阿司匹林制备

- 1 - 阿司匹林的合成与制备研究

李正

（郑州大学 化工与能源学院）

摘要：

阿司匹林作为一种应用广泛的药物，其合成与制备的研究受到关注。从催化剂和合成技术两个方面对阿司匹林生产工艺的改进作了简要综述，评价了各种工艺的优缺点。

Aspirin is a widely used drug，its synthesis and preparation

attract attentions. Sum up aspirin production process

improvements from catalyst and synthesis two aspects.

Evaluated the advantages and disadvantages of various

processes.

关键词：阿司匹林 合成 制备

引言：

阿司匹林，化学名称为2-乙酰氧基-苯甲酸，又名乙酰水杨酸。作为药物，广泛应用于解热、镇痛和抗炎。用于临床已有100年历史，现仍广泛用治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等, 阿司匹林和其它非甾体抗炎药对老年痴呆症也有预防作用[1]。最新研究表明还可用于防治多种癌症，如乳腺癌、卵巢癌、食道癌、直肠结肠癌等[2]。阿司匹林被分解后,会变为水杨酸盐,其能阻止自由基的形成,从而预防氨基糖甙类抗生素所致耳聋的发生。同时,其稀溶液用于浇灌果树、有减少落花、落果、增加结 - 2 - 果率等功效。而且阿司匹林具有抗血栓、抑制艾滋病病毒繁殖等作用[3]。

阿司匹林通常用乙酸酐作酰化剂将水杨酸酰化而得,反应式如下:

由于阿司匹林的广泛应用，其合成研究备受关注。

主题：

阿司匹林是水杨酸和醋酐在催化剂作用下反应生成的，其生产与工艺的突破、催化剂的优选改进和合成技术的先进密切相关。

一．催化剂的改进研究

传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸,它存在着收率较低(65%~70%)、腐蚀设备、有排酸污染、操作条件要求严格、产品成色不好、产品不能加热干燥等缺点。为了解决这些不足之处，需要寻找新的高效、环保行催化剂来代替浓硫酸。经过科研人员的努力，已经有了一批改进的催化剂。改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。

1.酸性催化剂

酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理为：在酸作用下,乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强,使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基,即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强,氢质子流动性越好,越易 - 3 - 于催化酯基的生成,但是,催化剂酸性太强,也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化,生成较多的酯聚合副产物。人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究,取得了可喜成果。

1.1 草酸

草酸作为催化剂合成阿司匹林，具有不腐蚀设备、不氧化反应物、催化剂用量少、产品易提纯等优点。如隆金桥等以草酸为催化剂，在

80 ℃合成阿司匹林，当 n(水杨酸):n(乙酸酐)=1:3，草酸用量为反应物总质量的 5.02％时，反应 50 min，纯化后阿司匹林收率达

91.5%[4]。

1.2柠檬酸

柠檬酸是催化合成阿司匹林的良好催化剂，具有不氧化反应物、不腐蚀设备，催化剂用量少，易提纯、产品收率高等优点，适合工业化生产。 周秀龙以柠檬酸为催化剂合成阿司匹林，反应用量为水杨酸 3.0 g，乙酸酐 6.65 g，柠檬酸 1.0 g，当反应时间为 40 min，反应温度为 70 ℃时，阿司匹林收率达 91.0%[5]。

1.3 对甲苯磺酸

对甲苯磺酸是一种固体有机酸，具有经济、易得，保管、运输、使用方便、安全等优点。可以作为合成阿司匹林的催化剂。

王立中等以对甲苯磺酸为催化剂， 微波辐射合成了乙酰水杨酸，在水杨酸 2 g、乙酸酐 2.51 g，催化剂用量为 0.05 g，微波输出功率为 151 W，辐射时间为 60 s，产率可达 91.2%[6]。 - 4 - 1.4 氨基磺酸

氨基磺酸是固体酸，保管、运输、使用方便和安全。作为催化合成乙酰水杨酸的良好催化剂，具有工业应用前景。其优点为：催化活性高、选择性好、反应条件温和、便于操作、反应时间短、产品收率高、腐蚀性小和污染少。

