒温箱 霉菌培养箱 确认人/日期：审核/日期： 6.2培养基适用性检查 6.2.1无菌性检查：取每种每批培养基5支（瓶），培养14天，应无菌生长。检查结果见表1。 表1
6.2.2灵敏度检查 6.2.2.1菌液制备方法描述 接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体或者胰酪大豆胨琼脂培养基上，接种生胞梭菌的新鲜培养物至硫乙醇酸盐流体培养基中，30℃-35℃培养18-24小时，接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基或者沙氏葡萄糖琼脂培养基上，20℃-25℃培养24-48小时。上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml含菌数为小于100cfu的菌悬液。接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上，20℃-25℃培养5-7天，加入3-5ml含0.5%（ml/ml）聚山梨酯80无菌氯化钠溶液制成每1ml含孢子数小于100cfu的孢子悬液。 菌液制备后若在室温下放置，应在2小时内使用；若保存在2℃-8℃，可在24小时内使用。 6.2.2.2培养基接种 取每管将量为12ml的硫乙醇酸盐液体培养基7支，分别接种小于100cfu的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、生饱梭菌各2支，另1支不接种作为空白对照，培养3天；取每管装量为9ml的胰酪大豆胨液体培养基7支，分别接种小于100cfu的枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉各2支，另1支不接种作为空白对照，培养5天。逐日观察结果。 6.2.2.3结果判断，空白对照应无菌生长，若加菌的培养基管均生长良好，判该批培养基的灵敏度检查符合规定。 6.2.2.4试验结果见表2 表2 培养基试验液是否长菌菌生长情况培养条件判定 硫乙醇酸盐流体培养基金黄色葡萄球 菌1ml 1. 30℃-35℃培 养3天 2. 铜绿假单胞菌 1ml 1. 2. 生饱杆菌1ml 1. 2. 空白对照 胰酪大豆胨枯草芽孢杆菌 1.20℃-25℃培
2004食品、饮料塑料包装国际论坛 题目：PET无菌冷灌装的优势及发展前景 自上世纪90年代以来，中国饮料行业进入一个高速发展的阶段，各种包装形式的饮料纷纷登台亮相，玻璃瓶、易拉罐、纸盒包装的出现都推动了饮料行业发展。而PET瓶装饮料自从问世以来，由于其美观、轻便、可回收的特点，已经得到广大消费者的普遍认可，目前在世界各地的发展势头非常迅猛。在我国，热灌装和无菌冷灌装的PET瓶装饮料共存于市场，并以每年超过30%的速度增长。据专家预计，到2015年，我国PET 瓶装饮料总量将会达到5000万吨。 经过各国饮料设备供应商和技术人员长期不懈的努力，PET无菌冷灌装技术已越来越完善，管理经验也日趋丰富，在饮料市场中所占的市场份额也逐渐增大。北京汇源果汁集团在2001年成功引进我国第一条PET无菌冷灌装生产线，开创了中国饮料加工的新阶段。以下根据重点介绍PET无菌冷灌装工艺的优势和最新的加工技术。 一．PET无菌冷灌装生产线在中国的成功应用 与热灌装生产线相比，PET无菌冷灌装生产线设备投资大，生产管理过程复杂，技术含量要求也比较高。北京汇源果汁集团自2001年引进第一条PET无菌线以来，3年内共计引入11条世界最先进的PET无菌线，目前已成为全球拥有PET无菌线最多的饮料生产企业。这些生产线包括意大利PROCOMAC公司、意大利SIG公司、德国KRONES公司、法国SIDEL公司的设备，用来生产果汁等产品，均取得了成功。 与此同时，国内其他大型饮料加工企业包括统一、康师傅、银鹭等也都开始引入PET 无菌冷灌装生产线，设备供应商包括意大利、德国、法国、日本等多个国家，技术水平达到世界一流，使得我国冷灌装PET产品进入一个高速发展的阶段。到目前为止，中国大陆区域已有超过20条PET无菌生产线在生产或安装过程中。 汇源果汁集团还大力支持国内PET无菌线加工制造业的发展，2003年与广州乐惠广轻合作开发的一条小型无菌冷灌装生产线已投入正常生产，设备性能可以达到无菌灌装技术要求，推动了国内饮料包装行业的整体发展。 二．PET无菌冷灌装生产线的工艺特点和技术优势 1．PET瓶装饮料的优势 与纸包装、玻璃瓶、金属罐等其他包装形式的饮料相比，PET瓶装饮料的增长速度是最快的。其突出优点表现为： ?透明——消费者可以直观看到内容物； ?瓶型设计自由，形式多样； ?有韧性，耐冲击强度比较高； ?轻便——只有玻璃瓶重量的1/10； ?低成本； ?通过美国FDA认证的安全食品包装材料。