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细胞穿膜肽的治疗应用刘金华【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)001【摘要】Cell-penetrating peptides(CPPs)are some small peptide molecules with cell membrane penetrating capability, which can bring protein, polypeptides, nucleic acid into cells without any significant side effects on host cells.Although the mechanisms of membrane penetration is not clear and even controversial, CPPs are still widely used in life science research fields,including basic and clinical researches.CPPs have shown their roles in tumor,cardiomyopathy and immunotherapy studies, with a wide range of applications.%细胞穿膜肽(CPPs)是具有细胞膜穿透能力的小分子多肽,能将蛋白质、多肽、核酸片段等以多种方式导入哺乳动物细胞内,其转导效率高且不会造成细胞损伤.CPPs的具体穿膜机制尚不清楚,甚至互相矛盾,但并不影响其在生命科学研究领域,包括基础研究和临床研究中的应用.CPPs已经在肿瘤、心肌病、免疫治疗等临床领域展现出很大的研究价值,并且已经取得了不少新的进展,具有广泛的应用前景.【总页数】3页(P10-12)【作者】刘金华【作者单位】广西医科大学基础医学院免疫学教研室,南宁,530021【正文语种】中文【中图分类】R341【相关文献】1.基于小热休克蛋白-细胞穿膜肽蛋白纳米粒的siRNA递送系统 [J], 王浩;刘宁;陈丽;崔梅英;王冬梅;刘宇轩;关新刚2.细胞穿膜肽与人表皮生长因子在大肠杆菌中的重组融合表达 [J], 李风;柯博文;孙中伟;韩双艳3.细胞穿膜肽S4(13)与质膜相互作用的分子动力学模拟 [J], 高金爱;崔巍4.细胞穿膜肽的分类和穿膜机制研究进展 [J], 王红梅;王春玲;邹艳;杨海莲5.细胞穿膜肽作为载体的研究进展 [J], 闫可心;闫宗斌;韩金成;张雪梅;薛书江;许应天因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
可活化细胞穿膜肽在肿瘤治疗领域的应用作者：张利,，魏刚，陆伟跃，Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (12): 1639 −1643摘要:细胞穿膜肽 (CPP) 是具有穿透多种细胞膜功能的小分子多肽, 能携带生物活性大分子物质进入细胞。
由于 CPP 缺乏组织选择性和靶向性, 限制了其在肿瘤治疗领域的应用。
可活化细胞穿膜肽 (ACPP) 的出现给CPP 的应用带来了曙光。
本文重点介绍基于肿瘤微环境与正常组织之间的差异以及利用外源性物理刺激设计而成的ACPP 在抗肿瘤药物靶向递送方面的应用。
随着人口老龄化、工业化、城市化以及生活方式的改变, 恶性肿瘤日益严重地威胁着人们的生命。
根据 2008 年世界癌症报告推测, 目前我国每年恶性肿瘤新发病例约 282 万例, 预计到 2015 年, 发病人数将达到 341.1 万例[1]。
化疗是恶性肿瘤综合治疗的主要手段之一, 合理的化疗策略可显著延长肿瘤患者的生存时间, 极大改善患者的生存质量。
然而, 传统的化疗药物选择性差, 在杀死肿瘤细胞的同时, 对正常的组织和细胞也产生一定的伤害, 导致化疗药物给患者带来巨大的毒副作用。
如何提高抗肿瘤药物的选择性, 即靶向递送抗肿瘤药物成为当前研究的热点。
生物技术的迅猛发展使当前的抗肿瘤药物不再仅局限于传统的小分子化合物, 多肽、蛋白质和基因类生物大分子药物在肿瘤治疗领域扮演的角色越来越重要。
但是一个不可回避的问题是细胞膜具有选择透过性, 许多化疗药物和几乎全部生物大分子药物难以直接透过细胞膜进入细胞发挥作用, 这使得促进此类药物被细胞摄取的研究变得尤为重要[2]。
直至1988 年, 具有穿透多种细胞膜作用的HIV-1 反式激活蛋白TAT 被首次报道[3], 随后一系列具有穿透细胞膜作用的小分子多肽被发现, 并被命名为细胞穿膜肽 (cell-penetrating peptides, CPP)。
