第六章 药品注册管理

第六章 药品注册管理 药品注册管理是依法对新药、进口药物、仿制药进行的评价和审批管理，是依法管药的第一个环节，是保证药品安全、有效的关键措施，是药品监督管理极为重要的部分。为了保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为，国家食品药品监督管理局根据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》，制定发布了《药品注册管理办法》，并修订了《药品非临床研究质量管理规范》和《药品临床试验质量管理规范》。我国药品注册管理日益和国际接轨，将有利于新药研究开发，促进药品国际贸易。 本章将介绍药品注册管理的发展；说明有关名词术语含义；阐述药品注册管理的主要内容，药物临床前研究和临床研究管理；陈述新药、进口药品、仿制药的申请和审批，以及药品药品注册检验和注册标准。

第一节 药品注册管理的历史发展 一、药品研究开发的类型和特点 药品为物质，但没有任何物质本来就是药品，只有在人们决定用它来作为防治和诊断疾病时，才能称它为药品。许多物质都曾经被作为防治疾病的药物，但只有真正有效的、安全的才被保留下来。在很长时期，人们采用经验主义办法，优胜劣汰来筛选药物。20世纪化学治疗药物大量出现后，完全用经验主义的办法已不能适应新药发展的形势，开始用实验科学的方法来筛选评价药物。同时，由医师、药师、医药科学家或人们自己来决定某种物质是否可以作为药用，也逐渐被政府审批注册制度所取代。20世纪以来，人用药品注册管理办法日趋完善，并呈现国际化趋势。 (一)药物研究开发 药物的研究开发（research and development, R＆D）是具有探索性、创新性的特殊脑力劳动、药物研究开发是药学研究中的重点，20世纪以来医药卫生事业的进步和发展，充分显示药物研究开发的巨大作用。药物研究开发可分为以下几个类型。 1. 研究和开发新原料药 即新化学实体（new chemical entities,NCEs）、新分子实体（new molecular entities,NMEs）或新活性实体（new active substances,NASs）。就其来源有：合成新药(synthetic new drugs)、天然药物的单一有效成分、采用重组等新技术制得的生物技术药品。以上新药被人们称为创新药，这是药物研究开发的重点，是世界制药公司竞争占领国际药品市场的关键。 2. 研究开发已知化合物用作药物。 3. 对已上市药物进行结构改造，即me-too化合物，又称模仿性新药研究。 4. 已上市药物的进一步研究开发，又称延伸性新药研究开发，如已上市药物新的用途、新的剂型、新的用法用量的研究开发。 5. 研究开发新的复方制剂。 6. 研究开发新的中药，包括中药材人工制成品、新的药用部位、新的有效部位等等。 7. 新工艺、新材料（原辅料）的研究开发。 药物研究开发主要涉及各类型新药开发，故又称新药研究开发。 (二)药物研究开发的特点 现代新药研究开发涉及人才、市场、资金、技术、 管理、政策、环境诸多因素。是一项多学科相互渗透，相互合作的技术密集性工程，是高投入、周期长、风险大的系统工程。特别需要强调的是现代新药研究涉及人体试验，必须严格遵守人体医学研究的伦理原则和相关的法律法规。 1. 需要多学科协同配合 新药研究的实质是研究某种物质对生命过程的影响和控制。因此，新药研究需要化学、生物学、医学、药学等多门学科的科学家、技术人员协同配合。研究团队中具有Ph.D学位的科技人员占比例较高。一个国家新药研究开发水平与该国整体科学技术水平密切相关。 2. 创新药开发的费用、时间、风险日益增大 20世纪30年代至50年代新药发展很快，现在临床常用药品很多是那一时期上市的。当时临床前研究，一般从400-500个化合物中可找到1个新药。开发时间很短，当年或两三年便开发出1个新药。由于目前已知的化学药物作用人体的靶点以及机制都已基本研究清楚，并已经有相应药物开发出来。而对于药物作用机制不清楚的疾病还需要大量的基础研究以了解其发生发展的过程及主要作用因子，因此全新的化学或生物药物研究开发难度很大。另一方面，人们对自身健康、对病人的保护意识不断加强，药品注册审批的日益严格，创新药的开发步履逐渐艰难。从世界NCEs上市情况来看，60年代平均每年83.2个，70年代年平均62.6个，80年代年平均为48.5个，90年代年平均40个左右，近10年上市的NCE数量见表6-1。近年来，新药研究开发的时间和费用也越来越高，一个NCE药物的研发，往往需要12~15年的时间。1975年一个处方药的研发费用约在1.38亿，1987年达到3.18亿，到2000年已达到8.2亿。而风险也日益增大，从合成的化合物筛选出来可以进入临床试验的淘汰率越来越大，平均5 000多种备选化合物才往往得到一个NCE药物；进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率；即使顺利上市，盈利的品种也仅为3/10，其中能以高价独占市场的更少。

表6-1 近10年上市的NCE数量 年份 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 NCE 数量 42 43 43 51 43 42 38 38 37 30 31

