藏药红景天药理作用分子机制的研究进展【摘要】本文综述了藏药红景天保护心血管、抗肿瘤、改善糖尿病、保肝护肝、抗病毒、保护神经系统、调节免疫、抗抑郁等多种药理作用的相关分子机制的近期研究报道, 旨在为相关研究提供一些参考。
【关键词】红景天药理作用分子机制中图分类号：r291.4文献标识码：b文章编号：1005-0515（2011）2-206-03红景天藏药名扫罗玛宝，为景天科红景天属多年生草本或亚灌木植物，主要生长于海拔3500～5000米的地区。
据《四部医典》等藏医经典典籍记载，红景天具有润肺、补肾、扶正固本、理气养血、健脑益智和滋补强身等功效。
公元1400年左右，藏医配制出红景天酥油丸、红景天药酒等用于老年性心衰、高血压、糖尿病、疲惫、神经官能症、心脏缺血等疾病的治疗。
及至清代，红景天曾被列为贡品，被康熙大帝御封为“仙赐草”，作为军旅、健身、益神之补品，有“雪域人参”之美称。
现代研究发现，红景天不仅在耐缺氧、增强机体免疫力等方面有较好的应用前景，而且也有望用于军事医学、航天医学、运动医学和保健医学等方面。
而目前，很多科研工作者则致力于有关红景天药理作用深层次分子机制的研究。
1 红景天对缺血缺氧心肌的保护机制及降血脂作用的机制研究乳鼠心肌细胞在氧浓度为1%的培养箱进行原代培养后，加入红景天苷以评价其对心肌缺氧损伤的保护作用。
结果显示，红景天苷可使培养介质中的乳酸脱氢酶和肌酸激酶水平显著下降、可提高心肌细胞存活率、明显减弱低氧诱导的心肌细胞坏死和凋亡。
红景天对缺氧心肌的保护机制可能是通过增加心肌细胞中低氧诱导因子基因的表达及上调其下游血管内皮生长因子基因的水平，从而达到保护心肌细胞缺氧损伤的作用[1]。
另外，研究也发现，红景天对心肌缺血再灌注损伤也有一定的保护作用。
红景天苷能明显改善心肌缺血再灌注损伤模型中心肌细胞对葡萄糖的摄取，并增加n-乙酰氨基葡萄糖的水平从而明显改善心肌细胞的存活率。
红景天提取物也能减少缺血再灌注所致室性心律失常的发生，而长期应用红景天治疗则能提高心肌硬化小鼠的心室纤颤电阈值[2]。
为阐明红景天对血脂的影响，用高脂饲料喂养新西兰小鼠，复制高血脂症模型后给予红景天灌胃。
结果显示，红景天能明显降低高脂血症小鼠总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇的含量。
而且，红景天治疗组动物的动脉粥样硬化斑块处血管内皮生长因子表达明显减少，提示红景天可能通过减少血管内皮生长因子的表达和抑制斑块处血管的生成从而抑制动脉粥样硬化的形成[3]。
2 红景天抗肿瘤作用的机制研究红景天植物或其提取物可明显抑制或直接杀伤t241纤维肉瘤、乳腺癌、红白血病细胞等，其抑瘤作用在无毒剂量范围内随着浓度的增加而增强。
对高山红景天抗肿瘤作用的研究表明，高山红景天对小鼠体内t241肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用，而且不会产生毒性作用。
通过体外培养乳腺癌细胞和小鼠移植性乳腺癌相结合的方法检测大花红景天对乳腺癌的影响，结果表明大花红景天能明显抑制体外培养的乳腺癌细胞的增殖、运动，并且可以诱导肿瘤细胞产生自噬性囊泡而导致肿瘤细胞死亡。
而体内研究显示，大花红景天能有效地预防肿瘤的发生并减慢肿瘤的生长速达[4]。
红景天对体外培养的红白血病细胞系k562影响的研究表明，红景天根部水提取物可通过诱导k562细胞内产生活性氧而引起肿瘤细胞凋亡，且可使肿瘤细胞周期在早期停滞在g2/m期。
另有研究显示，红景天水提取物的抗癌作用是与其增加自然杀伤细胞的毒性作用有关。
四裂叶红景天的50%水、乙醇提取物可明显减少肿瘤诱导的新生血管反应[5]。
红景天水提物也可通过刺激细胞白细胞介素-6和肿瘤坏死因子的产生、与脂多糖结合刺激paw2264.7巨噬细胞合成一氧化氮等作用从而达到杀瘤效应。
3 红景天改善糖尿病作用的机制研究采用链脲霉素诱导小鼠糖尿病模型，观察高山红景天对糖代谢的影响。
结果显示，高山红景天能增加糖尿病小鼠血清胰岛素水平、增加糖尿病小鼠肝脏和肾脏中过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物的水平，表明红景天的降血糖作用与其抗氧化机制相关。
红景天苷对糖尿病性肾病也有保护作用，可以明显抑制高糖所诱导的肾小球系膜细胞的增值，该保护作用与红景天苷抑制肿瘤生长因子的产生和细胞外信号调节激酶1和2的磷酸化有关[6]。
在用红景天苷刺激分化的骨骼肌细胞摄取葡萄糖的实验中发现，红景天苷能增加一磷酸腺苷活化蛋白激酶和乙酰辅酶a羧化酶的水平，并可增强胰岛素调节akt的激活，从而刺激骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取。
在研究由牛至、迷失香和红景天组成的复合物对血糖影响的实验中发现，红景天水提物具有最强的抑制葡萄糖苷酶的作用。
研究也发现，大花红景天的水提物和乙醇提取物都有明显抑制葡萄糖苷酶的作用，而且，其水提物比乙醇提取物具有更明显的抑制淀粉酶的作用。