膜仿生纳米载体在肺部疾病靶向治疗中应用研究进展一、研究背景和意义随着人类对肺部疾病的认识不断深入，靶向治疗成为一种有效的治疗方法。
传统的药物递送系统在肺部疾病治疗中存在诸多局限性，如低效、副作用大等。
寻找一种高效、安全的肺部疾病靶向治疗载体显得尤为重要。
膜仿生纳米载体作为一种新型的药物递送系统，因其具有高度的生物相容性、可控的释放特性以及良好的药物载荷性能等特点，逐渐受到研究者的关注。
肺部疾病主要包括肺癌、慢性阻塞性肺病(COPD)等，这些疾病对患者的生活质量和生命安全造成了严重影响。
针对肺部疾病的靶向治疗主要集中在抗肿瘤药物、抗菌药物等方面。
由于肺部组织的特殊结构和生理功能，使得传统药物递送系统在肺部的吸收、分布、代谢和排泄等方面存在很大困难。
开发一种能够有效突破这些屏障的肺部疾病靶向治疗载体具有重要的理论意义和临床价值。
膜仿生纳米载体作为一种新兴的药物递送系统，其优势在于可以与细胞膜融合，从而实现药物的有效递送。
膜仿生纳米载体还具有可调控的药物释放特性，可以通过改变载体表面的修饰基团来实现药物的缓释或控释。
这些特点使得膜仿生纳米载体在肺部疾病靶向治疗中具有广泛的应用前景。
膜仿生纳米载体作为一种新型的药物递送系统，在肺部疾病靶向治疗中具有重要的研究价值和临床应用潜力。
通过对膜仿生纳米载体的研究和优化，有望为肺部疾病的靶向治疗提供更加高效、安全、特异的解决方案。
A. 肺部疾病的概述肺部疾病是指影响肺泡、气道和肺组织的各种疾病，包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、肺癌、肺纤维化等。
这些疾病在全球范围内造成了严重的健康问题，导致大量患者死亡。
随着科技的进步，研究人员正努力寻找有效的治疗方法来改善患者的生活质量和延长生命。
靶向治疗是一种新型的治疗方法，它通过针对特定分子或细胞进行干预，从而达到治疗疾病的目的。
膜仿生纳米载体在肺部疾病靶向治疗中的应用研究取得了显著进展，为肺部疾病的治疗提供了新的思路和方向。
穿膜肽在疫苗中应用的研究进展范兴琼;吴双林;刘成倩;易建中【期刊名称】《中国兽药杂志》【年(卷),期】2012(046)001【摘要】Since the discovery of the function of protein transduction, cell- penetrating peptides （CPP） provides a novel approach for gene therapy and vaccine development. According to recent studies on the CPP species, structure, membrane -penetrating mechanisms and relative applications, cell -penetrating peptides applied in the DNA vaccine and tumor vaccine were reviewed and prospected.%穿膜肽自发现以来，因其独特的蛋白转导功能，为基因治疗和新型疫苗的开发等开辟了新的途径。
通过综述穿膜肽的种类、结构特点、作用机制及其在疫苗中的应用，为进一步研发DNA疫苗和肿瘤疫苗奠定基础。
【总页数】3页(P51-53)【作者】范兴琼;吴双林;刘成倩;易建中【作者单位】上海市农业科学院畜牧兽医研究所,上海201106／上海海洋大学,上海201106;上海市农业科学院畜牧兽医研究所,上海201106;上海市农业科学院畜牧兽医研究所,上海201106;上海市农业科学院畜牧兽医研究所,上海201106【正文语种】中文【中图分类】S852.4【相关文献】1.穿膜肽为载体的分子影像学应用研究进展 [J], 王鹏;刘敏;郭佑民2.细胞穿膜肽在药物传递系统中的应用 [J], 王咏;于广华;孙玲;辛俊勃;程锦3.细胞穿膜肽在肿瘤研究中的应用 [J], 林芯芮;余婷;杨举伦4.细胞穿膜肽在肿瘤研究中的应用 [J], 林芯芮;余婷;杨举伦;5.Tat穿膜肽的临床应用研究进展 [J], 蒋怡彬;俞仲望;徐晓辉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
穿膜肽介导的生长因子在透皮转运中的应用技术是一种重要的皮肤给药技术，它通过利用穿膜肽的特异性和亲和力，将生长因子转运至皮肤深层，从而提高药物的吸收效率和生物利用度。
以下是该技术的应用技术要点：1. 药物筛选：首先，需要对一系列具有穿膜肽的候选药物进行筛选，以确定其对不同类型生长因子的转运效果。
通过体外细胞实验和动物模型实验，评估药物对生长因子的转运效率和生物利用度。
2. 皮肤准备：根据药物作用靶点的不同，选择合适的皮肤部位进行给药。