李继忠等以水杨酸和乙酸酐为原料，用氨基磺酸催化合成阿司匹林，当 n(水杨酸):n(乙酸酐):n(氨基磺酸)=1.0:1.5:0.006 1，反应温度在 81～85 ℃，搅拌反应25 min，收率可达 93.34%[7]。

1.5 三氯稀土

三氯稀土是一种Lewis 酸，包含LaCl3、NdCl3、YCl3、GdCl3、YbCl3、PrCl3等。三氯稀土具有可溶性强、可回收再使用、对设备腐蚀轻、无污染、简单易得等优点。赵仑等以 0.15 g 三氯化铕为催化剂，水杨酸 2g，乙酸酐 2.95 g，在 85～90 ℃水浴下反应 40min，阿司匹林的产率为 88.44％[8].

1.6 硫酸氢钠

硫酸氢钠是一种廉价易得、使用安全的无机化合物晶体，其催化合成阿司匹林的产率与浓硫酸相当，产品成色好。并克服了浓硫酸的强氧化性、脱水性、对设备的强腐蚀性、对环境的较大污染等缺点，而且具有难溶于有机溶剂、易分离回收重复使用的优点。

肖新荣等将1.5 g一水硫酸氢钠和13.8 g 水杨酸、20 mL 乙酸酐在 82 ℃反应 40 min，阿司匹林的产率达86.7%[9]。而翁文等以水杨酸 3.0 g，醋酸酐 6 mL，硫酸氢钠用量为反应物总质量的 3.16% - 5 - 时，在 75 ℃反应 30 min，纯化阿司匹林收率可达76.9%[10]。

1.7 固体超强酸

固体超强酸符合节能环保的绿色催化发展趋势。其制备简单、催化活性高、重复使用性好、后处理简便、无三废污染。

张晓丽等以水杨酸和乙酸酐为原料， 在 固体超强酸催化下合成了阿司匹林。最佳催化合成条件：催化剂的焙烧温度

500 ℃、反应温度 90 ℃、反应时间 40 min，水杨酸 0.05 mol、乙酸酐0.10 mol，催化剂用量 1.0 g，此时乙酰水杨酸的收率可达

77.8%[11]。刘达波等在反应温度为 75 ℃、以 0.03 g SO42--硅锂钠石、2 g 水杨酸、2.96 g 乙酸酐条件下反应 15min，收率达 83.4％[12]。

此外，可用来合成阿司匹林的酸性催化剂还有三氯稀土、硫酸氢钠、膨润土负载型固体酸、负载型杂多酸等。

2 碱性催化剂

碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基,因此许多碱性化合物可以作为催化剂合成阿司匹林。常见的催化剂包括强碱、弱碱和弱酸强碱盐。

2.1 碳酸盐

碳酸盐作为合成阿司匹林的催化剂，能够克服使用浓硫酸做催化剂时的一些缺点。

唐宝华等以水杨酸和乙酸酐为原料，采用无水碳酸钠作为催化剂合成法合成乙酰水杨酸的实验技术比用浓硫酸作催化剂的加热合成 - 6 - 法速度快数10 倍，产率和纯度均较高，不污染环境， 避免浓硫酸存在造成的设备腐蚀和操作的不安全因素，适合 21 世纪绿色合成、经济环境可持续发展的要求[13]。

吴汉福以碳酸钾为催化剂， 其结果表明， 在水杨酸0.029 mol，水杨酸与乙酸酐的物质的量比为 1:1.75，碳酸钾用量为 1.45 mmol，反应时间 30 min，反应温度 60 ℃，产率为 78.8%。K2CO3作为催化剂合成阿司匹林具有较好的催化效果， 克服了浓硫酸作催化剂时对设备的腐蚀、造成环境污染等的缺点[14]。

2.2 乙酸钠

林沛和等以水杨酸和乙酸酐为原料、 无水乙酸钠为催化剂合成阿司匹林， 当水杨酸用量为 3.0 g，醋酸酐用量为 6 mL，无水乙酸钠用量为反应物总质量的 3%时，55 ℃反应 50 min，纯化阿司匹林收率可达 81.9%。 用弱碱乙酸钠作催化剂比传统的浓硫酸作为催化剂合成阿司匹林有更高的收率， 且无腐蚀性，不污染环境，反应重现性好[15]。

