肥大细胞糜酶的研究现状

综㊀㊀述肥大细胞糜酶的研究现状∗王㊀茹１,熊梓汀２,张振宇１综述,岑㊀瑛１ә审校(１．四川大学华西医院美容整形烧伤科,四川成都６１００００;２．成都中医药大学医学与生命科学学院,四川成都６１００００)㊀㊀[关键词]㊀肥大细胞;㊀丝氨酸内肽酶类;㊀糜酶;㊀血管紧张素;㊀糜酶抑制剂;㊀综述D O I:１０．３９６９/j．i s s n．１００９Ｇ５５１９．２０１９．０３．０１８中图法分类号:R３２９文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)０３Ｇ０３８５Ｇ０４文献标识码:A㊀㊀糜酶是肥大细胞分泌的主要中性蛋白酶之一,是近年来关注度较高的一种糜蛋白样的丝氨酸蛋白酶.其与心血管㊁肝肾㊁代谢疾病等都有密切的关系,是血管紧张素Ⅱ(A n gＧⅡ)生成途径中特别是局部组织生成途径中的重要酶类.本文就国内外肥大细胞糜酶的研究进展综述如下.１㊀糜酶的特性㊀㊀糜酶具有种间差异,在人类肥大细胞是相对分子质量为２９ˑ１０３的糖蛋白,其２个糖链通过３个二硫键相互连接,含有和另外一些丝氨酸蛋白酶一致的八肽保守序列及类似的三联氨基酸催化活性中心.糜酶的基因位于人类１４号染色体,其全长达３k b,包括了５个外显子及４个内含子.从D N A结构分析上来看,糜酶和已知的丝氨酸蛋白酶表现出高度同源性[１].在非啮齿动物哺乳动物中,仅发现α型的糜酶基因,其会选择性水解A n g底物A n gＧ(１Ｇ１２)和A n gⅠ,从而产生A n gⅡ[２].糜酶大部分存在于人类肥大细胞(M a s t c e l l s)㊁内皮细胞㊁间质细胞及细胞间质中,其最适p H值为７．０~９．０,能催化的底物包括A n gⅠ和神经紧张素(N T),糜酶抑素㊁大豆胰蛋白酶抑制剂(S B T I)㊁苯甲基磺酰氟(P M S F)㊁糜蛋白酶抑制剂(Z I G P F M和T P C K)等物质,且能抑制其活性.糜酶以无活性的前体形式存在于肥大细胞内(p H值为５．５),当各种刺激(如导管损伤㊁移植物或其他刺激等)作用于组织时,肥大细胞通过脱颗粒的形式释放糜酶至细胞外细胞间质(p H值为７．４),同时由二肽基肽酶Ⅰ(D P P I)激活.因此,在正常组织中糜酶并不具有酶活性,只有在炎性反应的组织里,通过刺激肥大细胞后才能观察到均有活性的糜酶.换句话说,正是由于在正常组织中的糜酶不具有活性,使用糜酶抑制剂时也无相应的靶向点,所以,糜酶抑制剂的临床应用应该有较高的安全性.２㊀糜酶的作用２．１㊀糜酶在A n gⅡ生成中的作用㊀过去被普遍接受的A n gⅡ的经典生成途径:由肾脏近球旁器生成的肾素,将来源于肝脏的血管紧张素原转化为A n gⅠ, A n gⅠ在肺血管来源的血管紧张素转化酶(A C E)催化下进一步转化为A n gⅡ及A n gⅢ,A n gⅡ通过血管紧张肽受体１(A T１)和A T２来发挥作用.A T１多在成年人中表达,主要是周围组织和脑组织,其作用为加强心血管收缩,使心血管系统的平滑肌肥厚,增加肾脏钠的重吸收等.A T２多在胎儿中表达,在成年人心血管发生病理改变时表达增加,在成年人的心㊁脑㊁肾上腺㊁内皮等中少量表达.研究显示,血管紧张素转化酶抑制剂(A C E I)不能完全阻断A n gⅡ的生成,而血管紧张素受体拮抗剂(A R B)则可完全抑制A n gⅡ的效应;另外临床中使用A C E I治疗部分疾病时效果欠佳,上述这些均暗示有可能存在A C E以外的A n gⅡ生成途径.目前的研究已证实这种猜测,实际上有糜酶㊁组织蛋白酶(C a t h e p s i nG)㊁张力素(T o n i n),激肽释放酶(K a lＧl i k r e i n)等有多种非A C E依赖的A n gⅡ生成途径,而这些又以糜酶途径为主[３Ｇ４].很长一段时间,大家都认为在A n gⅡ生成途径中,A n gⅠ是唯一的底物.但新的肾素Ｇ血管紧张素系统(R A S)家族成员A n gＧ(１Ｇ１２)的发现改变了这一概念.A n gＧ(１Ｇ１２)和A n gⅠ的氨基酸序列相似,但在C 端略有不同.研究也证明了在心血管疾病的大鼠和人类中,A n gＧ(１Ｇ１２)的浓度更高[５Ｇ６].现在也有研究证实,在人类心脏组织细胞的体外实验中,通过糜酶转换A n gＧ(１Ｇ１２)和A n gⅠ生成的A n gⅡ远比A C E 更高效[２].而更有实验进一步证实,在人类和啮齿类动物中,A n gＧ(１Ｇ１２)是糜酶作用下生成A n gⅡ的主要５８３现代医药卫生２０１９年２月第３５卷第３期㊀JM o dM e dH e a l t h,F e b r u a r y２０１９,V o l．