老年性痴呆患者的药物治疗

老年性痴呆患者的药物治疗 1. 老年性痴呆的概述 老年性痴呆是由Alois Alzheimer 在1907年首先发现并命名的一种神经退行性病变，因此老年性痴呆又称为阿尔茨海默病(Alzheimerˊs dieease,AD)，临床表现为记忆力下降，认知功能障碍、意识障碍、生活自理能力及社会活动能力下降甚至丧失。主要的病理特征是老年斑、神经元纤维纠缠结合广泛的神经元缺失。 根据病因不同老年期痴呆可分为：1）阿尔茨海默病，即老年性痴呆；2）血管性痴呆；3）混合性痴呆；4）其他类型痴呆，如脑外伤、中毒、脑积水、帕金森病和慢性病毒脑炎等引起的痴呆。老年期痴呆根据症状又可分为两类：认知功能减退所致记忆。智力下降的痴呆和非认知性症状，即行为精神方面的痴呆。 2. 老年性痴呆的药物治疗 由于老年性痴呆的病理过程复杂，病因至今未明确。当前治疗老年痴呆的药物也是针对公认的神经退行性病变的病理过程的治疗，主要有胆碱酯酶抑制剂、改善微循环和提高脑神经能量代谢制剂，而针对大脑氧应激的抗氧化剂、雌激素受体与认知关系、抑制β-淀粉样蛋白的抗炎药物的治疗，都处于临床观察和验证状态。 增强脑内胆碱能神经功能的药物 2.1.1 胆碱酯酶抑制剂 目前国内外研究最多且临床应用最多的药物就是胆碱酯酶抑制剂，包括他克林、多奈哌齐、利凡斯明、加兰他敏和我国自己研制的药物石杉碱甲。 2.1.1.2盐酸多奈哌齐 是1996年12月FDA批准的地2个用于治疗老年性痴呆的长效药物，商品名阿瑞斯、安理申，临床主要用于治疗轻中度阿尔茨海默病。盐酸多奈哌齐为第二代胆碱酯酶抑制剂，可逆性地抑制一线胆碱酯酶，使乙酰胆碱水解减少，增加受体部位的乙酰胆碱含量。作用机制中可能还包括对神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。 多奈哌齐具有更高的选择性和专属性，此药外周康胆碱酯酶活性较小，半衰期长，服用方便且耐受性好，肝毒性较小，可改善轻度AD的认知和日常生活综合能力。 2.1.1.3重酒石酸卡巴拉汀 也称为利凡斯明或利斯的明，商品名艾斯能。重酒石酸卡巴拉汀是FDA批准的第3个用于老年痴呆症的胆碱酯酶抑制剂。重酒石酸卡巴拉汀是一种新型“假性不可逆”的脑内乙酰胆碱选择性抑制剂，属于氨基甲酸类药物，可通过延缓乙酰胆碱的降解，而促进胆碱能神经传导。 SFDA批准临床用于治疗轻、中度阿尔茨海默病。重酒石酸卡巴拉汀对肝脏的不良反应低于他克林，且耐受性好，无外周活性。 石杉碱甲 是我国自行研制的老年性痴呆症治疗药物，商品名有哈伯因、双益平等，石杉胆碱是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，对真性胆碱酯酶具有选择性抑制作用，口服活性高，对真性胆碱酯酶具有选择性抑制作用。口服活性高，作用时程长，副作用小，有中枢选择性。有效率为%，脑复康组为%。主要用于：良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。 2.1.1.5 氢溴酸加兰他敏 可透过血脑屏障，为可逆性抗胆碱药，其作用与新斯的明相似，可替代甲硫酸新斯的明用于拮抗氯化筒箭毒碱，但效能弱。静脉注射还可以迅速逆转氢溴酸东莨菪碱所致的中枢抗胆碱作用。 氢溴酸加兰他敏分散片（易优利宁）口服吸收迅速、完全，生物利用度达90%，消除半衰期约为7小时。 中国SFDA批准氢溴酸加兰他敏分散片主要用于：适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆，联想学习、图像回忆、无意义图形及人像回忆等能力。 改善微循环，增强脑能量代谢药物 目前临床有两种渠道改善患者脑组织中能量的代谢：1）通过改善脑组织微循环，增加氧供和葡萄糖的供应；2) 通过促进大脑细胞对氧的利用，促进三羧酸循环，改善细胞内能量的产生和利用过程。 2.2.1 改善微循环药物 2.2.1.1萘呋胺 商品名克拉瑞定，为扩血管药，具有如下药理活性：1） 通过血-脑屏障，直接促进大脑细胞对氧的利用，使三羧酸循环和对葡萄糖的转运加快，有效地增强细胞内代谢，显着增加缺血细胞的ATP浓度，减少的乳酸生成，使缺血状态下的细胞氧化作用恢复到正常水平，保护大脑细胞，并可延缓细胞衰老，恢复神经元功能及改善智力；2）可作用于血管平滑肌，具有恢复病理状态下血液供给的作用。萘呋胺不作用于肾上腺受体，故不影响血压，可保证人体重要器官的血液供应；3）可选择性地拮据位于血管平滑肌细胞上的5-HT及缓激肽等物质释放，抑制肾上腺素、腺苷二磷酸ADP及6-HT介导的血小板聚集、增强红细胞变形性、降低血液黏滞度、防止血管痉挛、改善微循环、缓解疼痛及减轻炎症等作用。 临床主要用于：1） 缺血性脑血管疾病（如脑卒中后遗症、间歇性脑供血不足、老年痴呆、进行性脑功能不全的早期症状等），对内耳性晕眩也有一定疗效；2） 也可以用于周围血管性疾病、早期坏疽、营养性溃疡、糖尿病性动脉病变等。 