朱广迎 主任医师，教授，博士生导师。2004年至2005年在美国M.D.
Anderson Cancer Center 客座教授。现为美国放射肿瘤学会会员，中国抗癌协会放疗专业委员会委员、中国老年肿瘤专业委员会委员、国家自然科学基金评委、中华医学科技奖评委、新药评审委员、《中华放射肿瘤杂志》、《中国肺癌杂志》、《癌症》、《中华放射医学与防护杂志》等杂志编委。发表论文六十余篇（SCI 论文2篇）。获全国中青年肿瘤学术会议优秀论文奖，主编《放射肿瘤学》教科书。研究方向：大剂量精确放疗治愈早期肺癌，同步放化疗提高局部晚期肺癌治愈率和生活质量。主持或参加多项肺癌的临床研究，提出非小细胞肺癌放化综合治疗时紫杉醇的最佳剂量，疗效和同期肺癌的手术疗效类似并且生活质量高。
作者单位：北京大学肿瘤医院放疗科（北京 100142）通讯作者：朱广迎，E -mail ：zgypu@https://www.doczj.com/doc/051744936.html,
局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗中化疗
模式的探索
高立伟 朱广迎
【摘要】 局部晚期非小细胞肺癌占初诊肺癌患者的三分之一以上。同步放化疗是目前局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗手段。手术和放疗剂量的提升并不能带来更多生存获益。同步放化疗前的诱导化疗和同步放化疗后的巩固化疗未显示出生存率的提高。同步放化疗中3代化疗方案优于2代化疗方案，更优的化疗方案正在探索中。培美曲塞在非鳞癌非小细胞肺癌化疗中的作用已经被证实，但是与放疗的结合仍需验证。EGFR 突变状态的局部晚期肺鳞癌患者接受同步放化疗疗效更好。分子靶向药物联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌是新的研究方向。
【关键词】 非小细胞肺癌；同步放化疗；培美曲塞；分子靶向治疗【中图分类号】 R734.2 【文献标识码】 A doi ：10.3969/j.issn.1002-3070.2012.01.009
The Exploration of Chemotherapy Mode in Concurrent Chemoradiotherapy for Locally Advanced Non -small Cell Lung Cancer
GAO Liwei ，ZHU Guangying
Department of Radiation Oncology ，Cancer Hospital ，Beijng University ，Beijing 100142
局部晚期非小细胞肺癌（Non -small Cell Lung
Cancer ，NSCLC ）主要是指局部病灶晚期不适合手术切除的Ⅲ期非小细胞肺癌，此类患者有区域淋巴结的侵犯但是没有远处脏器转移，约占就诊肺癌患者的三分之一以上。手术在局部晚期NSCLC 治疗
中并未带来生存获益［1耀3］，而2011年ASTRO 会议
上公布的RTOG0617的结果提示：
单纯放疗剂量的提高（74Gy ）较标准剂量（60Gy ）并不能提高总生存率，反而副反应更明显，治疗相关死亡率更高（4.4%vs 2.1%）。因此，化疗模式的探索和改进对提高局部晚期NSCLC 患者的治疗效果十分重
要。
1 同步放化疗是局部晚期NSCLC 的标准治疗1.1 放化疗综合治疗优于单纯放疗
既往局部晚期NSCLC 以单纯放疗为主，常规
放疗5年生存率约为5%，三维适形放疗约为
19%［4］。20世纪90年代以后，系列随机对照研究
和荟萃分析均证明放化疗综合治疗较单纯手术、放
疗或者化疗有更好的生存获益。Dillman 等
［5］
完成并发表的CALGB8433试验是第一个提示放化疗联合治疗较单纯放疗可使患者生存受益的研究，该试验将155例Ⅲ期NSCLC 患者随机分为实验组（78
万方数据
