糖尿病心肌病的研究进展
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自噬和线粒体自噬在糖尿病心肌病中的作用研究进展
自噬和线粒体自噬在糖尿病心肌病中的作用研究进展王敏;余薇;查文良【摘要】近年来,由于社会老龄化及肥胖发病率的不断升高,糖尿病患者的数量也逐年上升,然而,约一半以上的糖尿病患者死于糖尿病心血管病并发症.线粒体质量控制与心功能关系密切,高糖可致心肌细胞内线粒体受损而发生心功能障碍,因此,及时有效降解受损线粒体能抑制糖尿病心肌病的发生.线粒体自噬具有清除功能障碍的线粒体、控制线粒体质量、保障细胞内环境稳定的作用.该文通过介绍参与线粒体自噬的蛋白分子及信号通路,对自噬与线粒体自噬在糖尿病心肌病中的作用做一综述.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2018(034)010【总页数】4页(P1337-1340)【关键词】糖尿病心肌病;氧化应激;自噬;线粒体自噬;凋亡;AMPK;mTORC1;Parkin;PINK1;NIX【作者】王敏;余薇;查文良【作者单位】湖北科技学院药学院,湖北咸宁 437100;湖北科技学院药学院,湖北咸宁 437100;湖北科技学院药学院,湖北咸宁 437100【正文语种】中文【中图分类】R-05;R329.24;R542.2;R587.1;R587.221世纪以来，由于社会老龄化程度不断加重及肥胖率的快速增加，糖尿病的患病率也与日俱增。
迄今为止，全世界糖尿病的患病人数大概是4.2亿，推测到2040年，糖尿病患者将达到6.42亿[1]，中国是糖尿病高发国家。
糖尿病可引起全身多器官、多系统的损害，约一半以上的糖尿病患者死于糖尿病心血管病并发症，其中糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的危险因素占首位，可导致患者心力衰竭而死亡。
1 DCM与线粒体损伤DCM是一种不同于高血压性心脏病、冠心病及其他心脏病变的糖尿病并发症。
临床上表现为心功能异常，最后演变成心力衰竭、心律失常和心源性休克，严重者猝死。
目前，DCM的具体发病机制不明，已有研究表明，糖脂代谢异常、心脏自主神经病变、胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)激活、氧化应激、心肌纤维化、心肌细胞凋亡、线粒体损伤等均参与DCM的发生发展。
SGLT2抑制剂治疗糖尿病心血管并发症的机制研究进展
糖尿病、心衰以及血管功能障碍之间存在着恶 性循环的关系，每一种疾病都可能引发或加重另外 两种疾病⑴。在T2DM中，心衰的发生发展通常与 高血压、高血脂、血栓前状态以及糖尿病性心肌病密 切相关。虽然传统的抗糖尿病药物在降糖方面具有 良好的效果,但是很少具有显著的心血管益处 。据
报道⑵，仅有二甲双肌能够降低心肌梗死以及全因 死亡的风险，但是并不能缓解心衰的发展。而其他 一些降糖药物，如磺酰类甲苯磺丁服、嗟輕烷二酮 类罗格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀等，甚 至可能会提高心衰发生的风险。因此,2008年美国 食品和药物管理局要求抗糖尿病药物在进入临床前 都必须进行心血管事件的风险评价。在这种背景之 下,钠-葡萄糖协同转运蛋白2 ( sodium-glucose co transporter type 2, SGLT2 )抑制剂的发现不仅满足了 临床降糖需求，其心血管方面的获益也被意外发现。