３５,N o．３∗基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(８１５０１６７３);四川省科学技术厅应用基础研究项目(２０１７J Y０３３５).ә㊀通信作者,EＧm a i l:５５０２３０１３０＠q q．c o m.底物,而非A n gⅠ[７],见图１.图１㊀㊀A n gⅡ在组织和循环中的主要生成途径２．２㊀糜酶的其他作用㊀糜酶除了上述作用外,还能使转化生长因子Ｇβ(T G FＧβ)和基质金属蛋白酶(MM PＧ９)转化为有活性的形式,而这２种因子在组织炎性反应㊁纤维化中都能有重要作用.因此,糜酶抑制剂可能不仅仅是从A n gⅡ生成途径中发挥作用,还能通过对T G FＧβ和MM PＧ９作用来避免机体的组织器官产生相应的病理改变.另外,肥大细胞脱颗粒后,糜酶可以通过白细胞介素㊁内皮素㊁低密度脂蛋白等使组织重构.３㊀糜酶的研究现状３．１㊀糜酶与心血管疾病相应病理生理研究㊀糜酶在心血管疾病的病理生理过程中发挥了重要的作用,包括了动脉粥样硬化,心脏重塑和心律失常等[２].目前,临床上广泛地使用A C E I和A R B来干预心血管疾病,但越来越多的临床证据表明R A S阻断剂延缓疾病进程的作用有限.所以,很多人把目光聚焦在了R A S细胞内分泌的信号途径上,希望通过研究新发现的A n gＧ(１Ｇ１２)/糜酶轴来解释心脏重塑的病理改变[８Ｇ９].最开始是人们发现在自发性高血压大鼠模型中,心肌细胞内的A n gＧ(１Ｇ１２)会升高,紧接着A n gⅠ和A n gⅡ也会有相应的变化,但是血管紧张素原却没有相应的趋势改变.在后续的研究中,A n gＧ(１Ｇ１２)被证实是细胞内生成A n gⅡ的前体物质,而且其生成的调节机制独立于循环R A S,并不依赖于肾素[８].而糜酶则在A n gＧ(１Ｇ１２)和A n gⅠ转换为A n gⅡ中发挥了重要的作用[２].其中,A n gＧ(１Ｇ１２)是糜酶作用下生成A n gⅡ的主要底物,而非A n gⅠ[７Ｇ８].A n gＧ(１Ｇ１２)/糜酶轴是一个独立的,非经典的,局限于组织的信号系统,其作用是负责心肌细胞中A n gⅡ的产生及细胞内自分泌病理机制的调节.A n gＧ(１Ｇ１２)/糜酶轴独立于循环R A S,所以在A C E I和A R B作用时,其仍然能在细胞内产生A n gⅡ,后者与细胞内的A n gⅡ１型受体结合,从而产生一系列的生物学效应[４].除此之外,糜酶能促进大鼠心脏成纤维细胞增殖和胶原合成.H O O S H D A R A N等[１０]研究发现,糜酶在心肌重塑的过程中,对心肌成纤维细胞和心肌细胞有相反的作用.对于心肌成纤维细胞,糜酶会促进黏着斑(F A)信号的激活,促进心肌成纤维细胞迁移和分化.但对于心肌细胞,糜酶能明显下调F A信号和心肌细胞的退变.在这样一个双重调节的机制下,使用糜酶抑制剂处理早期缺血Ｇ再灌注损伤的小鼠,会降低心肌细胞胶原的沉积和心肌细胞的退变,保存更好的心室功能.在体外实验中,K A R E I N E N等[１１]发现,糜酶可以通过酶解的作用,去掉载脂蛋白AＧ１(a p o AＧⅠ)结构的C端,从而降低a p o AＧⅠ促进血管内皮修复迁移的能力.在大鼠不同年龄组的模型中发现,随年龄增长,心脏中A n gⅡ的生成增加,这是通过糜酶来调节的,而通过运动则可以逆转这一改变[１２].３．２㊀糜酶与皮肤疾病㊀糜酶在过敏性炎性反应中,可以作为趋化因子募集肥大细胞,并刺激其分泌糜酶,从而形成一种自身放大的效应[１３].C H E N等[１４]发现,通过激活T G FＧβ１/S m a d s信号通路,糜酶能够促进增生性瘢痕成纤维细胞的增殖和胶原合成.小型猪的增生性瘢痕模型中发现,外周瘢痕组织中糜酶的活性高于中央瘢痕组织[１５].糜酶也存在于瘢痕疙瘩组织中,且其活性明显高于正常皮肤组织[１６].３．３㊀糜酶与代谢㊀基质金属蛋白酶类以非活性的形式被分泌,在细胞外被激活,从而在细胞外基质代谢中发挥作用.胶原酶是其中的一种,而糜酶能水解前胶原酶的相关肽键,使其转化为有活性的胶原酶及其前肽,且其活力与时间㊁浓度呈正相关;上述步骤中的激活失控,都会导致基质代谢的异常化,发生相关的疾病.研究发现,在风湿性关节炎㊁骨关节炎㊁肿瘤侵袭转移㊁牙周炎等疾病中,均有此类代谢异常[１７Ｇ１８],因此可以推测出糜酶在基质代谢中也扮演了重要的角色.