例）和对照组（77例）。试验组采用顺铂+长春花碱为基础的化疗后给予60Gy的胸部放疗，对照组采用单纯胸部放疗60Gy。结果显示放化疗联合应用相比于单纯放疗疗效提高，中位生存时间由单纯放疗的9.6个月提高到13.7个月（P=0.012）。5年生存率由6%提高到17%。1995年Marino等［6］对包含1887例患者的14个临床试验做了荟萃分析，结果显示放化疗联合应用相比于单纯放疗生存率更高。
1.2 同步放化疗优于序贯放化疗
随后的研究集中在同步放化疗较序贯放化疗的优势方面。1999年日本发布的一项Ⅲ期临床研究［7］，将320例不能手术的Ⅲ期NSCLC病人随机分为接受2个周期顺铂+长春地辛+丝裂霉素联合同步放疗56Gy组或者是2个周期顺铂+长春地辛+丝裂霉素化疗后再接受放疗56Gy。结果同步放化疗组与序贯放化疗组相比，在中位生存时间（16.5个月vs13.3个月，P=0.039），2年、3年、4年、5年生存率和肿瘤客观缓解率方面都有提高。Curran等报道的RTOG9410试验［8］将入组的610例Ⅲ期NSCLC病人随机分组并分别给予同步放化疗或序贯放化疗，化疗方案采用顺铂+长春花碱，放疗为60Gy/30次。结果显示接受同步放化疗组4年总生存率为21%，高于序贯治疗组的12%（P =0.02）。近年来其他一些随机试验和两个Meta分析都提示同步放化疗相比序贯放化疗有优势［9-11］。
NCCN指南已经将同步放化疗作为Ⅰ类证据推荐为局部晚期NSCLC的标准治疗方法。
2 同步放化疗前的诱导化疗和同步放化疗后的巩固化疗未显示生存优势
Vokes等［12］报道了CALGB指导的一项Ⅲ期临床试验的结果，该试验主要目的为研究同步放化疗前的诱导化疗在局部晚期NSCLC治疗中的作用。患者被随机分为2组，1组为每周方案顺铂+紫杉醇化疗+胸部66Gy同步放疗，第2组在同步放化疗前行2个周期的紫杉醇+顺铂诱导化疗。结果1组和2组的中位生存时间分别为12个月vs14个月，两年生存率29%vs31%（P=0.3）。研究者指出，同步放化疗前加用诱导化疗加重了患者的急性损伤，和单纯同步放化疗相比也未体现出生存优势。SWOG［13］进行了一项Ⅲ期临床试验来研究巩固化疗在局部晚期NSCLC综合治疗中的作用，一组患者采用顺铂+VP-16方案化疗联合同步放疗，另外一组患者在同步放化疗后加用2周期多西
紫杉醇巩固化疗。结果加用多西紫杉醇巩固化疗后，3耀5级毒性反应明显增加，其中神经毒性
10.9%，放射性肺炎9.6%，大约30%的病人需要住院观察，而未加巩固化疗组只有8.1%。5.5%的患者死于多西紫杉醇引起的严重合并症。中位生存期：巩固化疗组21.2个月vs观察组23.2个月（P=0.083）。研究者得出结论：同步放化疗后加用巩固化疗在明显增加了毒性反应的同时并未带来长期的生存优势。
3 局部晚期NSCLC治疗中铂类单药同步放疗的临床研究
3.1 顺铂单药同步放疗在局部晚期NSCLC治疗中的研究
Koning等［14］进行了单药顺铂同步放疗的临床研究，331例局部晚期NSCLC患者随机分组。第1组：单纯放疗（3Gy×10次，5次/周，共2周），休息3周，然后再行第二阶段放疗（2.5Gy×10次，5次周，共2周）。第2组：放疗方案同1组，每周放疗的第1天30mg/m2顺铂同步化疗。第3组：放疗方案同1组，每次放疗前6mg/m2顺铂同步化疗。结果：单纯放疗组1年生存率46%，2年生存率13%，3年生存率2%，而顺铂每日方案同步放化疗组分别为54%、26%、16%，较单纯放疗组有明显的生存获益（P=0.009）。顺铂每周方案同步放化疗组1年、2年、3年生存率分别为44%、19%、13%，和单纯放疗组无明显差异（P=0.36）。顺铂每日方案同步放化疗组的1年无复发生存率为59%，2年无复发生存率为31%；顺铂每周方案同步放化疗组分别为42%和30%；单纯放疗组为41%和19%。每日方案组的生存收益主要是由于疾病局控率的改善（P=0.003）。结论：顺铂每日方案同步放疗改善了局部晚期NSCLC患者的肿瘤局部控制率和生存率。
3.2 卡铂单药同步放疗并未显示出生存获益