2.2.1.2 甲磺酸双氢麦角碱 由等量的甲磺酸双氢麦角高碱、甲磺酸双氢麦角克碱、a-甲磺酸双氢麦角开碱、β-甲磺酸双氢麦角开碱组成。商品名海得琴、培磊能、喜得镇等。 属抗肾上腺素类药，对多巴胺和5-羟色胺受体有兴奋效应，对a-肾上腺素受体有阻断效应，可改善受损害的脑代谢功能，缩短脑循环时间，对急慢性脑血管病后的功能、智力减退及老年化有关的精神退化有效。其药理作用如下：1） 改善神经元的代谢：能一直ATP酶和腺苷酸环化酶的活性，减少ATP的分解，改善脑细胞的能量平衡，使神经元的能量增加，电位活力和微循环改善；2） 能直接作用于中枢神经系统多巴胺和5-羟色胺受体，增强突触前神经末梢释放递质和突触后受体的刺激作用，改善神经传递功能；3） 能阻断a-受体，缓解血管痉挛，降低血管阻力，因此增加脑组织的血液供应和对氧的利用；4） 能使脑电图的a波频率加快，振幅加大，从而改善老年人的脑电图异常。 临床用于：1） 闹动脉硬化、脑卒中后遗症、脑震荡后遗症、老年人退化性脑循环障碍及老年痴呆等疾病引起的头痛、头晕、眩晕、记忆力下降、注意力不集中、定向力障碍、情绪不安、抑郁、孤僻、疲劳感、轻度精神错乱、食欲缺乏等；2） 周围血管疾病；3） 高血压。 2.2.1.3尼莫地平 为双氢吡啶类钙拮抗药，具有以下药理作用：1）尼莫地平具有很高的亲脂性，易透过血-脑屏障，主要分布在与学习、记忆有关的脑皮层和海马等区域。2）尼莫地平选择性扩张脑血管，增加脑血流量，从而起到脑保护作用；3）尼莫地平作用于电压依赖性钙通道的双氢吡啶类受体，引起受体构型发生改变，使钙通道稳定在不活动状态，从而阻断钙内流，降低细胞内钙浓度。 临床主要用于：1）脑血管疾病及其所致的脑供血不足。脑血管痉挛、缺血后继发神经元损伤等；2） 也用于轻中度原发性高血压，如合并脑血管疾病者，可优先选用本药；3） 还可用于血管性头痛、缺血性突发性耳聋、多型痴呆症。 2.2.2 吡咯烷类促智药 该类药毒性低，无严重不良反应，直接作用于大脑皮层；增加神经传递；调节离子流，并具有激活和修复神经细胞的作用，可推迟缺氧性记忆障碍的产生，提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备。目前临床使用的有吡拉西坦（脑复康），茴拉西坦（三乐喜），奥拉西坦。 2.2.2.1吡拉西坦 属于γ-氨基丁酸的环化衍生物，具有对抗物理、化学因素所致的脑功能损害的作用，可改善学习、记忆和回忆能力及由缺氧引起的逆流性遗忘。它能促进脑内二磷酸腺苷ADP转化为三磷酸腺苷ATP，使脑内能量供应状况改善。 临床主要用于：1）急性脑血管意外、脑外伤后、手术后、脑炎后的记忆障碍，也可以用于治疗因脑外伤所致的颅内高压；2）儿童发育迟缓；3）老年性脑功能不全，对因衰老引起的反应迟钝。嗜睡、头晕、精神活动减退等有改善作用；4）也可用于酒精中毒性脑病。肌阵挛性癫痫、镰状细胞贫血神经并发症的辅助治疗；5）还可用于一氧化碳中毒后的记忆和思维障碍。 2.2.2.2 茴拉西坦 为γ-内酰胺类脑功能改善药，是γ-氨基丁酸GABA的环化衍生物。可通过血-脑屏障，选择性作用于中枢神经系统，对脑细胞代谢有激活作用，并对神经细胞有保护作用。茴拉西坦还可通过影响谷氨酸受体系统而产生促智作用（因为谷氨酸是参与记忆过程的主要神经递质，并与保护作用有关），还可提高皮层抗缺氧能量，防止由多种化学物质、高碳酸血症、东莨菪碱或电休克等引起的学习、记忆功能缺失。茴拉西坦无镇静或兴奋作用，亦没有扩血管作用。 临床主要用于：1)轻中度学习、记忆和认知功能障碍的血管性痴呆和阿尔茨海默病；2）脑梗死、脑出血及多灶性脑梗死等脑血管病后的记忆功能减退；3）用于中老年良性记忆障碍（健忘症）；4）用于儿童功能发育迟缓者。 2.2.3其他促进脑能量代谢药物 2.2.3.1吡硫醇 具有促智和脑激活作用。吡硫醇能激活脑内胆碱能系统，使脑皮质层内突触后胆碱能神经元活性增强，第二信使cGMP增加，γ-氨基丁酸减少，同时激活脑内多巴胺，增强大脑对缺氧的耐受性。还能促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用。也可增加颈动脉血流量，改善脑血流量和脑生物电活动。 临床主要用于治疗器质性精神障碍、老年性痴呆、脑震荡综合症、脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症、脑动脉硬化、智力发育不良等，可改善头痛、头晕、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化等症状。 2.4.1脑蛋白水解物 为动物脑组织蛋白经酶讲解而产生的特异性氨基酸和多肽复合物，是无蛋白质、脂肪及其它抗原性物质的特异性氨基酸混合物水溶液，内含游离氨基酸及低分子肽，包括各种必须氨基酸和非必须氨基酸，