在中国一项针对糖尿病和(或)代谢综合征中老年患者的研究中,共纳入３４０例患者,他们表现出不同程度的炎性或免疫相关的因子异常,其中就包括了肥大细胞糜酶[１９].由糜酶介导的在局部组织生成的A n gⅡ可能是糖尿病视网膜病变的其中一个病理生理因素.糖尿病患者的玻璃体液中,检测到的糜酶活性相较健康群体增高[２０].而在过敏性结膜炎中[２１],糜酶会和组胺一样,在接触过敏原后即迅速升高,而且二者都被糜酶抑制剂(O N OＧWHＧ２３６)降低水平.在特发性黄斑裂孔患者的玻璃体中也可以检测到糜酶活性的增高.而在猴子的玻璃体黄斑区注射糜酶后,会诱导其纤维化和凋亡.在对糖尿病小鼠的研究中发现,内皮素Ｇ１(１Ｇ３８)能明显加强糖尿病小鼠入球小动脉的血管收缩,而糜６８３ 现代医药卫生２０１９年２月第３５卷第３期㊀JM o dM e dH e a l t h,F e b r u a r y２０１９,V o l．３５,N o．３酶抑制剂(J N JＧ１８０５４４７８)的使用则能显著改善这一情况,这就说明糜酶依赖的内皮素Ｇ１产生途径可能在糖尿病肾病中扮演了重要角色[２２].另外,糜酶抑制剂能减轻糖尿病大鼠的尿清蛋白和细胞外基质复合物的沉积,这些可能是通过血管内皮生长因子(V E G F)和转化生长因子β１(T G FＧβ１)的相关途径实现的[２３].３．４㊀糜酶与肝肾疾病㊀肥大细胞糜酶作为一个重要的因子参与了肝肾炎性或免疫相关病变的发生.糜酶途径形成的A n gⅡ能够促使肾脏的纤维化改变,单侧输尿管部分梗阻的小鼠模型中,肾脏大小㊁纤维化程度㊁αＧS MA表达均在野生型小鼠中改变最明显,而肥大细胞或糜酶表达缺失的小鼠则改变不明显[２４].在慢性肝炎㊁酒精性肝病㊁原发性胆汁性肝炎等疾病中,随着肝纤维化的进展,肝组织中肥大细胞分布增多,提示肥大细胞与肝纤维化有关,而且糜酶浓度㊁A n gⅡ水平与其纤维化关系密切.肥大细胞糜酶刺激可明显激活肝星状细胞,并促进其增殖及转分化为肌成纤维细胞,促进其产生T G FＧβ１,使细胞外基质成分纤维连接蛋白F n分泌明显增加[２５Ｇ２６].糜酶抑制剂(T YＧ５１４６９)能有效地预防或阻止非酒精性脂肪性肝炎的发展,在给予了８周高脂㊁高胆固醇饮食后,对照组大鼠在１４周时的生存率为０,而同时给予或之后再给予T YＧ５１４６９的实验组其生存率分别为１００％和５０％[２７].３．５㊀糜酶与呼吸疾病㊀在对哮喘的研究中发现,气道存在大量的糜酶阳性表达的肥大细胞[２８].糜酶与支气管哮喘的发病可能有如下原因:气道黏液高分泌㊁黏膜炎症㊁支气管平滑肌收缩㊁气道重建㊁肥大细胞激活调节等.肺纤维化相关疾病的研究结果显示,糜酶抑制剂能通过减少肥大细胞的数量和活性来减弱糜酶的表达,降低T D FＧβ１和MM PＧ２的表达,防止由内皮素Ｇ１引起的血管收缩,从而达到减轻与肺纤维化相关的肺动脉高压[２９].４㊀糜酶抑制剂的临床研究及应用㊀㊀糜酶抑制剂分两大类,一类为肽类和拟肽类抑制剂,一类为非肤类糜酶抑制剂,它们的作用机制都是通过与位于活性中心的氨基酸残基结合,从而使其失活,如醛类㊁酮类㊁硼酸类㊁二苯磷酸醋类㊁磺酞氟化物㊁氯甲酮类和NＧ取代糖精类㊁苯甲氧Ｇ４Ｇ取代物类㊁３Ｇ烷氧Ｇ４Ｇ氯异香豆素类㊁酐类㊁βＧ内酸胺等一些杂环化合物.目前的糜酶抑制剂抑制活性低,选择性不高,如糜酶抑素,其对人类心脏糜酶㊁组织蛋白酶和αＧ糜蛋白酶的抑制活性半抑制浓度(I C５０)分别为３．４０㊁０．２８㊁０．２５μm o l/L.如前所述,糜酶抑制剂具有广阔的临床使用范围.组织重塑被认为是经常发生慢性疾病的一个不可逆转的阶段.在心肌重塑的过程中,使用糜酶抑制剂处理早期缺血Ｇ再灌注损伤的小鼠,会降低心肌细胞胶原的沉积和心肌细胞的退变,保存更好的心室功能[１０].在动物模型研究中显示,糜酶抑制剂可能通过A G E s和MM PＧ９水平的降低来预防糖尿病性视网膜病变,能通过V E G F和T G FＧβ１的相关途径减轻糖尿病大鼠的尿清蛋白和细胞外基质复合物的沉积[２３].而在慢性肝炎㊁酒精性肝病㊁原发性胆汁性肝炎等疾病中,糜酶抑制剂的使用能明显地减少肝组织中肥大细胞分布㊁A n gⅡ水平与其纤维化程度[３０],改善实验组大鼠的生存率[２７].肺纤维化相关疾病的研究则显示,糜酶抑制剂能通过减少肥大细胞的数量和活性来减弱糜酶的表达,降低T D FＧβ１和MM PＧ２的表达,防止由内皮素Ｇ１引起的血管收缩,从而达到减轻与肺纤维化相关的肺动脉高压[２９].传统的治疗方法如A C E I㊁A T１抑制剂或是它们的联合使用在治疗脑卒中㊁高血压㊁糖尿病和心力衰竭时仍存在一定的问题.