Clamon等［15］首先进行了卡铂联合同步放疗治疗局部晚期NSCLC的研究。283例患者随机分组，1组：顺铂+长春花碱诱导化疗后行胸部放疗60 Gy/30次，2Gy/次。2组：相同方案诱导化疗后行卡铂单药同步放化疗，放疗60Gy/30次，2Gy/次。结果：A、B组患者3年局控率分别为37%和49%，3年总生存率都为19%，两组间无差异。Groen 等［16］进行了相似的研究，160例局部晚期NSCLC 患者随机分组，一组采用单纯放疗，另外一组采用卡铂单药联合同步放疗，结果两组患者的2年局控
万方数据
率分别为38%和35%，2年生存率分别为28%和20%，无显著差异，且放射性食管炎增加。Ball 等［17］等进行的Ⅱ期临床试验将151例患者随机分组，A组：单纯放疗；B组：卡铂d1~5，29~33+同步放疗；C组：卡铂d1~5+同步放疗。结果三组的2年生存率分别为28个月、29个月、20个月；5年生存率为13%、8%和5%，三组间无统计学差异。从以上三个随机试验可以看出，单药卡铂同步放疗治疗局部晚期NSCLC和单纯放疗相比不能提高肿瘤局部控制率，也不能带来长期生存率的提高。
4 局部晚期NSCLC同步放化疗3代化疗方案优于2代化疗方案
过去的10余年，一些新的化疗药物，例如紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨和多西紫杉醇等联合铂类药物治疗晚期转移性NSCLC取得了很好的疗效，明显提高了患者的生存率，这些化疗方案统称为第3代化疗方案。Kiura等［18］进行了局部晚期NSCLC 多西紫杉醇+顺铂与丝裂霉素+长春地辛+顺铂方案联合同步放疗的疗效对比研究。DP组方案为多西紫杉醇40mg/m2+顺铂40mg/m2，d1，8，29，36。MVP组为丝裂霉素8mg/m2+顺铂80mg/m2，d1，29+长春地辛3mg/m2，d1，8，29，36，放疗均为60Gy/30次。结果在2008年ASTRO会议上公布：DP组的两年生存率明显高于MVP组，MVP组的毒性副反应显著高于DP组。Yamamoto等［19］进行了第一个直接比较2、3代化疗药联合同步放疗治疗局部晚期NSCLC疗效的Ⅲ期临床试验。2001年至2005年，456例患者随机分组。治疗方案分别为：A 组（153例）：顺铂80mg/m2，d1+长春地辛3mg/m2，d1，8+丝裂霉素8mg/m2，d1（4周为1周期，共2周期）同步放疗60Gy/30次/7周，2Gy/次，然后行同方案巩固化疗2周期；B组：卡铂（AUC=2）+伊立替康20mg/m2，d1，8，15，22，29，36同步放疗60Gy/30次/6周，2Gy/次，然后行卡铂（AUC=5），d1+伊立替康50mg/m2，d1，8巩固化疗，3周为1周期，共2周期；C组：卡铂（AUC= 2）+紫杉醇40mg/m2，d1，8，5，22，29，36同步放疗60Gy/30次/6周，2Gy/次，然后行卡铂（AUC=5），d1+紫杉醇200mg/m2，d1巩固化疗，3周为1周期，共2周期。结果显示，A组、B组、C组的中位生存时间分别为20.5个月、19.8个月和22个月。5年生存率分别为17.5%、17.8%和19.8%。在总生存率方面3组间无明显差异（A组vs B组，P= 0.392；A组vs C组，P=0.876）。但是3~4级毒性
反应，包括中性粒细胞减少和胃肠道反应A组明显高于B组或者C组（P<0.001）。由此可见，C组方案和A、B两组有相似的疗效但是毒性更低，可以作为局部晚期NSCLC的标准治疗方案。作者认为3代化疗方案没有显示出明显生存优势的原因是由于此试验中2代化疗方案的疗效明显高于传统的报道，可能和放射治疗的进步有关。以上两个试验提示局部晚期NSCLC同步放化疗中3代化疗方案要优于2代化疗方案。
5 局部晚期NSCLC治疗中不同3代化疗方案之间的探索
CALGB9431随机Ⅱ期临床试验［20］比较了分别用顺铂+吉西他滨、顺铂+紫杉醇和顺铂+长春瑞滨方案的同步放化疗治疗175例Ⅲ期NSCLC患者的疗效，结果：3组的3年生存率分别为28%、19%和23%，中位生存时间分别为18.3个月、14.8个月和17.7个月，各组间无明显统计学差异。
