2020《药物临床试验质量管理规范》专业解读

2020《药物临床试验质量管理规范》专业解读 临床试验的发展经历了漫长的历程，药物临床试验质量管理规范（GCP）的实施使临床试验步入规范化管理的时代。我国自1999年颁布《药品临床试验管理规范》，随着临床试验的发展、监管要求的提高及从业人员认识的提高，不断补充完善，而《药物临床试验质量管理规范》2020年版的发布，为提高我国临床试验管理质量提供了最新的准则。为进一步了解临床立项及临床试验质量管理，从GCP机构的角度解读药物临床试验质量管理规范，并且分享各自团队建设和管理方面的经验。

药物临床试验的立项涉及诸多方面，申办方、研究者、伦理委员会应如何协调工作？ 无论临床试验进行到哪个阶段，申办方、机构和伦理的要求与目标均应一致。徐伟珍教授认为，为确保临床试验的开展达到科学性、伦理性，首先要让临床试验科学规范地开展，保证数据真实可靠；其次是要做好受试者安全和权益的保护。因此，临床试验立项之初，围绕着临床试验的所有事项都需强调科学性和伦理性。

一、研究方案的设计是关键 对于临床试验，试验方案是根基，决定了一个临床试验能否取得好的成果。因此，试验方案应具有科学性、伦理性、可行性、合理性。 首先，团队要有临床试验规范管理的意识。在整个设计流程中都要贯彻GCP法规的要求：“试验方案制定时应当明确保护受试者的权益和安全，保证临床试验结果可靠的关键环节和数据”。

其次，研究者应尽早参与试验方案的设计。研究者既是直接使用试验物品的人，也是跟受试者直接接触的人，需对临床试验质量与受试者的权益和安全负责。研究者应充分理解GCP，才能制定“科学、伦理、合理、可行”的试验方案，研究者参与研究方案的设计，更利于研究方案的实施。 第三，目前很多临床试验方案讨论会亦会邀请伦理委员会与机构人员参与讨论，这样可以让机构和伦理委员会成员尽早熟悉临床试验方案。在讨论中，应鼓励机构和伦理委员会成员大胆发言，质疑试验方案中不合理的地方，为今后保证临床试验的顺利开展保驾护航。第四，临床试验开展前，申办方就要建立基于风险控制的质量管理体系。新版GCP同样要求，申办方建立的临床试验管理体系需要包括有效的试验方案设计，因此应当从最早立项时就开始质量把控。

在临床试验设计过程中，机构与伦理委员需要关注很多内容，与申办方及时探讨。例如，临床试验是否有前期安全性数据？这也是机构、伦理委员会需要与申办方探讨的要点。尤其有的申办者在初审时就没有安全性数据，在立项时补充，这都不符合规范。新版GCP同样要求，机构、伦理委员会审核时申办方提交文件中需包含现有安全性资料。因为若临床试验并无安全性数据保证受试者的安全，那机构、伦理委员会均不会同意立项。

另外，很多临床试验的方案设计借鉴国外同类临床试验的方案是否与本次临床试验的药物相匹配呢？徐伟珍教授举例提到了她曾经参与沟通的一项临床研究，临床前研究结果提示临床研究起始剂量应该是0.1 mg/kg，但试验方案借鉴国外同种生物类似药的试验设计，起始剂量采用了1 mg/kg，且后续的爬坡剂量很快提升到5 mg/kg、10 mg/kg，可是在整个研究方案中没有进行任何安全性的解释。这样的临床试验设计就需要重新评估与讨论。

目前，我国临床试验发展非常快，创新药企很多，很多新药也陆续出现。有时申办方为了抢时间，会直接从I期临床试验直接到Ⅲ期临床试验。此时临床试验的方案设计也会存在问题，因为I期临床试验仅有安全性数据，在没有足够有效性数据的前提下，很快开展Ⅲ期临床试验，从保护受试者角度机构与伦理委员会均会存在顾虑。正如何如意博士在第五届中国医药创新和投资大会发言时提到的瑞德西韦和爱维莫潘的案例，Ⅱ期临床试验非常重要，在进行临床试验方案设计时就需要注意临床试验的延续性。当然并非一定要进行Ⅱ期临床试验，但是Ⅱ期临床试验可以帮助研究者选择更为合适的适应证，确定更为合适的人群、研究终点。因此，不要急于从Ⅰ期研究到Ⅲ期研究。 二、研究机构与研究者的选择很重要，申办方需要考察研究机构的管理能力以及研究者的研究能力与素质 临床试验立项过程中，从申办方的角度，研究机构和研究者的选择非常重要。新版GCP同样要求，申办方应负责研究者和临床试验机构的选择。这与临床试验能否科学、伦理地进行密切相关。而临床试验质量高、获得申办方普遍认可的临床试验机构也会有更多临床试验的机会。 徐伟珍教授介绍到，《药物临床试验机构管理规定》要求，研究者须具有掌握药物临床试验技术与相关法规，其中主要研究者应当具有高级职称并参加过3个以上药物临床试验；新版GCP也规定了研究者在临床试验期间有权支配参与临床试验的人员，具有使用临床试验所需医疗设施的权限，正确、安全地实施临床试验。研究者需为临床医生或者授权临床医生需要承担所有与临床试验有关的医学决策责任。徐伟珍教授对研究者的选择标准建议就高不就低。例如部分三甲医院，很多医生是二级医生，确实同样具有高级职称，但这部分医生能否接受临床试验值得商榷。因为医疗组的医疗责任由三级医生负责，因此建议只有医疗组的三级医生才能作为主要研究者。