这些药物不能完全抑制A n gⅡ的生成或还存在其他有活性的A n g相关肽衍生物[３Ｇ４,９].临床研究中在传统的R A S阻断剂基础上,加用直接肾素抑制剂阿利吉仑,来治疗慢性心力衰竭患者[３１]或Ⅱ型糖尿病患者[３２],结果发现直接肾素抑制剂的加入并未带来优势,反而可能有害.而新的A n gＧ(１Ｇ１２)/糜酶轴的发现,就提供了新的治疗靶点.糜酶是生成A n gⅡ的关键因素,A n gⅡ能通过上调T G FＧβ和MM PＧ９的表达而改变细胞外基质的表达;A n gⅡ以外的其他因素也可以影响纤维化的一些重要因子,如T G FＧβ㊁MM PＧ９㊁I LＧ１β等的表达;同时,糜酶也能直接通过将T G FＧβ㊁MM PＧ９㊁I LＧ１β的前体转化为活性形式,导致组织重塑.A C E I和A T１抑制剂的使用均不能完全阻断T G FＧβ和MM PＧ９的效应,但是糜酶抑制剂则可以通过阻断其活化来减低它们发挥作用,减轻抑制各组织器官纤维化的程度,有希望成为预防组织器官重塑的新型靶向治疗药物.５㊀小㊀㊀结㊀㊀糜酶是肥大细胞分泌的主要中性蛋白酶之一,是A n gⅡ生成途径中㊁特别是局部组织生成途径中的重要酶类,其与心血管㊁肝肾㊁代谢疾病等的发生㊁发展都有密切的关系.糜酶抑制剂的安全性使其具有广阔的临床使用范围.特别是心肌局部组织中A n gＧ(１Ｇ１２)/糜酶轴的发现,为临床治疗提供了新的思路及治疗靶点.参考文献[１]赵晓燕,苏金林,张兴凯．糜酶与心血管疾病间关系的研究进展[J]．宁夏医学杂志,２０１０,３２(１):９１Ｇ９２．[２]A HMA DS,W E IC C,T A L L A J J,e t a l．C h y m a s em e d i a t e s a n g i oＧ７８３现代医药卫生２０１９年２月第３５卷第３期㊀JM o dM e dH e a l t h,F e b r u a r y２０１９,V o l．３５,N o．３t e n s i nＧ(１Ｇ１２)m e t a b o l i s mi nn o r m a l h u m a nh e a r t s[J]．JA m S o cH y p e r t e n s,２０１３,７(２):１２８Ｇ１３６．[３]F E R R A R I O C M,MU L L I C K A E．R e n i na n g i o t e n s i na l d o s 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h a r m a c o l,２０１８,１７５(４):６７８Ｇ６９２．[１４]C H E N H,X U Y,Y A N GG,e t a l．M a s t c e l l c h y m a s e p r o m o t e s h yＧp e r t r o p h i cs c a r f i b r o b l a s t p r o l i f e r a t i o na n dc o l l a g e ns y n t h e s i sb ya c t i v a t i n g T G FＧb e t a１/S m a d ss i g n a l i n g p a t h w a y[J]．E x p T h e rM e d,２０１７,１４(５):４４３８Ｇ４４４２．[１５]J I M IS,MA T S UMU R A H．E f f e c to fc h y m a s ea c t i v i t y o ns k i n t h i c k n e s si n t h e C l a w n m i n i a t u r e p i g h y p e r t r o p h i c s c a r r i n g m o d e l[J]．JP l a s t S u r g H a n dS u r g,２０１７,５１(６):４４６Ｇ４５２．[１６]WA N G R,C H E NJ,Z H A N GZ,e t a l．R o l e o f c h y m a s e i n t h e l o c a l r e n i nＧa n g i o t e n s i n s y s t e mi nk e l o i d s:i n h i b i t i o no f c h y m a s em a y b ea ne f f e c t i v et h e r a p e u t i ca p p r o a c ht ot r e a tk e l o i d s[J]．