北京大学肿瘤医院朱广迎教授等［21］进行了诱导化疗+紫杉醇同步放化疗治疗局部晚期NSCLC 的研究。该研究首先进行了同步放化疗中紫杉醇最大耐受剂量的剂量爬坡实验。共23例病理确诊的局部晚期NSCLC患者入组，诱导化疗采用顺铂（40mg2）d1，2+长春瑞滨（25mg2）d1，8方案，21天每周期，共2~3周期。然后行单药紫杉醇同步放化疗，胸部放疗：60Gy/30次，2Gy/次，6周。紫杉醇剂量从15mg/m2，每周2次，共6周递增至15mg/m2，每周3次，共6周。结果：诱导化疗后采用紫杉醇（15mg/m2，每周3次，共6周）+同步放疗安全有效，无患者死于毒性反应，中位生存时间23个月。紧接着朱广迎教授进行了诱导化疗联合紫杉醇两种不同给药方案进行同步放化疗疗效和毒性反应的Ⅱ期临床研究，共60例局部晚期NSCLC患者入组，所有患者先采用≤4周期诱导化疗，然后随机分组。A组：胸部放疗（60~ 66）Gy/30f/（6~7）ws+紫杉醇（15mg/m2，每周3次）；B组：胸部放疗（60~66）Gy/30f/（6~7）ws+紫杉醇（45mg/m2，每周1次）。该试验结果在2010年ASTRO会议上汇报：中位随访时间17.7个月，两组有效率对比，A组87.5%，B组57.2%（P =0.021），两组毒副反应相当。结论：诱导化疗后采用胸部放疗+紫杉醇（15mg/m2，每周3次）方案同步化疗治疗局部晚期NSCLC安全有效。正在进行的Ⅲ期临床试验将揭示两组化疗方案对总生存率的影响。
万方数据
6 新的化疗药物的应用
培美曲塞作为一种多靶点抗叶酸药，2004年经美国FDA批准作为局部晚期和转移性非小细胞肺癌的二线用药。此后，有关培美曲塞在NSCLC治疗中的研究成为热点。Scagliotti等［22］开展了Ⅲ期临床试验用来对比培美曲塞+顺铂和吉西他滨+顺铂NSCLC治疗中的疗效。结果：两组总的中位生存时间都为10.3个月，但是亚组分析中，腺癌（12.6个月vs10.9个月）和大细胞癌（10.4个月vs6.7个月）患者能从培美曲塞+顺铂的化疗方案中受益。鳞癌患者应用吉西他滨+顺铂方案化疗疗效更优（10.8个月vs9.4个月）。但是在3~4级毒性反应方面培美曲塞+顺铂组明显少于吉西他滨+顺铂组。由于这个Ⅲ期临床试验的结果，培美曲塞+顺铂已经被欧洲和美国推荐为非鳞NSCLC局部晚期或转移患者的一线用药。
培美曲塞和放疗的结合目前主要是一些Ⅰ期、Ⅱ期临床研究，目的在于验证其安全性。Heinzer?ling等［23］进行了一项Ⅰ期临床试验，用于评价培美曲塞+顺铂/卡铂化疗联合同步放疗的安全性，共22例病人入组，结果：全量培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC=5）/顺铂（75mg/m2）联合同步放疗是安全的。Gadgeel等［24］进行了一项Ⅱ期临床研究，在Ⅲ期NSCLC患者中应用培美曲塞（500mg/ m2）+顺铂（75mg/m2）+同步放疗（66Gy）后，再进行3周期多西紫杉醇巩固化疗（75mg/m2）。结果：17例患者中有12例完成了共6周期的化疗+同步放疗，3例患者完成了3周期的培美曲塞+顺铂的化疗+同步放疗，3~4级毒性反应包括：3级神经病变（6/17），4级血小板减少（1/17），3级肾功能障碍（2/17），3级放射性肺炎（1/17），结论：全量的培美曲塞+顺铂联合同步放疗治疗局部晚期NSCLC毒性是可以接受的。
基于以上的一些Ⅰ期、Ⅱ期临床试验，PRO?CLAIM正在进行一项Ⅲ期临床试验［25］，用来比较培美曲塞+顺铂和VP-16+顺铂在局部晚期非鳞癌NSCLC同步放化疗中的优劣，结果值得期待。7 EGFR突变状态对局部晚期NSCLC同步放化疗疗效的影响
众所周知，表皮生长因子受体（Epithelial Growth Factor Receptor，EGFR）突变阳性的局部晚期非鳞-非小细胞肺癌患者初始接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的效果更好，EGFR突变可作为TKI治疗的疗效预测因子。但是EGFR突变在鳞状