三、项目立项之初，申办方、机构、伦理就要进行及时的沟通 临床试验立项之初，申办方、研究者和研究机构、伦理委员会就需要多方保持良好的沟通。尤其是研究机构，制度与工作SOP常会因为最新的法规、遗传办的要求重新修订，若申办方不能与研究机构及时沟通，提交的文件和工作流程与研究机构要求不相符，则会耽误更多时间。因此立项之初，申办方就需要及时与研究机构及伦理委员会进行充分沟通。 对于研究机构，同样需要与申办方保持沟通。例如根据2020年7月1日开始执行的《药品注册管理办法》第二十七条规定：获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症（或者功能主治）以及增加与其他药物联合用药的，申请人应当提出新的药物临床试验申请，经批准后方可开展新的药物临床试验。在这种情形下，有的申办方会打“擦边球”。但研究机构就需要根据最新的国家法律、法规要求进行执行。此时希望申办方也能严格遵守法律法规，根据相应的要求进行调整。

项目初审时，申办方要及时跟伦理委员会沟通，对于伦理委员会需要审查的各项文件要准备齐全，包括且不限于以下新版GCP所要求的文件：最新版的试验方案和知情同意书；招募受试者的方式和信息；提供给受试者的其他书面资料；研究者手册；现有的安全性资料；包含受试者补偿信息的文件；研究者资格的证明文件；伦理委员会履行其职责所需要的其他文件。尤其申办方一定要注意提交最新版的文件。部分申办方出现过临床试验方案设计已经更新到第三版，但提交的文件仍是第二版。还有部分申办方出现过提交的知情同意书是其他医院的知情同意书，这都需要申办方及时与伦理委员会沟通，提交最新文件。

研究者与伦理委员会也需要充分沟通。建议高风险项目，最好由主要研究者进行伦理委员会的答辩，这样才能让伦理委员会了解研究者对项目是否熟悉和准备妥当，若等项目启动时主要研究者再对临床试验方案提出意见就比较被动了。

研究机构、伦理委员会对临床试验开展过程中的要求与标准应当保持一致，避免申办方无所适从。综合来说，临床试验立项之初，申办方、研究者、研究机构、伦理委员会多方之间均需要进行密切、深入的沟通，以使临床试验方案的设计科学、合理、可行，并达到伦理委员会要求的标准。

针对临床试验中工作协调的问题，曹玉教授认为只要临床试验相关人员，本着共同把临床试验做好的目标，就能够协调好相关工作。部分研究机构需要改变观念，研究机构为申办方提供服务，需要严格管理，但不能各方都无法接受。需要帮助研究者，帮助项目顺利进行，解决关键问题。部分新认证研究机构在建立体系时可能会使得项目流程固化，需要申办方认真沟通。另外，临床试验质量与研究者、申办方临床监查员的能力关系密切。目前，无论是研究者、申办者，业内会对临床监查员、研究者、研究机构进行评价。例如，曹玉教授所在的研究机构对有固定驻扎在青岛的CRA的申办方会更为青睐，因为合作过程较多，互相更为了解。机构与申办方沟通密切，作为机构负责人，会通过与临床检查员的密切沟通中征求意见，探讨流程优化、改进等问题。再者，曹玉教授还会坚持与CRA访谈，侧面了解和评价CRA的GCP意识、风险管控与质量管理能力。在访谈中，确实发现部分CRA对GCP并不了解，很多新入职CRA甚至不清楚中国临床试验的里程碑事件。这就给整个临床试验项目带来不确定因素。

针对研究机构内部流程优化，需要研究机构内部主动交流，主动改变。目前国家审批实行备案制，使得临床试验进程大大加快。对限制临床试验速度的讨论就更多聚焦于伦理、遗传资源以及临床试验的立项和合同审查。在沟通中，研究机构需要换位思考，尽快达成一致。在青岛大学附属医院，临床试验立项的流程通过改革已经有了显著的变化。通过交流、协调，研究机构、申办者的合同洽谈也会更为顺利。达成一致的前提下，有的临床试验项目的合同甚至一天就能定稿。

研究机构、伦理委员会、研究者、申办方都需要保持密切沟通。伦理委员会涉及风险审查、科学审查，还有保护受试者权益等多方面的问题，更多需要在监管、稽查的角度考虑问题。随着临床试验的深入开展，各方均需要考虑如何保证临床试验的质量。从立项开始，临床试验的每一个方面、每一个关键人物，都需要协调工作，对遇到的每一个问题逐一解决。

药物临床试验的质量管理至关重要，临床试验全过程中如何保障临床试验顺利开展？ 自2015年后，我国药物临床试验质量管理水平显著提升。当时，曹玉教授就曾分享过：“药物临床试验的管理再细都不为过，仍然适用于目前