4 红景天保肝护肝作用的机制研究研究发现，红景天苷能明显降低d-半乳糖胺和脂多糖所诱导肝脏损伤小鼠血清中天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶及一氧化氮水平的急性增加。
并且，组织病理学和免疫组织化学结果也显示，红景天苷能减少该模型动物肝脏坏死组织的出现[7]。
另外，红景天苷能阻止和减少细胞内谷胱甘肽的消耗，从而保护肝脏免受对乙酰氨基酚诱导的氧化损伤，提示红景天苷的肝脏保护机制可能与其抗氧化的作用有关。
5 红景天抗病毒作用的机制研究慢性丙型肝炎病毒感染是临床病毒性肝炎治疗中十分棘手的问题。
目前，丙型肝炎病毒的ns3丝氨酸蛋白酶被用作抗丙型肝炎病毒的靶目标。
通过柱色谱法所鉴定的狭叶红景天的12种化合物中，其中有4种表儿茶酸的衍生物显示较强的抗丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶的能力。
采用流感病毒毒株h1n1和h9n2检测红景天抗流感病毒作用的结果显示，从红景天根部分离出的5种黄酮醇能明显抑制神经氨酸苷酶，从而减轻病毒诱导所致犬肾细胞发生细胞病变的程度，表明红景天具有明显的抗流感病毒的作用[8]。
红景天酊剂提取物能呈剂量依赖性地抑制氧化酶-1的活性，并明显抑制氧化酶-2和磷脂酶a的活性。
因此，红景天也具有抑制急性、亚急性炎症、稳定细胞膜的作用[9]。
6 红景天保护神经系统作用的机制研究研究发现，红景天及其提取物对神经系统有多方面的影响。
以缺糖损伤模拟脑缺血状态并诱导培养的pc12细胞发生凋亡为模型的研究显示，红景天苷可能通过调节凋亡相关基因的表达、恢复线粒体膜电位及抑制细胞内活性氧的产生而保护pc12细胞，提示红景天苷在预防、治疗脑部缺血和神经退行性疾病方面具有潜在作用价值[10]。
红景天苷能明显抑制由谷氨酸盐和氯化钾诱导的pc12细胞内钙的增加，其机制可能与其抑制钙离子的过多进入及减缓钙储存的释放有关。
红景天苷对呼吸链复合体iv抑制剂叠氮钠诱导的线粒体损伤有保护作用，能够减轻叠氮钠诱导的线粒体损伤，改善线粒体功能，这可能是红景天改善老年痴呆作用的机制之一[11]。
采用慢性中等强度的压力诱导小鼠发生抑郁症，并给予低、中、高剂量红景天提取物灌胃，观察其对抑郁症小鼠脑神经元中5-羟色胺水平、细胞增殖和神经元数量的影响。
研究结果显示，低、中、高剂量红景天提取物均能增加抑郁症小鼠海马部位5-羟色胺的水平，而且，低剂量红景天提取物能诱导海马部位神经干细胞增殖并恢复到正常水平，从而修复受损的海马神经元。
红景天苷可通过诱导抗氧化酶、血红素氧化酶-1和过氧化还原酶-1的表达而显著降低过氧化氢诱导的神经母细胞瘤细胞的凋亡，其作用随剂量增加而增强[12]。
实验也证实，红景天苷可通过激活细胞外信号调节激酶1和2通路而减少过氧化氢诱导的pc12细胞的凋亡[13]。
此外，红景天苷可通过抗自由基的作用而影响一氧化氮的产生和一氧化氮合酶的作用，从而对过氧化氢诱导的原代培养小鼠神经细胞凋亡具有保护作用。
7 红景天免疫调节作用的机制研究红景天对机体的免疫系统具有广泛的调节作用。
红景天水提取物能明显增加破伤风类毒素特异性免疫球蛋白和抗体诱导反应性卵白蛋白水平，证实红景天水提取物能调节体液和细胞免疫，具有免疫增强作用[14]。
红景天水提物也能诱导外周血有核细胞toll受体-4的表达和脾细胞内颗粒酶的释放，并可刺激人类外周血单核细胞白细胞介素-1、介白素-6和肿瘤坏死因子的表达，表明红景天水提物能刺激固有免疫通路，具有免疫调节作用[15]。
红景天水提物能通过磷酸化ikappab和转录因子核因子kb而激活促炎介质，从而上调免疫系统功能障碍病人的免疫水平[16]。
研究也发现，唐古特红景天能刺激人外周淋巴细胞，可通过调节辅助t淋巴细胞1细胞的白细胞介素-2的水平；以及调节辅助t淋巴细胞2细胞的白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-10的水平，从而发挥免疫调节作用[17]。
四裂红景天和狭叶红景天的水提物和50%乙醇提取物在体内均能刺激粒细胞活动，增强淋巴球对有丝分裂原的反应。
而且，狭叶红景天的提取物在体内能增强淋巴球所诱导的f1代动物局部移植物抗宿主反应[18]。
对于iii—iv期上皮卵巢癌的病人，在接受化疗治疗的同时，给予由红景天、刺五加、五味子提取物组成的复合制剂后，病人体内igg和igm的含量明显增加，表明这种植物适应原能提高接受化疗治疗病人的免疫力[19]。
8 红景天抗抑郁作用的机制研究研究发现，当小鼠经受慢性中等强度压力六周之后，会出现葡萄糖摄取减少、活动减少、体重明显减轻、发情周期调节异常等一系列的行为和生理改变。
在小鼠经受慢性压力三周后给予红景天提取物治疗，则能完全恢复这些改变[20]。
临床iii期实验研究发现，口服红景天根部标准提取物shr-5能明显改善抑郁症患者失眠、情绪不稳定及躯体化等症状[21]。
此外，口服红景天乙醇、水提取物（包括3%络塞维和1%红景天苷）则显示明显的抗抑郁、抗焦虑等作用[22]。
另外，红景天的甲醇和水提取物可通过抑制单胺氧化酶而显示明确的抗抑郁作用。
