QC实验室如何通过FDA的审核
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Review.Noabstractavailable
(收稿:2004-07-02;修回:2004-08-23)
・药事管理・
QC实验室如何通过FDA
的审核
谢素琼
(肇庆星湖生物科技股份有限公司,广东肇庆526040)
摘要:针对FDA审核过程经常提出的QC实验室问题,对QC实验室如何准备FDA的审核作一个阐述。
关键词:QC实验室
中图分类号:R951 文献标识码:B 文章编号
:1007-9939(2005)02-0082-02
随着全球经济的一体化,中国市场的不断开放,越来越多的原料药开始进入美国市场。药品生产企业的QC实验室在药品生产及控制中发挥着极为重要的作用,准备充分与否,直接影响到是否能取得FDA通行证。ICH(人用药物注册技术要求国际协会INTERNATIONALCONFERENCEONHARMONI2SATIONOFTECHNICALREQUIREMENTSFORREGISTRATIONOFPHARMACEUTICALSFORHU2MANUSE)指南Q7A的第11项,对实验室的控制作了明确的要求。QC实验室的运作简而言之是三个步骤:抽样,检测,放行或拒绝。然而要将这3个步骤做好,却隐含着大量的工作,如图1。1 抽样有的实验室自行抽样,有的实验室委托QA进行抽样,无论何种情况,实验室收到样品后应有适当的位置存放收到的样品,以防止样品丢失。同时应对此设立适当的台账,记录适当的信息,如样品的名称、批号、数量、待检测的项目等,以防止漏检。某些QC实验室会在此台账显示样品的状态,如在检某一项目,或所有项目已检测完毕,或检测报告书已发放
等,这样对被检品的跟踪就更为到位了。如涉及抽
样的话,需有适当的抽样方案,以确保所抽的样品具
有代表性,且在抽样过程不被污染。
图1
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广东药学
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2
检测
在ICHQ7A指南的第V部分的C项中指出,对
于对中间体、成品质量保证关键的控制、称量、量度、
监控及检测设备,应按书面的程序以及周期进行校
验。在国内的GMP检查中,对仪器的校验一般只要
有经认可的计量部门的检定合格证即可。但在
FDA检查中,
更看重一些针对使用范围而实施的校
验。例如,对于天平的校验,如果实验室日天平使用
的范围包括25mg和50g,那么校验范围就应该包
括这两个数值;必要的时候,还应考虑在此范围内的
允差是多少,此范围内的各称量点的响应值是否有
线性关系。此外,一般企业只是每年校验1次,这样
的校验间隔似乎太长了,因为假若天平出现了偏差
,
那么这一年内所有使用天平的检测均可能有问题。
因此,在美国药典USP的分析化验仪器项下的
<41
>“称与天平”就作出明确规定,“称/
天平应以标准
砝码定期进行校验”。为此很多QC实验室会自己
配有标准砝码,定期自行进入校验。在此情况下,实
验室管理将涉及标准砝码的可追溯性,《天平的校
验记录》《天平使用记录》《天平维护记录》《天平的
维修档案》……
除需要足够的仪器外,实验室还需对所检的样
品建立相应的检测程序,即相应的检测SOP,因而又
引出了是否所有的检测方法均需验证。美国药品行
业法规cGMP[21CFR211.194(a)]要求作为评定药
品对既定标准符合性的检测方法,应达到适当的准
确度及可靠性标准。同时,按照此法规
[21CFR
211.194(a)(2)],若使用在USP及NF
中阐述的分
析方法,则不要求验证其准确度和可靠性,但需对
实际操作条件下的适用性进行查证。成品的标准
及检测方法我们一般能在药典中找到,但对于客
户的特殊要求,有机残留的分析方法,中间体的分
析方法,或者是验证中所用到的分析方法,一般都
是企业自行摸索出来的,则需要进行全面的验证。
具体的验证可参考USP<1225>简明方法验证。
分析方法验证在国内的GMP指南中也有非常详细
的介绍。
对执行相关检测操作的人员,应有足够的培训
,
经过适当的测试,以确保完全胜任相关的工作。
检测所用的标准品是否具可追溯性,或是直接
使用USP标准品,或是自行标化的标准品,或是自
行制备的标准。无论是何种情况均应有相应的报告
书,或是鉴定材料、含量、纯度情况的说明等。在检
测过程所使用的试剂,应均在有效期内。很多试剂
的有效期跟开启时间的长短有关,可以的话,在试剂
瓶上标示试剂的开封日期。
检测过程还会或多或少的遇到超出标准的情
况,即常说的OOS(OutOfSpecification)。一旦出现
了OOS结果,则需展开一系列调查,这些调查将决
定产品是否放行或拒绝,也作为重检测或重取样的
依据。OOS结果大致分成3类
:
(1)
实验室错误
;
(2)
与工艺无关或操作人员错误
;
(3)
与工艺相关或生产工艺的错误。
实验室的错误可能是由于没有按SOP操作,或
是使用不适当的标准品,或只是计算错误等。实验
室的错误可能会引致重检或重抽样。对于OOS的
调查应有一分正式的报告,记录调查的内容,相应的
改正措施。
3
报告发放
报告书应由QC实验室内有一定权威的人签
发。报告书中应有足够的信息体现生产者名称,批
号,放行日期,失效日期或复检日期,检测的项目,标
准,结果等。
为了确认物料的贮存条件,贮存周期,复检日
期,需对物料进行稳定性试验。稳定性试验包括加
速稳定性试验,长期稳定性试验,强迫性降解试验。
这些稳定性试验同样可能帮助你了解你所用的分析
方法是否是稳定性222指示方法(stability2
indicating
method)。稳定性试验的批次的选择,周期,
检测的
频次可参考ICH指南Q7A的第XI项下E点API的
稳定性监控。
为便于日后在需要时对产品质量进行重新评
估,需对检品进行留样。留样的条件应相近于或优
于产品所标示的贮存条件。
审核一个QC实验室的管理,它的员工素质,它
对分析结果的评估是一个实验室是否在控的重要参
数。为此QC实验室要顺利通过FDA审核,除了大
量的文件工作外,人员的素质与观念也十分重要,它
将渗入实验日常工作的每一步。
(收稿:2004-08-03)
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