蛋白激酶1是否是SGLT2抑制剂在心肌细胞的直 接靶点值得进一步研究。 3.2.2抑制炎症及氧化应激慢性系统性炎症与 氧化应激密切相关，在糖尿病性心血管疾病中发挥 关键作用。大量研究已经证实，糖尿病患者的微血 管、大血管和心脏功能缺陷不能作为独立的个体进 行评估，因为它们在功能上相互关联,并直接受到全 身氧化应激和炎症反应的影响。在代谢紊乱的前驱 糖尿病大鼠模型以及T2DM模型db/db小鼠中，恩 格列净给药处理的动物心脏氧化应激和炎症反应均 被显著抑制，这是SGLT2抑制剂直接保护心脏的原 因之一问。在心肌梗死的大鼠模型中，达格列净通
过增加巨噬细胞的活化以及抑制心肌成纤维细胞分 化，起到抗心肌纤维化的作用。 3.2.3调控心肌能量代谢心肌能量代谢与心衰 的发生发展关系密切,能量代谢障碍相伴的心室重 构被认为是慢性心衰的主要病理机制「切。在生理
报道⑵，仅有二甲双肌能够降低心肌梗死以及全因 死亡的风险，但是并不能缓解心衰的发展。而其他 一些降糖药物，如磺酰类甲苯磺丁服、嗟輕烷二酮 类罗格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀等，甚 至可能会提高心衰发生的风险。因此,2008年美国 食品和药物管理局要求抗糖尿病药物在进入临床前 都必须进行心血管事件的风险评价。在这种背景之 下,钠-葡萄糖协同转运蛋白2 ( sodium-glucose co transporter type 2, SGLT2 )抑制剂的发现不仅满足了 临床降糖需求，其心血管方面的获益也被意外发现。
蛋白激酶1是否是SGLT2抑制剂在心肌细胞的直 接靶点值得进一步研究。 3.2.2抑制炎症及氧化应激慢性系统性炎症与 氧化应激密切相关，在糖尿病性心血管疾病中发挥 关键作用。大量研究已经证实，糖尿病患者的微血 管、大血管和心脏功能缺陷不能作为独立的个体进 行评估，因为它们在功能上相互关联,并直接受到全 身氧化应激和炎症反应的影响。在代谢紊乱的前驱 糖尿病大鼠模型以及T2DM模型db/db小鼠中，恩 格列净给药处理的动物心脏氧化应激和炎症反应均 被显著抑制，这是SGLT2抑制剂直接保护心脏的原 因之一问。在心肌梗死的大鼠模型中，达格列净通
过增加巨噬细胞的活化以及抑制心肌成纤维细胞分 化，起到抗心肌纤维化的作用。 3.2.3调控心肌能量代谢心肌能量代谢与心衰 的发生发展关系密切,能量代谢障碍相伴的心室重 构被认为是慢性心衰的主要病理机制「切。在生理
抵当汤治疗糖尿病心肌病临床观察
实验方法与过程
实验方法
实验组患者接受抵当汤治疗，每日1剂，连续治疗3个月。对照组患者接受常规西医治疗，包括降糖、降压、降脂 等药物治疗。
实验过程
治疗期间，密切关注患者的病情变化，记录患者的症状、体征、实验室检查指标等。定期进行随访，了解患者的 生活习惯、饮食情况等，及时调整治疗方案。
观察指标设定
生存分析
对患者的生存时间进行分 析，采用生存曲线和logrank检验等进行比较。
结果展示与解读
表格展示
将实验数据以表格的形式呈现， 包括各项指标的均值、标准差、
最小值、最大值等。
