抗生素研究领域的最新进展
王晓晨编译
（中国药科大学药学院，南京 210009）
摘要：对抗生素高水平耐药病原菌的出现、有限的抗生素种类、针对不同细菌性感染的抗生素药物的临床可得性差异、以及制药行业对新抗感染药物研发投入的减少等因素都对抗生素领域的发展构成了威胁。长期以来，由于缺乏其他替代药物，万古霉素一直是对付耐药革兰阳性球菌感染特别耐甲氧西林金葡菌感染的主要抗生素，该品具有良好的安全性，不易产生耐药性。然而，在治疗许多严重感染时，万古霉素的安全性和有效性已受到置疑。临床研究结果显示，5种新型抗生素在安全性和疗效上不逊于万古霉素。而且针对革兰阴性耐药菌感染的新型碳青霉烯类抗生素和某些其他抗菌药物也即将上市。现就这些新型抗生素的安全性及其对细菌性耐药病原菌的抗菌活性进行综述。
关键词：β-内酰胺；糖肽；酯肽
中图分类号：R978.1 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2009)05-0205-06
甲氧西林被发现具有抗青霉素耐药菌活性，并于1960年开发上市。随后，于20世纪70年代和80年代后期先后在欧洲和美国发现了耐甲氧西林葡萄球菌。近年来，抗生素领域的发展受到了3种不利因素综合作用的制约。其一，近20年来，愈来愈多的证据显示几种重要的病原菌都出现高水平耐药性，其中包括耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、万古霉素中介/耐药金葡菌(VISA/ VRSA)、以及多药耐药(MDR)铜绿假单胞菌；其二，临床可用的抗生素种类及其有限，而且针对各种细菌性感染的抗菌药物的临床可得性存在差异；其三，1985年以来，致力于研发新型抗感染药物的医药公司数量在不断减少。
在美国的社区医院，对青霉素高度或中度耐药的肺炎球菌比率估计达50％。与此雷同，50％的金葡菌临床分离株对甲氧西林表现出耐药，30％的肠球菌为万古霉素耐药菌。对于流行率不断增加的多药耐药鲍氏不动杆菌目前并没有十分有效的抗菌药物。另外，医院重症监护病房(ICU)患者感染的肠球菌中，超过25％对万古霉素和其他抗生素表现出耐药。在不同的铜绿假单胞菌中，20％对喹诺酮类药物表现出耐药，15％耐受亚胺培南。而且万古霉素中度耐药金葡菌(VISA)和万古霉素完全耐药金葡菌(VRSA)的流行率也呈上升趋势。
除了各种病原菌对抗生素的耐药水平不断升高外，却鲜有新的抗生素药物被研发出来，这可能是因为此项投入能够获得的回报不够丰厚。20世纪30年代和40年代，有4类新型抗生素先后上市，包括磺胺类、β-内酰胺类、氨基糖苷类和氯霉素。20世纪50年代和60年代，又有6类抗生素被开发出来并获准上市，其中包括四环素、大环内酯类、糖肽类、利福霉素类、喹喏酮类和甲氧苄啶。但是，从1970年到20世纪90年代末，没有新的抗生素药物获得批准。2000年以来，只有几类新型抗生素被批准治疗革兰阳性菌所致感染，包括 唑烷酮类(利奈唑胺)、环脂肽类(达托霉素)和甘氨酰环素类(替加环素)。由于研发新型抗生素需要高投入，具有高风险，而且相关的动物试验和体外研究相当耗时，故制药公司对于研发此类药物失去兴趣。
抗生素耐药水平的不断升高、药物研发项目的缩减、从事抗生素研发药业公司的日渐减少等问题均可能导致细菌感染得不到有效控制，从而给公共健康带来巨大威胁。因此，抗生素的研发势在必行，原因如下：(1) 出现了对新型抗生素耐药的菌种；β-内酰胺类抗生素原本可以有效治疗铜绿假单胞菌感染，但是由于该菌可以产生能将β-内酰胺类排出细胞外的外排泵，故对该类药物的敏感性降低。(2) 临床用抗生素存在不耐受和安全性问题，比如利奈唑胺就可能使出血风险增大。(3) 现在常用的抗生素治疗方案不太适用于门诊患者，使得患者住院时间延长，消费增加，而且接触院内感染源的机会也相应增加。
目前急需开发对耐药病原菌感染有效的新型抗菌药物。此外，新药研发必须与严重感染的控制、
现有及新型抗生素药物的合理应用同时进行。
1 万古霉素的局限性
