恩度抗肿瘤血管靶向治疗的优化与肺鳞癌个体化治疗之探索
摘要晚期非小细胞肺癌的治疗迈入个体化治疗的时代，肺鳞癌占非小细胞肺癌的30%左右，但相对于个体化靶向治疗进展突飞猛进的肺腺癌，肺鳞癌研究极其滞后，迫切需要对肺鳞癌的靶向治疗进行更深入的研究。重组人血管内皮抑素注射液（商品名：恩度）是我国学者自主研发的一种新型重组人血管内皮抑制药物，本文旨在研究恩度抗肿瘤血管靶向治疗的优化与肺鳞癌个体化治疗，为恩度的临床应用提供更多循证医学依据。
关键词重组人血管内皮抑素注射液；肺鳞癌；靶向治疗；个体化治疗；优化治疗
恩度为世界首例重组人血管内皮抑制素，能够作用于微血管的内皮细胞，抑制肿瘤细胞迁移，并诱导其凋亡，从而抑制血管生成和肿瘤生长，成为抗肿瘤血管治疗中最具前途的药物之一[1]，被《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》收录作为推荐药物[2]。
1 恩度抗肿瘤血管靶向治疗给药时序的优化
肿瘤血管具有生长快、管腔不规则、血管扭曲扩张高度紊乱、血管通透性极高等特点，肿瘤血管的这种高度异常致使肿瘤内部形成一种极为异常的环境。肿瘤组织内血供不平衡、组织间隙压力较正常组织高，以及缺氧和低pH值（酸中毒）。缺氧使肿瘤细胞变得更具攻击性、更容易转移，免疫细胞也因酸性环境与缺氧而无法正常运作。高组织间隙压力阻碍了药物在瘤体内的输送和发挥效应，且缺氧环境与肿瘤细胞对放化疗抗拒密切相关。肿瘤微环境的高度异常是目前晚期恶性肿瘤难以治疗的关键原因。近年来研究显示，在恶性肿瘤患者接受抗血管生成药物治疗的早期，抗肿瘤血管生成药物能重塑异常的肿瘤血管系统，使肿瘤血管趋于正常化（肿瘤微环境正常化），有利于氧及药物的有效运输，从而提高放疗和化疗的敏感性。恩度作为有效的抗血管生成药物之一，已经有多项研究证明，恩度在动物和肺癌患者体内3～5 d后可以重塑肿瘤的血管使之趋于正常化，从而显著改善肿瘤组织的乏氧、增加药物到达肿瘤局部的浓度、增加联合应用的效果，为恩度提前给药联合放疗、化疗以及生物治疗协同增效的策略的优化提供了依据，可能极大地提高恩度治疗的临床效果。基于这些发现设计和实施的提前给药隔周恩度联合同步放化疗治疗不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的多中心、开放性Ⅰ/Ⅱ期临床试验已经完成预试验，安全性和近期疗效取得理想效果[3]。
2 恩度抗肿瘤血管靶向治疗给药方法的优化
恩度目前在临床应用的给药方式是每天滴注3～4 h，连续14 d为1个周期。由于其半衰期只有10 h左右，会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度，同时患者的依从性较差，临床期待着恩度的给药方式能进一步优化。中山大学附属肿瘤医院张力教授开展的《持续静脉泵注恩度联和培美曲塞、卡铂
治疗晚期NSCLCⅠ期临床研究》，试验结果表明，恩度静脉泵给药与静脉滴注达到了血药浓度的桥接，安全性较好。基于基础研究、药物稳定性资料及I期临床试验数据，新近研发的恩度持续静脉泵注给药方式使用方便、依从性好、有利于保持药物在体内稳定的血药浓度，已经被临床广为接受和采用。2011年国内就有学者报道了微量输液泵持续输注恩度临床有效率高于常规给药的方案。另外，四川省肿瘤医院开展了持续泵入法减轻重组人血管内皮抑制素心脏毒性反应的临床观察，通过与静脉滴注组的比较，观察结果表明持续微量泵入恩度，不仅维持了药物在血管中的有效浓度，可按设定时间完成给药过程，而且能降低药物的心脏毒副反应，持续泵入组患者心脏节律和心功能变化，严重程度均低于静脉滴注组，且输注泵携带方便，用药期间肢体活动不受影响，患者乐于接受，提高患者的生活质量[4]。因此，采用持续静脉泵入恩度的给药方式，可以通过维持稳态的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性，进一步提高恩度的疗效和患者依从性。
3 恩度抗肿瘤血管生成个体化治疗的探索
目前，多种抗血管生成药物被批准用于各种肿瘤治疗，但均未找到明确的疗效预测标志物，Steele实验室研究发现，可溶性VEGF受体1（sVEGFR1）很可能是抗VEGF治疗原发耐药的生物标志物，治疗过程中基质细胞衍化因子-1（SDF-1）浓度升高，则预示着抗VEGF治疗反应差，容易发展为耐药性。VEGF165和VEGF165b是VEGF-A的两种主要形式，低水平VEGF165b的患者，经Bevacizumab治疗后无进展生存期比未经Bevacizumab的患者长3个月，高水平VEGF165b的患者经Bevacizumab治疗无明显受益。因此，在较低水平VEGF165b的患者中，将有更多的Bevacizumab可用于阻断VEGF165，最终饿死癌细胞。较低水平VEGF165b可能是Bevacizumab为代表的抗VEGF治疗疗效较好的一个生物标志物。
恩度抗肿瘤血管生成的主要靶点也是VEGF/VEGFR2通路，VEGF/VEGFR2可能成为探索恩度的治疗效应预测提供了有益的依据[5]。Cancerresearch 2011年发布的一项研究实验证明，VEGFR2也表达于包括非小细胞肺癌在内的其他肿瘤，VEGFR2高表达是患者预后差及对放化疗不敏感的一个重要因素，VEGF/VEGFR2通路也是恶性浆膜腔积液的关键基质，因而，抗VEGF治疗可能对依赖VEGF/VEGFR2通路信号通路的肿瘤患者会有直接的抗肿瘤作用。
胚胎发育、组织稳态、组织修复、伤口愈合和炎症等生理过程中FGF/FGFR 信号通路起着重要作用，FGFR1扩增是肺鳞癌的标志性改变之一。FGFs具有营养神经、血管生成、诱导干细胞分化、组织修复和成骨等生物学功能。Weiss 等对155例原发肺鳞癌样本进行单核苷酸多态性分析，结果显示，FGFR1的扩增频率为22%。Dutt等[6]分析了57例肺鳞癌样本，结果显示，21%的肺鳞癌有FGFR1扩增，而腺癌仅为3%，以上结果表明，具有FGFR1扩增的细胞系，细胞的生长依赖于FGFR1介导的信号通路。Weiss等使用FGFR抑制剂-PD173074治疗异种移植FGFR1扩增肺癌细胞系的小鼠模型，治疗8周时靶病灶缩小33%，12周时同样观察到病灶缩小，因而，FGFR1扩增有望成为肺鳞