例如，对于表皮细胞生长因子（EGF），可以选择面部皮肤进行给药；对于成纤维细胞生长因子（FGF），可以选择背部皮肤进行给药。
同时，需要对皮肤进行适当的处理，如清洁、保湿等，以确保药物的吸收效果。
3. 穿膜肽的制备：制备具有高亲和力和高稳定性的穿膜肽溶液，以确保其能够有效地与生长因子结合。
在制备过程中，需要严格控制穿膜肽溶液的浓度、pH值和离子强度等因素，以确保穿膜肽与生长因子的结合效果。
4. 药物制剂设计：根据药物的性质和透皮转运的需要，设计合适的药物制剂。
例如，可以采用微针、纳米颗粒等制剂形式，以提高药物的渗透性和稳定性。
同时，需要选择合适的给药系统，以确保药物在皮肤内的分布和作用时间。
5. 药物释放控制：为了确保药物在皮肤内的稳定释放，需要采用适当的控制释放技术。
例如，可以采用微针贴片、凝胶等给药系统，以实现药物的缓慢释放和持续作用。
此外，还可以通过调节药物的浓度和释放速率等因素，实现药物的精确控制释放。
6. 评估药物效果：在药物应用后，需要评估药物的疗效和安全性。
可以通过观察受试者的体征、皮肤变化、临床症状等方面来评估药物的效果和安全性。
同时，还需要对药物进行药代动力学和药效学等方面的研究，以进一步了解药物的吸收、分布、代谢和排泄情况以及作用机制。
总之，穿膜肽介导的生长因子在透皮转运中的应用技术是一种重要的皮肤给药技术，通过该技术的应用，可以有效地提高药物的吸收效率和生物利用度，从而更好地发挥药物的治疗作用。
抗肿瘤多肽药物联合纳米载体递送系统的研发现状与未来趋势分析一、研究背景及重要性癌症，作为全球范围内严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一，其治疗一直是医学研究的重中之重。
随着科技的进步，传统的化疗、放疗等治疗方法虽然在一定程度上延长了患者的生存期，但同时也带来了诸多副作用和耐药性问题。
因此，开发新型、高效、低毒的抗肿瘤药物成为了迫切需求。
近年来，多肽药物因其分子量小、活性高、特异性强等优点，在抗肿瘤领域展现出巨大潜力。
多肽药物在体内的半衰期短、稳定性差、生物利用度低等问题限制了其临床应用。
纳米技术的快速发展为解决这些问题提供了新的思路。
通过将多肽药物与纳米载体结合，可以有效提高药物的稳定性、延长其在体内的循环时间、增强靶向性，从而显著提高抗肿瘤效果并减少副作用。
二、核心观点一：纳米载体对抗肿瘤多肽药物递送系统的优化2.1 纳米载体的选择与设计纳米载体的选择对于多肽药物的递送至关重要。
理想的纳米载体应具备以下特点：良好的生物相容性、可控的药物释放速率、高的载药量、以及能够逃避免疫系统的识别和清除。
目前，常见的纳米载体包括脂质体、聚合物纳米粒子、无机纳米材料（如介孔硅）等。
这些纳米载体可以通过表面修饰或功能化改造，以提高其对特定肿瘤细胞的靶向性。
2.2 纳米载体的表面修饰为了进一步增强纳米载体的靶向性和减少非特异性分布，通常需要对其进行表面修饰。
例如，可以连接靶向分子（如抗体、肽段）以促进纳米载体与肿瘤细胞表面的特异性结合。
聚乙二醇（PEG）修饰可以增加纳米载体在血液中的循环时间，减少被单核巨噬细胞系统（MPS）的摄取。
2.3 pH敏感性与酶响应性设计肿瘤组织由于代谢旺盛，其微环境往往偏酸性。
利用这一特点，可以设计pH敏感型纳米载体，使药物在肿瘤部位特异性释放。
某些酶在肿瘤组织中过表达，可以设计酶响应性纳米载体，实现更加精确的药物释放。
三、核心观点二：抗肿瘤多肽药物的筛选与优化3.1 多肽药物的来源与筛选抗肿瘤多肽药物主要来源于天然生物提取物、化学合成和重组DNA技术。
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (1): 17−25 · 17 · 细胞穿膜肽作为药物载体的研究进展 任 锦, 钦传光*, 徐春兰, 王秋雨, 左晓佳
(西北工业大学生命科学院, 陕西 西安 710072) 摘要: 生物大分子在许多疾病的治疗中发挥着重要的作用, 但由于细胞膜的天然屏障作用, 只有分子质量小于600 Da的分子才能穿透细胞膜进入细胞内。这使得一些有治疗价值但无细胞膜穿透性的分子在细胞生物学、药学等领域的应用受到极大的限制。近年来发现的一些具有细胞穿透功能的短肽 (少于30个氨基酸) 即细胞穿膜肽 (CPPs), 能够有效地将蛋白质、多肽、核酸片段等以多种方式导入多种哺乳动物细胞, 其转导效率高且不会造成细胞损伤。CPPs的发现为生物大分子在细胞生物学、基因治疗、药物体内转运、临床药效评价以及细胞免疫学等研究领域等均具有良好的应用前景。本文就CPPs的种类特点、内化机制、应用及其存在的问题进行讨论和评述。 关键词: 细胞穿膜肽; 穿膜机制; 药物运输 中图分类号: R943 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (2010) 01-0017-09