万古霉素的临床应用已经有50多年了，是治疗各种感染的主要药品之一，如万古霉素对心内膜炎、肺炎和创口感染的治愈率分别为63％、57％和90％。但是，万古霉素治疗的临床失败率呈现增长趋势。某项研究对感染性心内膜炎患者的万古霉素治疗数据进行了分析，结果发现感染了甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)患者的治疗失败率为42%。鉴于此，专家推荐将万古霉素与其他抗生素联用以获得最佳疗效。
Small等对以静脉滴注万古霉素为主要治疗方案的13例金葡菌性心内膜炎患者进行了回顾性研究，发现其中5例患者出现复发或并发其他临床症状。比较万古霉素和萘夫西林对分离自MSSA所致心内膜炎病例的10株临床分离株的时间-杀菌曲线后发现，万古霉素的杀菌活性不及萘夫西林，而且二者的失败率分别为38％和1.4％。
萘夫西林对MSSA所致菌血症的疗效也优于万古霉素。在某项研究中，505例金葡菌性菌血症患者接受万古霉素或萘夫西林治疗，并接受了3年的随访，监测感染的复发率。结果发现，9.4％的患者发生感染复发，而且萘夫西林治疗组患者的复发率(0)显著低于万古霉素治疗组(19％)（P＝0.058）。
某项随机双盲回顾性研究中，参与试验的544例疑似感染革兰阳性菌的呼吸机相关肺炎(VAP)患者分别接受利奈唑胺(600mg)或万古霉素(1g，q12h，疗程7~21 d)与氨曲南联合治疗。结果显示，利奈唑胺对MRSA VAP感染者(N＝70)的临床治愈率为62.2％，万古霉素组的临床治愈率仅为21.2％(P＝0.001)。而且利奈唑胺对所有VAP感染者、确诊的革兰阳性VAP、金葡菌性VAP的治愈率同样优于万古霉素，即二者对上述3组病例的治愈率分别为45.5%和36.7% (P＝0.07)、53.7%和37.7%(P＝0.02)、48.9％和35.2%(P＝0.06）。
导致万古霉素治疗失败的因素包括细菌清除速度较慢，药动学特征较差，以及最低抑菌浓度(MICs)波动。较差的药动学特性降低了万古霉素的疗效，具体体现在组织渗透性波动和该药剂量偏高。几项研究均证明了万古霉素的肺组织渗透性尤其差。在低载菌量时万古霉素可在给药32 h内产生杀菌活性，但在MRSA高载菌量时用药72 h仍不能产生杀菌作用。此外，在过去几十年中，万古霉素的最低杀菌浓度(MBC)呈稳步升高趋势。鉴于此，美国食品药品监督管理局(FDA)降低了金葡菌感染的药物敏感度临界值(表1)。
MBC与MIC的比值决定了抗生素的杀菌活性，比值为4:8时可视为有抑菌作用。统计结果证实，治疗失败与万古霉素的高MIC水平(P＝0.02)以及在体外作用72 h时的杀菌率降低(P＝0.03)（据报道，万古霉素用药72 h内的杀菌活性最高)有显著相关性。
万古霉素还有一些其他的局限性，包括产生耐药性和可能发生治疗失败，并有可能产生严重毒性。在某些重症感染病例中，万古霉素的耐药现象日趋严重，包括万古霉素中介金葡菌(VISA)和异种的VISA。万古霉素对异种VISA感染的治疗失败率较高，并易导致菌血症难愈，高载菌量，以及万古霉素谷浓度水平较低。
值得关注的其他问题还包括万古霉素的不良反应，尤其是与氨基糖苷类药物联用时产生的肾毒性。在使用万古霉素时，药物谷浓度偏高的患者发生该不良反应的比率大于药物谷浓度低的患者和并存肾病者，即12％ vs 0 (P＝0.01)。万古霉素还会促使发生超敏反应，包括过敏性反应和红人综合征(滴注相关性反应，包括搔痒症和红斑皮疹)。红人综合征的发病率在3.7％~47%，40岁以下的患者比例较大。
虽然近几十年来万古霉素已经被视为治疗MRSA 感染的标准参照药，但最近有数据显示，万古霉素在疗效及安全性方面出现一些问题，加之发现了一些具表 1 FDA更新万古霉素对金葡菌的药物敏感度临界值
标准
最低抑菌浓度（MIC）μg/mL
敏感（S）中敏（I）耐药（R）
新标准≤24－8≥6
原标准≤48－16≥32
表 2 用于治疗MRSA感染的新型抗生素
种类抗生素备注
糖肽类Dalbavancin每周1次
Telavancin每日1次
Oritavancin每日1次或隔日1次
脂肽类达托霉素复杂性皮肤及软组织感染、
心内膜炎（不用于肺炎）
头孢菌素类Ceftobiprole广谱抗生素
Ceftaroline广谱抗生素
二氨基嘧啶类Iclaprim
甘氨酰环素类替加环素广谱抗生素