细胞癌治疗方面的作用尚不清楚。北京大学临床肿瘤医院朱广迎教授等进行了EGFR突变状态对Ⅲ期肺鳞癌患者放化疗后生存期及疗效的预测作用的研究。该研究回顾了EGFR突变在中国
NSCLC患者中的表达状态，继而分析了EGFR突变与鳞癌接受联合放化疗疗效之间的关系。该研究纳入了2005年3月—2009年8月期间，共93例接受了胸部放疗及同步或者序贯化疗的鳞癌患者入组，所有患者均在北京肿瘤医院中心实验室接受了EGFR突变检测。朱广迎教授在2011年ASTRO会议上汇报了研究结果：EGFR突变的患者，客观有效率（ORR）达87.5%（21/24），EGFR无突变患者客观有效率为65.2%（45/69，P=0.038）。EGFR突变阳性患者较突变阴性患者总生存期更长（P= 0.001）。多因素分析提示EGFR突变状态是放化疗有效率的独立预测因素（P=0.003）。EGFR突变阳性Ⅲ期肺鳞癌患者接受放化疗不仅可获得更好的客观有效率，还可获得更长的生存期。
8 分子靶向药物和同步放化疗的结合
目前研究较多的分子靶向药物主要包括EGFR 抑制剂和VEGF抑制剂。分子靶向药物在单独应用或和化疗联合应用中所取得的成果也促进了一些分子靶向药物和放化疗联合应用的研究。2006年CALGB30106［26］率先报道了一项有关分子靶向药物和放化疗联合应用的安全性的研究。共64例Ⅲ期NSCLC患者入组，接受紫杉醇+卡铂+同步放疗并每日口服吉非替尼250mg治疗，结果消化道和肺组织的耐受性和不加吉非替尼组无明显差异。
RTOG0324［27］评估了西妥昔单抗（C225）联合卡铂/紫杉醇化疗+同步放疗的毒副反应及疗效，该实验包含93例局部晚期NSCLC患者，3~4级的血液学毒性、肺毒性和食管毒性分别为20%、8%和7%，与以往不伴西妥昔单抗的同步放化疗相似，然而患者中位生存时间23个月，总有效率62%，疗效明显占优。在随后的CALGB30407［28］Ⅱ期临床研究中，93例Ⅲ期NSCLC患者接受第1天C225（400mg/m2）；第8天开始泰素/卡铂化疗+同步放疗+C225（250mg/m2）至放疗结束，结果显示：总有效率62%，中位生存期22.7个月，2年生存率49.3%。3度以上放射性食道炎和放射性肺炎发生率分别为8%和7%。以上2个Ⅱ期临床试验可以得出结论局部晚期NSCLC患者可以耐受C225与同步放化疗联合应用，且治疗的有效率高于以往的
万方数据
报道。
到目前为止，有关VEGF抑制剂和同步放化疗的应用治疗局部晚期NSCLC的研究还很少，
LCCC0511试验［29］用贝伐单抗及厄洛替尼联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC，患者先接受卡铂/紫杉醇和贝伐单抗诱导治疗，然后接受同步74Gy 放疗，同时联合不同剂量组厄洛替尼治疗，结果20例病人中1例出现5级肺出血，2例发生3级食管炎，高于单纯同步放化疗。VEGF抑制剂和放化疗联合应用需要更多的临床研究予以探索。
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（收稿：2011-11-17）
万方数据
局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗中化疗模式的探索
作者：高立伟， 朱广迎， GAO Liwei， ZHU Guangying
作者单位：北京大学肿瘤医院放疗科,北京,100142
刊名：
实用肿瘤学杂志
英文刊名：PRACTICAL ONCOLOGY JOURNAL
年，卷(期)：2012,26(1)
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本文链接：https://www.doczj.com/doc/051744936.html,/Periodical_syzlxzz201201009.aspx