资料来源：PhIIC 3. 创新药带来的巨额利润 开发成功的创新药，在给人类防治疾病带来新手段的同时，也给创制的企业带来巨额利润。例如某跨国制药公司开发成功的雷尼替丁，1989年销售额达23亿美元，1990年达28亿美元，分别占当年世界药品市场销售额1.4%、1.5%。1990年该公司年利润率达28.7%。2004年某跨国公司的阿托伐他汀年销售额108.6亿美元，占世界药品销售额2%。该公司当年的销售收入为292亿美元。创新药的巨额利润和世界市场占有率，使世界各大制药公司乐此不疲，持续不断的投入巨额资金（如某公司每年新药R＆D投入在48亿美元左右）研究开发新药。

表6-2 2004年世界品牌药销售额 排名 中文通用名 销售额（亿 $） 适应症 1 阿托伐他汀 108.62 高血脂症 2 辛伐他汀 51.97 高血脂症 3 沙美特罗/氟替卡松丙酸酯 45.04 哮喘 4 氨氯地平 44.63 高血压 5 奥氮平 44.20 精神病 6 艾美拉唑 38.83 溃疡，消化性溃疡 7 阿法依泊汀 35.89 贫血 8 舍曲林 33.61 抑郁症 9 文拉法辛 33.47 抑郁症 10 氯吡格雷 33.27 心绞痛、心肌梗死 资料来源：PhIIC

4. 新药研究开发竞争激烈 目前创新药的研究开发被少数国家所垄断，以1983年至1988年间上市NCEs新药1039个的分布为例：美国占28.3%，日本占15.8%，法国占6.6%，西德占12.7%，意大利占5.1%，瑞士占9.1%，英国占7.4%，比利时占3.6%。这9个国家的NCEs新药数占总数的88.6%。日本在20世纪70年代以前，NCEs新药数少，70年代以来，采取了全方位措施，奋超群雄。至80年代，日本NCEs新药上市数，仅次于美国，位居世界第二位。 世界研究开发创新药数目的竞争，包含多方面竞争，其中不断调整药品注册政策，完善与国际接轨的研究开发工作质量管理体系，建立和完善符合GLP的实验室等。 5.药品注册管理的重要性日益明显 20世纪以来，美国最先通过立法，制定和完善药品注册管理法律法规和技术标准，较早建立了GLP实验室认证制度。严格的药品注册制度提高了新药质量，为该国争夺国际药品市场提供了有力保证。20世纪60年代以后，医药经济发达国家也纷纷制定了自己的药品注册管理办法和技术标准，也取得了良好效果。欧美国家采用药品注册的法规和技术标准，几乎垄断了国际药品市场，增强了它们的“品牌效应”。我国自1985年实施“新药审批办法”以来，药品质量亦有显著提高，但是在一些技术指标、质量保证体系方面差距还很明显。因此目前我国药物制剂还很难达到国际药品市场的法规和技术要求，我国新药水平也有待提高。 6.药物研究开发于科研道德相互影响、相互促进 药学科研道德是药学科研活动中人与人之间、科研人员（包括注册审批人员）与社会之间应遵循的行为准则和规范，它是保证药物研究开发有益于人类健康的重要支柱。实践证明，高尚的药学道德能维护研究开发的正确方向，促进研究开发健康发展，跳到研究开发的积极性。药物研究开发的成果是关系人的生老病死的物质，也是可能给研究者带来名誉和金钱的商品。加入“一切向钱看”、“金钱万能”、“个人名誉第一”导致弄虚作假，伪造数据，骗取新药证书、药品批准文号，除个人走上犯罪道路之外，所造成的后果是非常严重的。另外，药品注册管理是行政主体权利高度集中的行政行为，若不严于律己，贪污受贿，在审批工作在弄虚作假，所造成的后果将更加严重。在药物研究开发活动中，坚持建立和维护药学道德秩序，是研究开发能否取得成功的基本保证。

二、药品注册管理的发展 药品注册管理是在人们与“药害”作斗争中发展起来的。它的发展，不仅与新药评价技术和方法的发展有关，同时和药品国际贸易的激烈竞争也密切相关。20世纪，药品注册管理发展大体经历了三个阶段。 （一）20世纪上半叶美国开始注意新药安全性管理 随着磺胺、青霉素先后问世，世界各国出现了研究开发化学治疗药物的热潮。但是各国的药品管理立法还很薄弱，药品管理的法律法规多侧重于假劣药、毒药的销售控制和处罚。这段时期出现了许多“药害”事件，如20世纪20年代广泛使用含砷化合物治疗梅毒导致很多人死亡，氯仿用于分娩使许多产妇死亡，2，4-二硝基酚用于减肥出现了白内障和目盲。1937年美国发生了磺胺酏剂事件，造成107人死亡，原因是所用辅料为有毒的工业用二甘醇。当时无明确的法律依据进行处理，只有依据“掺假和贴假标签”对药厂处以罚款。磺胺酏剂事件引起公众谴责，抨击新药管理弊端，迫使美国国会于1938年修订食品药品化妆品法，此修正案着重提出了新药申请上市要有充分的科学数据证明新药安全性。但由于此法只