9 展望近年来，随着化学药物引起的毒副作用、抗药性及药源性疾病的不断增加，药物研究在全球范围内出现了由化学合成药物向天然药物转变的趋势。
天然药物由于具备生物活性高、毒副作用少等优点，而成为目前制药工业进行新药研究和开发研制具有自主知识产权药物的首选方向。
红景天是藏医临床中常用药、多用药，且已是公认的植物适应原之一。
深入探讨红景天药理作用的分子机制，不仅可为绿色天然新药的研究与开发奠定理论基础，而且对于拓展传统藏药的临床应用界限、减轻患者疾苦具有深远的意义。
目前的研究报道显示，红景天有望在心脑血管疾病、代谢性疾病以及肿瘤等疾病的治疗中具有广阔的应用前景。
参考文献[1]zhang, j., et al., salidroside protects cardiomyocyte against hypoxia-induced death: a hif-1alpha-activated and vegf-mediated pathway. eur j pharmacol, 2009. 607(1-3): p. 6-14.[2]maslov, l.n., et al., antiarrhythmic activity of phytoadaptogens in short-term ischemia-reperfusion of the heart and postinfarction cardiosclerosis. bull exp biol med, 2009. 147(3): p. 331-4.[3]shen, w., w.h. fan, and h.m. shi, effects of rhodiola on expression of vascular endothelial cell growth factor and angiogenesis in aortic atherosclerotic plaque of rabbits. zhongguo zhong xi yi jie he za zhi, 2008. 28(11): p. 1022-5.[4]tu, y., et al., rhodiola crenulata induces death and inhibits growth of breast cancer cell lines. j med food, 2008. 11(3): p. 413-23.[5]skopinska-rozewska, e., et al., the influence ofrhodiola quadrifida 50% hydro-alcoholic extract and salidroside on tumor-induced angiogenesis in mice. pol j vet sci, 2008. 11(2): p. 97-104.[6]yin, d., et al., salidroside, the main active compound of rhodiola plants, inhibits high glucose-induced mesangial cell proliferation. planta med, 2009. 75(11): p. 1191-5.[7]wu, y.l., et al., hepatoprotective effects of salidroside on fulminant hepatic failure induced byd-galactosamine and lipopolysaccharide in mice. j pharm pharmacol, 2009. 61(10): p. 1375-82.[8]jeong, h.j., et al., neuraminidase inhibitory activities of flavonols isolated from rhodiola rosea roots and their in vitro anti-influenza viral activities. bioorg med chem, 2009. 17(19): p. 6816-23.[9]bawa, a.s. and f. khanum, anti-inflammatory activity of rhodiola rosea--”a second-generation adaptogen”. phytother res, 2009. 23(8): p. 1099-102.[10]yu, s., et al., neuroprotective effects of salidroside in the pc12 cell model exposed to hypoglycemia and serum limitation. cell mol neurobiol, 2008. 28(8): p. 1067-78.[11]cao, l.l., g.h. du, and m.w. wang, effect ofsalidroside on mitochondria injury induced by sodium azide. yao xue xue bao, 2005. 