图表展示
将数据以图表的形式呈现，如折 线图、柱状图、饼图等，以更直
观地反映数据变化和趋势。
结论解读
根据数据分析结果，得出抵当汤 对糖尿病心肌病的治疗效果，并
参考文献
该文献对抵当汤治疗糖尿病心肌病的临床试验进行了系统评价 ，结果表明抵当汤在改善患者临床症状、心功能和生存质量等 方面具有一定的优势。
参考文献
该文献研究了抵当汤对糖尿病心肌病患者的安全性问题，结果 显示抵当汤在常规剂量下使用是安全的，但长期使用可能会引 起一些不良反应。
参考文献
该文献对抵当汤与其他药物进行比较研究，发现抵当汤在改 善糖尿病心肌病患者的预后方面具有一定的优势。
尿病心肌病具有较好的疗效。
抵当汤可能通过多种途径调节心 血管危险因素，从而达到治疗糖
尿病心肌病的目的。
抵当汤的抗炎、抗氧化、改善内 皮功能等作用可能与中药的多种 药理成分有关，值得进一步研究
。
研究不足与展望
本研究样本量较小，可能存在一 定的偏倚，需要进一步扩大样本
量以验证结论。
本研究未对抵当汤的具体作用机 制进行深入研究，未来可以开展
应用斑点追踪技术研究2型糖尿病患者局部心肌收缩功能
３ ％（／５ ）血 流 速 度 减 低 的 为 ２ ．％； 者 在 间 歇 期 ， 患 ． ９ ６， ５ ２ ６０ 患 即 者有 偏 头 痛 史 或 查 体 中 发 现 的 患 者 ， 组 异 常 率 达 ４ ． 问 本 ５３ ％，
高者 比较多见 ， 中以 ＭＣ 其 Ａ发生率最高。血流速度增 高可 以
当血流速增快 ， 流速 血细胞撞击血管壁使之振动产 生了杂 高 音； 血流频谱方面 ， 由于血流层流状态破坏 ， 血管 中央及周 边
的血 细胞 呈 不 规则 运 动 ， 具 有 不 同 流 速 的 红 细 胞 空 间分 布 与
向、 频谱形态 、 血管杂音及是否压迫 同侧 颈总动脉 ， 检查边 边
３ 讨 论
临床症状 ， 当这种状态发生相对性改变时 ， 则引起头痛发作 。
综上所述 ，Ｃ Ｔ Ｄ在 诊断偏头痛时 ，血流速度 的改变是偏 头痛 的主要诊 断依 据 ， 而杂音的发生和血流频谱 的改变 同样 是重要的诊 断依据 。对偏头痛患者在排除器质性病 变（ 如脑 梗死、 脑出血等 ） 情况下 ， 以有明显 临床症状 ， 流速度增 可 血
这些 血流动力 学资料有助于诊断和治疗 ， 同时也有助 于对偏 头痛 发生机制的研究。
参 考 文 献
ｆ１ 顾 慎 为 经 颅多 普勒 检测 与 临床 ． ｌ 上海 ：复 旦 大学 出 版社 ，
２０ ５：ｌ ６ ０ ｌ．
外动脉扩 张而发生剧烈头痛。 １７ 年 ｓｉｈｊ ① ９ ３ ｋ ａ 等认为 ： ｎ 发作 前血 中 ５羟色胺 （ 一 ｒ浓度 升高 ， 一 ５ｒ ） ｒ 发作时血 中 ５Ｈ 一 Ｔ浓 度减 低， 血管 扩张 ， 局部血流灌注增高 。② 与精神 紧张 、 激动等原
偏头痛的发病机 制及血流动力学改变一般认为有 以下几 点。偏头痛的典型发作包括颅 内动脉收缩和颅外动脉扩 张 ，
高者 比较多见 ， 中以 ＭＣ 其 Ａ发生率最高。血流速度增 高可 以
当血流速增快 ， 流速 血细胞撞击血管壁使之振动产 生了杂 高 音； 血流频谱方面 ， 由于血流层流状态破坏 ， 血管 中央及周 边
的血 细胞 呈 不 规则 运 动 ， 具 有 不 同 流 速 的 红 细 胞 空 间分 布 与