Development of cell-penetrating peptides as vectors for drug delivery
REN Jin, QIN Chuan-guang*, XU Chun-lan, WANG Qiu-yu, ZUO Xiao-jia (Faculty of Life Sciences, Northwestern Polytechnical University, Xi’an 710072, China) Abstract: Biomacromolecules play an important role in the treatment of many diseases, but as a result of cell membrane serving as the natural barriers, only the small molecular compounds whose molecular weights are smaller than 600 Da can get through cell membrane and enter the cell. In recent years, some short peptides (the length less than 30 amino acids) are found to have the cell-penetrating function, called cell-penetrating peptides (CPPs). They are able to effectively translocate segments of protein, polypeptides, nucleic acid into the cells of many mammal animals with many methods. They have high transduction efficiency and will not lead to cell damage. So, the discovery of CPPs has a very good applicable prospect in such research fields as cell-biology, gene-therapy, drug transduction in vivo, evaluation of clinical medicine and medical immunology. This paper reviews the types and characteristics of CPPs, internalization mechanisms, applications, and their existing problems. Key words: cell-penetrating peptide; mechanisms of membrane-penetrating; drug delivery
绝大多数疾病都需要在分子水平进行诊断治疗。而人们面临的一个主要问题是真核细胞和细胞器, 以及细胞壁和致病性微生物的膜, 使得许多具有很好的体外生物活性大分子包括药物不能进入细胞内, 以至于无法发挥其应有的作用。为克服这些生物活
收稿日期: 2009-08-21. 基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (20672086, 20802057); 国家人事部回国留学人员科技基金资助 (国人厅发[2007]170号); 西北工业大学基础科研基金资助 (JC200824). *通讯作者 Tel: / Fax: 86-29- 88491840, E-mail: qinchg@nwpu.edu.cn
性大分子在体内转运的障碍, 人们已经发展了各种技术。运输遗传物质一般使用病毒载体, 但对于有些遗传病这种方法似乎不可行。非病毒的方法, 像电穿孔、显微注射及使用脂质体, 在常规和基因药物运输中得到了发展, 但显微注射法或电穿孔法对细胞具有创伤性, 可能损伤甚至破坏细胞膜, 属于侵袭性的方法。而非侵袭性的方法包括pH值敏感的脂质体, 要求在低酸环境下使膜失去稳定性从而释放药物进入胞浆, 对于人体生理环境中药物作用的研究具有 · 18 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (1): 17−25 一定局限性。 在过去的几十年里, 人们发现了一些肽和蛋白质能穿透细胞膜进入细胞内, 而且多种运载物分子也可以与这些肽和蛋白质连接并易位进入细胞内。