40(8): p. 700-4.[12]zhang, l., et al., protective effects of salidroside on hydrogen peroxide-induced apoptosis in sh-sy5y human neuroblastoma cells. eur j pharmacol, 2007. 564(1-3): p. 18-25.[13]yu, s., et al., involvement of erk1/2 pathway in neuroprotection by salidroside against hydrogenperoxide-induced apoptotic cell death. j mol neurosci. 40(3): p. 321-31.[14]mishra, k.p., et al., adjuvant effect of aqueous extract of rhodiola imbricata rhizome on the immune responses to tetanus toxoid and ovalbumin in rats. immunopharmacol immunotoxicol. 32(1): p. 141-6.[15]mishra, k.p., et al., aqueous extract of rhodiola imbricata rhizome stimulates toll-like receptor 4, granzyme-b and th1 cytokines in vitro. immunobiology, 2009. 214(1): p. 27-31.[16]mishra, k.p., et al., aqueous extract of rhodiola imbricata rhizome stimulates proinflammatory mediators via phosphorylated ikappab and transcription factor nuclear factor-kappab. immunopharmacol immunotoxicol, 2006. 28(2):p. 201-12.[17]li, h.x., et al., production of th1- and th2-dependent cytokines induced by the chinese medicine herb, rhodiola algida, on human peripheral blood monocytes. j ethnopharmacol, 2009. 123(2): p. 257-66.[18]wojcik, r., et al., the effect of chinese medicinal herb rhodiola kirilowii extracts on cellular immunity in mice and rats. pol j vet sci, 2009. 12(3): p. 399-405.[19]kormosh, n., k. laktionov, and m. antoshechkina, effect of a combination of extract from several plants on cell-mediated and humoral immunity of patients with advanced ovarian cancer. phytother res, 2006. 20(5): p. 424-5.[20]mattioli, l., c. funari, and m. perfumi, effects of rhodiola rosea l. extract on behavioural and physiological alterations induced by chronic mild stress in female rats. j psychopharmacol, 2009. 23(2): p. 130-42.[21]darbinyan, v., et al., clinical trial of rhodiola rosea l. extract shr-5 in the treatment of mild to moderate depression. nord j psychiatry, 2007. 61(5): p. 343-8.[22]perfumi, m. and l. mattioli, adaptogenic and central nervous system effects of single doses of 3% rosavin and 1% salidroside rhodiola rosea l. extract in mice. phytother res,2007. 21(1): p. 37-43.。