向、 频谱形态 、 血管杂音及是否压迫 同侧 颈总动脉 ， 检查边 边
３ 讨 论
临床症状 ， 当这种状态发生相对性改变时 ， 则引起头痛发作 。
综上所述 ，Ｃ Ｔ Ｄ在 诊断偏头痛时 ，血流速度 的改变是偏 头痛 的主要诊 断依 据 ， 而杂音的发生和血流频谱 的改变 同样 是重要的诊 断依据 。对偏头痛患者在排除器质性病 变（ 如脑 梗死、 脑出血等 ） 情况下 ， 以有明显 临床症状 ， 流速度增 可 血
这些 血流动力 学资料有助于诊断和治疗 ， 同时也有助 于对偏 头痛 发生机制的研究。
参 考 文 献
ｆ１ 顾 慎 为 经 颅多 普勒 检测 与 临床 ． ｌ 上海 ：复 旦 大学 出 版社 ，
２０ ５：ｌ ６ ０ ｌ．
外动脉扩 张而发生剧烈头痛。 １７ 年 ｓｉｈｊ ① ９ ３ ｋ ａ 等认为 ： ｎ 发作 前血 中 ５羟色胺 （ 一 ｒ浓度 升高 ， 一 ５ｒ ） ｒ 发作时血 中 ５Ｈ 一 Ｔ浓 度减 低， 血管 扩张 ， 局部血流灌注增高 。② 与精神 紧张 、 激动等原
偏头痛的发病机 制及血流动力学改变一般认为有 以下几 点。偏头痛的典型发作包括颅 内动脉收缩和颅外动脉扩 张 ，
缬沙坦治疗糖尿病心肌病的临床研究
缬沙坦治疗糖尿病心肌病的临床研究目的探讨缬沙坦对糖尿病心肌病患者心脏结构异常及收缩、舒张功能障碍的临床治疗效果。
方法将70例糖尿病心肌病患者随机分为治疗组（35例）和对照组（35例）。
两组患者在治疗过程中均严格控制血糖、血脂达标，治疗组在使用对照组药物治疗基础上加用缬沙坦（80 mg/d）。
两组患者治疗12 w。
观察后患者胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、心脏结构及功能水平的变化。
结果治疗后，治疗组与对照组比较，TC、TG、HbA1C水平无明显变化，差异均无统计学意义（P＜0.05）；治疗组的LAD、LVID、IVSD、LVPWD 与对照组相比均减小，差异均无统计学意义（P＜0.05）；治疗组与对照组比较EF、E/A均增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
结论缬沙坦可以改善糖尿病心肌病患者的心脏结构异常及收缩、舒张功能障碍。
标签：糖尿病心肌病；缬沙坦；左室射血分数；E/A值糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病患者的主要心脏并发症之一，发病率高，危害性大，与糖尿病患者心血管疾病的高发生率和高病死率密切相关。
DCM是糖尿病状态下，因为心肌细胞原发性损伤引起广泛的结构异常而最终引起左心室肥厚，舒张期和/或收缩期功能障碍的一种疾病状态[1-2]。
本临床研究在于探讨缬沙坦是否能改善糖尿病心肌病患者的心脏结构异常及舒张、收缩功能障碍。
1资料与方法1.1一般资料选择我院2014年1月～20l5年5月住院及门诊的糖尿病心肌病患者70例。
纳入标准[3]：①符合中华医学会糖尿病学分会关于糖尿病的诊断标准[4]；②心电图、超声心动图检查结果提示，存在心脏增大、左室后壁和室间隔增厚、左房扩大、心率变异性降低及心脏自主神经病变者；③除外高血压、冠心病和其他已知疾病所致心肌损伤。
排除标准：①合并急性感染者；②合并严重自身免疫性疾病者；③合并恶性肿瘤者；④合并严重肝肾功能不全者；⑤有药物过敏及其他不良反应不能耐受治疗者。