D r u g D e sD e v e lT h e r,２０１５,９:４９７９Ｇ４９８８．[１７]S A A R I N E NJ,K A L K K I N E N N,W E L G U S H G,e t a l．A c t i v a t i o n o f h u m a n i n t e r s t i t i a l p r o c o l l a g e n a s e t h r o u g h d i r e c t c l e a v a g e o f t h e L e u８３ＧT h r８４b o n db y m a s t c e l l c h y m a s e[J]．JB i o lC h e m,１９９４,２６９(２７):１８１３４Ｇ１８１４０．[１８]MA T S UMO T O M,K U N I M I T S U S,WA D A K,e ta l．M a s tc e l ld i s t r i b u t i o n,a c t i v a t i o n,a n d p he n o t y p ei n x a n t h o m a[J]．J A mA c a dD e r m a t o l,２００７,５６(６):１００６Ｇ１０１２．[１９]WA N GZ,S H E N X H,F E N G WM,e t a l．M a s t c e l l s p e c i f i c i m m uＧn o l o g i c a l b i o m a r k e r s a n dm e t a b o l i c s y n d r o m e a m o n g m i d d l eＧa g e da n do l d e rC h i n e s e a d u l t s[J]．E n d o c r J,２０１７,６４(３):２４５Ｇ２５３．[２０]R U B I N OS M,N A E AM,J O HN V,e t a l．C h y m a s e/A n g i o t e n s i n Ia x i s:a p a t h w a y f o rA n g i o t e n s i nI I g e n e r a t i o ni nd i ab e t i ch u m a nv i t r e o u s[J]．I n v e s tO p h t h a l m o lV i s S c i,２０１６,５７:５４３１．[２１]N A B E T,K I J I T A N IY,K I T A G AWA Y,e ta l．I n v o l v e m e n to fc h y m a s e i n a l l e r g i c c o n j u n c t i v i t i s o f g u i n e a p i g s[J]．E x p E y eR e s,２０１３,１１３:７４Ｇ７９．[２２]H A R R I S O NＧB E R N A R DL M,D EG A R A V I L L AL,B I V O N AB J．E n h a n c e dv a s c u l a r c h y m a s eＧd e p e n d e n t c o n v e r s i o n o f e n d o t h e l i n i n t h e d i a b e t i c k i d n e y[J]．O c h s n e r J,２０１３,１３(１):４９Ｇ５５．[２３]Z H A N G M,HU A N G W,B A IJ,e ta l．C h y m a s e i n h i b i t i o n p r oＧt e c t s d i a b e t i cr a t sf r o m r e n a l l e s i o n s[J]．M o l M e d R e p,２０１６,１４(１):１２１Ｇ１２８．[２４]P O N S M,A L IL,B E G H D A D I W,e ta l．M a s t c e l l sa n d M C P T４c h y m a s e p r o m o t er e n a li m p a i r m e n ta f t e r p a r t i a l u u r e t e r a lo bＧs t r u c t i o n[J]．