2.3 苯甲酸钠

苯甲酸钠是一种环境友好催化剂，具有催化活性高、安全、后处理容易、不污染环境等优点，具有工业开发价值。

田旭等用苯甲酸钠催化剂，以水杨酸和乙酸酐为原料合成乙酰水杨酸。当水杨酸用量为 2.0 g ，乙酸酐用量为 2.8 mL，苯甲酸钠用量为水杨酸质量的8%～10%时，在 60～65 ℃条件下反应 25～30

min，纯化乙酰水杨酸收率可达 82.8%[16]。 - 7 - 2.4吡啶

吡啶是合成乙酰水杨酸的优良催化剂，适合工业化生产，但较易吸水形成共沸物，使反应温度较难控制，且反应中产生难闻的气味。

林沛和用吡啶催化剂，以水杨酸和乙酸酐为原料合成乙酰水杨酸[17]。当水杨酸用量为 2.0 g，乙酸酐用量为 5.9 mL，吡啶用量为水杨酸质量的 5％时，80 ℃ 反 应 30 min， 纯 化 乙 酰 水 杨 酸

收 率 可 达80.2％。

3 其他催化剂

3.1 维生素 C

维生素 C 是一种内酯类化合物，分子中有一双烯醇结构，呈酸性和还原性，对酰化反应有一定的催化作用，催化效率与温度有关。维生素 C 作催化剂，具有反应速度快、操作简单、催化剂无须回收、反应条件温和、不腐蚀仪器设备、对环境无污染等特点，能够代替浓硫酸作为水杨酸乙酰化的催化剂。

熊知行等将维生素 C 作为催化剂用于阿司匹林的合成中，当水杨酸用量为 4.0 g，醋酸酐用量为8.5 mL， 维生素 C 用量为 0.1～0.2 g， 温度为 60～80℃，反应时间为 10～25 min，纯化阿司匹林的收率可以达到 80.5%，产品系纯白色结晶[18]。

3.2脱铝改性 Y 分子筛

张康华等以水杨酸、乙酸酐为原料，自制 GY 分子筛为催化剂合成阿司匹林，当反应物 n(水杨酸):n(乙酸酐)=1.0:1.2，催化剂用量为水杨酸用量的 7.5%，80 ℃条件下反应 10 min，收率达 - 8 - 94.2%[19]。 该工艺避免腐蚀设备和污染环境， 保持催化剂低温高活性的优点，同时工艺条件及后处理简单，催化剂可以重复使用多次，具有良好的工业应用价值。

3.3 分子碘

施小宁等以碘作催化剂，以水杨酸和乙酸酐为原料，通过超声辐射快速合成乙酰水杨酸。最佳合成条件为:n(乙酸酐):n(水杨酸):n(碘)=100:50:1，超声功率 300 W，辐射 15 min，产率可达

96.2%[20]。 该法反应时间短、操作简单、产率高、环境友好、节约能源。

3.4 六氢吡啶

徐翠莲等在水杨酸与乙酸酐物质的量比为 1:3，六氢吡啶为水杨酸质量的 17%时， 在 83 ℃下反应55 min，乙酰水杨酸的产率可达

88.4%，结果表明 ：六氢吡啶催化效果高于浓硫酸，具有广阔的应用前景[21]。

3.5 氧化锌、氧化钙

Erlinda Handal-Vega 等，以氧化钙为催化剂合成阿司匹林。 实验表明，乙酸酐 1.368 g、 水杨酸1.849 g、 氧化钙 0.562 8 g 在

60～70 ℃反应 20 min，阿司匹林产率达 70%[22]。

二.合成新技术的应用

合成阿司匹林经典的化学反应的反应速度较慢,易产生副反应,经常对反应设备有腐蚀。近年来,一些新的合成技术如微波辐射技术以其快速、无溶剂、绿色化等独特的优势受到人们的重视。