糖尿病心肌病的治疗进展
糖尿病心肌病的治疗进展作者：陈波来源：《中国保健营养·下旬刊》2014年第01期【摘要】糖尿病心肌病是糖尿病的重要并发症之一，不仅严重影响糖尿病患者的生活质量，也是引起患者死亡的重要原因，因此早期的干预治疗对糖尿病心肌病患者有着重要意义。
目前多种药物被证明有心肌保护作用，可延缓疾病的进展，高压氧治疗对心血管疾病亦有多方面的益处，干细胞移植是近年来新型的治疗方法，可修复受损的心肌细胞，明显改善心脏功能，显现出较大的潜力。
【关键词】糖尿病心肌病；药物治疗；高压氧治疗；干细胞移植1DCM概述DCM是指特发糖尿病患者一、除冠心病、高血压等疾病、以心室舒张或收缩功能障碍及心脏结构改变主要表现、最终可进展为心力衰竭的一种疾病。
针对DCM的预防和治疗的研究，多是以DCM的发病机制为研究基础，通过药物治疗延缓心肌病变的进展。
目前一些药物对疾病的进展和预后有一定的影响。
目前DCM的干预治疗成为待解决的问题。
2治疗进展2.1药物治疗2.1.1降糖药物高血糖症被认为是DCM发生、发展的首要因素，良好的血糖控制可明显减缓糖尿病患者心肌病的进展，减低其心血管疾病的发病率和病死率。
研究证实二甲双胍是唯一不增加心力衰竭危险并能降低病死率的药物。
2.1.2调脂药物血脂异常往往在糖尿病早期就可出现，引起血管和心肌损伤，他汀类和贝特类药物可以从降脂、稳定斑块、抗炎等多方面发挥心血管的保护作用。
研究发现，贝特类药可能使三酞甘油升高（>2.3mmol/L），对合并血脂异常的DCM患者，均应选择合理的调脂药物。
2.1.3血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ拮抗剂动物实验证实，卡托普利或缬沙坦可阻断血管紧张素Ⅱ的作用，延缓DCM的发生、发展，并能抑制心室重构。
临床研究表明，坎地沙坦可阻止心肌胶原蛋白沉积，抑制心肌纤维化，有效地改善心肌舒缩功能。
2.1.4受体阻滞剂随着心力衰竭研究的不断进展，受体阻滞剂己成为治疗无禁忌证心力衰竭患者不可或缺的药物之一，可使糖尿病和非糖尿病患者明显受益。
胸前导联R波递增不良与糖尿病心肌病相关性研究
［ ３ ３ 李仕 明 ． 糖 尿病 足 （ 肢端坏疽 ） 检 查方法及诊 断标准 （ 草案 ） Ｌ ｒ Ｊ ｊ － ｉ ． 中 国糖 尿 病杂 志 ， ｌ ９ ９ ６ ， ４ （ ２ ） ： １ ２ ６ ． ［ ４ ］ 张 惠芬 ． 实用糖尿病学［ Ｍ］ ． 第 ２版 ． 北京： 人 民 卫 生 出版 ｝ Ｊ ： ， ２ ０ ０ ２ ：
效 。硫 辛 酸 注 射 液 大 量 用 于治 疗 糖 尿病 的 神 经 病 变 上 ， 可 阻 止 蛋 白质 的 糖 基 化 作 用 ， 抑制醛糖还原酶 ， 因而 可 阻 止 葡 萄 糖 或 半 乳糖转化成为山梨醇 ， 硫 辛 酸 可 以防 止 糖 尿 病 、 控 制 血 糖 及 防 治
因高 血 糖 造 成 的 神 经 病 变 ＿ １ 。本 观 察 表 明 ， 西 医 治 疗 配 合 养 血 通 络 散 对 糖 尿 病 足 有 确 切 的疗 效 。 本 研 究 的局 限性 在 于 ： 虽 然 研 究 结 果 已 经 表 现 出 了 中 西 医