这些肽和蛋白质载体构成一种新的很有潜力的药物运输载体, 即细胞穿膜肽 (cell-penetrating peptides, CPPs), 它是一大类由10～30个氨基酸组成的短肽, 也称为蛋白质转导域 (protein translocation domain, PTD) 或“特洛伊木马”肽 (Trojan horse peptides) 或转导肽 (transduction peptide) 等。这些肽分子不会产生细胞膜永久性损伤, 并且毒性低。本文对于CPPs的结构、性质、穿膜机制、应用前景及可能存在的问题等方面进行综述。 1 细胞穿膜肽的性质、分类及结构特征 到目前为止,已发现了多种CPPs, 它们共有的性质[1]: ① 具有净正电荷性和两亲性; ② 穿膜转运效率高; ③ 可以导入近乎所有的细胞; ④ 可以携带多种活性物质进入细胞; ⑤ 可以通过固相合成或原核表达制备, 方法成熟简便。 CPPs的分类以及统一的术语还没有。根据不同的分类标准, 得到不同的种类。最近有学者根据短肽的特点和来源将其分为3大类: ① 蛋白衍生肽 (protein derived CPPs), 如penetratin、TAT和pVEC等; ② 模型肽(model peptides) 如MAP和 (Arg) 7等; ③ 设计肽 (designed CPPs) 如MPG和Transportan等[2]。从其两亲性性质[3]也可将其分为3类: ① 两亲性CPPs (PaCPPs), 如MPG、transportan、TP10、Pep-1; ② 中等两亲性CPPs (SaCPPs), 如penetratin, RL16; ③ 非两亲性CPPs (NaCPPs), 如R9。 2 细胞穿膜肽的跨膜过程及其机制 有关CPPs的内化机制一直以来存在争议。不论通过何种机制穿膜, 理论上CPPs首先接近细胞膜的脂质层[4], 与其发生作用后进入细胞。 2.1 结合模式 目前认为CPPs与细胞膜的结合模式有两种[5], 多位点结合模式和静电吸引模式。多位点结合模式, 带正电荷的CPPs可能与细胞膜上带负电荷的葡糖胺聚糖结合, 也有可能与细胞膜上带负电荷的脂质结合。CPPs中存在的带正电荷的碱性氨基酸与细胞膜上带负电荷的物质结合是CPPs穿膜的必要条件。静电吸引模式, 即通过疏水性吸附作用, 靠近膜表面的肽段发生非特异性的静电积聚。 Ziegler等[3]根据CPPs的两亲性程度分别阐述了其与膜的结合机制以及其在膜上的定位。PaCPPs与膜结合时主要靠疏水作用插入膜内, 结构发生改变 (α螺旋或β折叠结构的形成), 且不耗能。SaCPPs在与膜结合时结构发生改变, 通过静电作用轻微插入脂质双分子层。相反, NaCPPs与膜结合时仅仅轻微 吸附于膜上, 不会插入到脂质分子层中。PaCPPs与SaCPPs在穿膜时都会使脂质层发生紊乱, 形成跨膜静电域, 一些CPPs自组装会进一步扰乱脂质双分子层的完整性。而在低摩尔浓度、低阴离子脂质组分膜条件下, SaCPPs、NaCPPs与膜之间不会发生相互作用。 关于易位过程中肽与膜之间作用后形成的结构, 人们也提出了很多种模型[6]: 反相胶束模型, 局部电
穿孔, 暂时的孔结构[7, 8], 诱导膜融合, 内吞通道[9]或几种模型的结合。 2.2 内化机制 关于CPPs的内化机制 (穿膜机制/易位机制/转导机制) 一般可分为两种[10, 11]: 转导
(易位) 模式, 包括直接穿膜和跨膜转导模式, 跨膜转导模式 (translocation models)[12]又包括反转微团
(inverse micells)、地毯 (carpet) 及打孔 (barrel stave) 模型 (图1); 内吞模式 (endocytosis), 包括网格蛋白 (clathrin, 120 nm)、脂质筏/小窝蛋白(caveolin, 50～80 nm)[13, 14]和巨胞饮 (macropinocytosis, 1～5 μm) 介导
的模式 (图2)。转导模式与内吞模式的主要不同在于转导的CPPs在穿膜后直接定位于细胞质, 而内吞的CPPs被限制在囊泡中。一般来说, 当CPPs运载小的亲水性药物时, 多肽诱导膜紊乱使肽直接易位进入胞内; 而当运载大的亲水性药物时膜紊乱程度较低, 内吞作用似乎是比较合适的易位机制[11]。
巨胞饮介导的内吞作用[15]是最近提出的一种CPPs运载大分子药物 (MW > 30 000 Da) 的入胞机制,
它是一种非网格蛋白、非脂质筏介导的依赖肌动蛋白的一种非特异性内吞过程。最近的研究重点是巨胞饮作用并认为其是细胞内化的主要途径, 它能在不同程度上发生于所有的细胞内, 而且可以从膜的边缘扰动和形成囊泡的大小两个方面区分巨胞饮与其他形式的内吞作用。 最近, 人们又提出了一种有关富含胍盐基团的CPPs的单独运输或其与小分子 (MW < 3 000 Da) 结