F r o n t I m m u n o l,２０１７,８:４５０．[２５]李海滨,尹明实．糜酶对肝星状细胞转化生长因子β１/S m a d３信号通路的影响[J]．中国病毒病杂志,２０１６,６(５):３３２Ｇ３３５．[２６]王洋,尹明实．糜酶对肝星状细胞增殖及转分化的影响[J]．免疫学杂志,２０１６,３２(１):２９Ｇ３３．[２７]M I Y A O K A Y,J I ND,T A S H I R OK,e t a l．C h y m a s e i n h i b i t o r p r eＧv e n t s t h e d e v e l o p m e n t a n d p r o g r e s s i o n o f n o nＧa l c o h o l i c s t e a t o h e pＧa t i t i s i n r a t s f e d a h i g hＧf a t a n dh i g hＧc h o l e s t e r o l d i e t[J]．J P h a r m aＧc o l S c i,２０１７,１３４(３):１３９Ｇ１４６．[２８]S V E R R I L D A,B E R G Q V I S T A,B A I N E S K J,e ta l．A i r w a y r eＧs p o n s i v e n e s s t o m a n n i t o l i na s t h m a i sa s s o c i a t e d w i t hc h y m a s eＧp o s i t i v em a s t c e l l sa n de o s i n o p h i l i c a i r w a y i n f l a m m a t i o n[J]．C l i nE x p A l l e r g y,２０１６,４６(２):２８８Ｇ２９７．[２９]K O S A N O V I C D,L U I T E L H,D A H A L B K,e ta l．C h y m a s e:a m u l t i f u n c t i o n a l p l a y e r i n p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n a s s o c i a t e dw i t h l u n g f i b r o s i s[J]．E u rR e s p i r J,２０１５,４６(４):１０８４Ｇ１０９４．[３０]K OM E D A K,T A K A I S,J I N D,e t a l．C h y m a s e i n h i b i t i o na t t e n uＧa t e s t e t r a c h l o r i d eＧi n d u c e dl i v e r f i b r o s i s i nh a m s t e r s[J]．H e p a t o lR e s,２０１０,４０(８):８３２Ｇ８４０．[３１]M C MU R R A YJ J,K R UM H,A B R A H AM WT,e t a l．A l i s k i r e n,e n a l a p r i l,o r a l i s k i r e na n de n a l a p r i l i nh e a r tf a i l u r e[J]．N E ng l JM e d,２０１６,３７４(１６):１５２１Ｇ１５３２．[３２]P A R V I N G HH,B R E N N E RB M,M C MU R R A YJ J,e t a l．C a r d i oＧr e n a l e n d p o i n t s i nat r i a lo fa l i s k i r e nf o r t y p e２d i a b e t e s[J]．NE n g l JM e d,２０１２,３６７(２３):２２０４Ｇ２２１３．(收稿日期:２０１８Ｇ０６Ｇ１２㊀修回日期:２０１８Ｇ１１Ｇ２８)８８３ 现代医药卫生２０１９年２月第３５卷第３期㊀JM o dM e dH e a l t h,F e b r u a r y２０１９,V o l．３５,N o．３。