药典分析方法确认与验证

药典分析方法确认与验证

分析方法的验证和确认

主要内容:

分析方法的验证

分析方法的确认

分析方法的转移

方法验证、方法确认和方法转移的文件管理

【背景介绍】

只有经过验证或确认的分析方法，才可以用于物料和产品的检验以及清洁验证。检验方法必须经过验证或确认是物料和产品放行的前提之一。因为只有经过验证或确认的分析方法才可以可靠有效地用于控制药品的内在质量。

分析方法:分析方法是为完成检验项目而设定和建立的测试方法，它详细描述了完成分析检验的每一步骤。一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、供试品溶液与对照品溶液等的制备、测定、计算公式及限度要求等。

不同分析方法各有特点，同一分析方法可用于不同的检验项目，但验证内容会有不同。例如，采用高效液相色谱法进行药品的鉴别和杂质定量检验，两检验项目在方法验证时要求不同。前者重点要求验证专属性，而后者则需要重点验证专属性、准确度和定量限。

【适用范围】

适用于:化学药品(包括物料和产品)的理化分析方法和仪器分析方法的验证与确认。清洁验证方法的验证。

生物制品分析方法验证。不适用于:化学药品的微生物方法，

【方法验证】

方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。

建立质量标准时，应对分析方法中的各检验项目进行完整的验证。

当药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法修订时，可根据变更的内容决定对分析方法进行部分验证还是完整的验证。

当原料药合成工艺发生变更时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成分的含量测定应无干扰。

当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、定量限、专属性、准确认、精密度、线性等内容的验证，证明修订后的分析方法的合理可行。

当变更达到一定程度时，则需要完整的验证。如分析方法完全改变，则应按新方法进行完整的验证。方法验证的一般原则:

通常情况下，分析方法需进行方法验证。对于仅需按照实验室日常测试操作步骤即可测定的检验项目不需要进行验证，如外观、崩解时限、密度、重量、pH 值、灰分、装量等。

方法验证的内容应根据检验项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。

同一分析方法用于不同的检验项目会有不同的验证要求。

需要验证的检验项目

检验项目是为控制药品质量，保证药品安全有效而设定的测试项目。要所检验项目的设定目的和验证内容的不同要求，本指南将需验证和检验项目分为四类: 鉴别试验

杂质的限度检查

杂质的定量测定

含量测定，包括原料药或制剂中有效成分的含量，制剂中其他成分(如防腐剂等)的含量，溶出度与

释放度等检查中的溶出量，以及含量均匀度。

除此这外还有一些物理项目的检测如粒径分布、旋光度、熔点和硬度，其要求与其他检验项目有所不同，通常其分析方法验证应有不同的要求。

鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其他物质。用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性和耐用性。

杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如无机杂质、有机杂质等。杂质检查分限度检查法和定量测定两部分。用于限度检查的分析方法验证侧重专属性、检测限和耐用性。用于定量测定的分析方法验证强调专属性、准确度、精密度、线性、范围、定量限和耐用性。

含量测定对准确度要求较高，因此所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性等要求。《中国药典》2010年版中规定了不同的检验项目需要验证不同的内容。

方法验证内容:

Accuracy准确度 Precision精密度 Specificity专属性 Detection Limit检测限度 Quantitation Limit定量限度 Linearity线性 Range范围 Robustness耐用性

1准确度

定义---- 系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。一般用回收率表示。准确度应在规定的范围内测试。

测定---- 当对一种药物进行分析时，准确度可以通过该分析规程来分析一个已知纯度的物质(例如，某个标准物质)来进行测定，或者通过比较运用这个分析方

法所得的结果与另一个已经鉴定的、其准确度已被说明或被解释过的方法所得的结果来进行测定。

对于杂质的定量分析，应使用以已知数量杂质增敏的样品来评估准确度。当不能获得特定杂质或降解

产物的样品时，应将结果与另一独立方法获得的结果进行比较。

通过测定被加入到样品中的已知数量的被分析物来计算准确度，得到回收百分比，或得到平均值与可接受的真实值之间的差异，同置信区间一起。

准确度的评估可以通过多种不同的方式完成，包括评价在含量测定的整个范围内被分析物的回收率，或评价估计浓度与实际浓度之间关系的线性。

2精密度

定义---- 分析规程的精密度是当该分析规程单独分析均质样品的多个样本时，若干检验结果的一致程度。分析规程的精密度通常以一系列测量数值的标准差或相对标准差(变异系数)来表示。精密度可以是分析规程在普通操作条件下可重现性或可重复性程度的度量单位。在这样的背景下，重现性指的是该分析规程在不同实验室的应用，例如在一个协作实验室里进行研究。中间精密度(也称为“耐用性”)体现了在实验室内的差异，如在相同的实验室，但在不同的日期，或使用不同的分析员或设备。可重复性指的是在同一个实验室内，一段较短的时间内，相同的分析员使用相同的设备、同一个分析方法的应用情况。

测定----一个分析方法的精密度是通过对足够的同一样品的分析来计算有统计学意义的标准偏差或相对标准偏差来测定的。在这个背景下的分析是从样品准备到最终实验结果的完整分析程序的对样品的独立分析。

ICH文件建议可重复性的评估应该使用最少九次检测，覆盖该分析规程所规定的范围(例如，三个浓度和每个浓度三次重复进样，或在100%测试浓度上进行最少六次测定)。