７ １ ２ ０ ０ ０ ） ； 徐电（ 通 讯 作者 ） 、 李 洁、 周晓俊， 工 作 于陕 西 中医 学 院 第 二 附 属 医院（ 邮编 ： ７ １ ２ ０ ０ ０ ） 。 （ 收 稿 Ｈ期 ： ２ Ｏ ｌ ３—０ ２— ０ １ ） （ 本 文编 辑 王 雅 洁 ）
［ ２ ］ Ｇ ｏ ｔ Ｉ ． Ｐ ｅ ｒ ｉ ｐ ｈ ｅ ｒ ａ ｌ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｉ ｃ ｆ ｏ ｏ ｔ ［ Ｊ ］ ． Ｒ ｅ ｖ Ｍｅ ｄ
Ｉ ｎｔ ｅ ｒ ｎ ｅ， ２ ０ ０ ８， ２ ９ Ｓ ｕ ｐ ｐ Ｉ ２： ￥２ ４９—２ ５ ９ ．
胸 前 导 联 Ｒ波 递 增不 良 与糖尿 病 心 肌 病相 关性 研究
糖尿病并发心肌梗死——附54例临床分析
病对心脏 的影响除冠状动脉外 ， 尚有微血管病变、心肌病变以及 心脏植物神经功能紊乱等…。糖尿病心肌病变可以单独存在或与 冠状动脉病变同时 存在 。临床表现为进展性左室功能受累 ， 早期 仅有心脏收缩时间间期测定异常 ， 晚期 出现充血性心衰的症状和 体征Ｉ 。糖梗阻心梗前有心衰史者 比非糖梗 阻多说明糖尿病 患者 １ 在心梗前已有心肌病变存在 ， 糖梗 阻病死率高与此有关。 参考文献
龄 无显著差异。 １２ 方法 ．
糖 尿 病 合 并急 性 心 梗 的 预后 较 非 糖 尿 病 急性 心 梗 为 差 ， 已是 国 内外学 者共 识【。本 资料 糖梗 阻 ３ ｄ病 死率 为 ２ ．％， 非糖 梗 ２ １ ０ ７８ 是
阻 的 ２倍 。
糖梗阻与非糖梗阻急性心梗时胸痛差别不显著 。本资料糖梗
（ ２ 。胸 片示糖梗 阻有肺 气肿征象者 １ １ ８． ％） ４例 （ ． ％） 非 ２５ ９ ，
糖 梗 阻 有 肺 气肿 ４例 （ ３ 。 可 解 释 糖 梗 阻 中气 急 更 为 明 显 。 ７． ％） 两 组 心 梗 部 位 分 布 情 况 、 心 律 失 常 发 生 率 ， 及 血 清 酶 学 的 以 变 化均 相 似 。
阻无 痛型 占 ７ ４ ， 糖梗 阻 占 ３ ６ ．％ 非 ． ％。两组 患者 大 多数 都有 胸痛 的主 诉 。 糖梗 阻另 一 临床 特 点 是 气 急发 生 率 较 高 ， 与胸 片 上 肺 气 肿征象 改变较多相吻合。 两组 在 心 梗部 位 、血 清心 肌 酶谱 峰 值 以 及心 律 失 常发 生 率相 似 ， 两组 病 死 率 差 异难 以用 梗 死 范 围或 心 律 失常 来 解 释 。 糖 尿 故
１９ 年 １ ９ ８ ０月至 ２ ０ ０２年 ｌ Ｏ月淮安市第一人民医院心内科收住
脂联素和蛋白质二硫键异构酶在糖尿病心肌病中的作用研究进展
・
６ ０１・
・
新 进 展
・
脂 联 素和 蛋 白质 二硫 键 异 构 酶在 糖 尿 病 心肌 病 中的 作 用研 究进 展
潘黎 明，李俊明
【 摘要】 糖尿病 心肌病 （ Ｄ Ｃ Ｍ）与 多种心血 管疾病相关 ，如 ：猝死、心律 失常、心绞痛、心 源性休 克及 心力衰
竭等 ，是糖尿病患者死亡的主要 原因之一 。因 Ｄ Ｃ Ｍ的发病机制复杂 ， 目前尚无明确特效的治疗方案 。脂联 素是 主要 由 脂肪 细胞 、心肌细胞分泌的能调控糖 脂代谢 、保护 心肌和血 管的细胞 因子 ，其水平 降低可导致糖尿病心肌 易损性增加 ， 是Ｄ Ｃ Ｍ发病机制之一。蛋白质二硫键异构酶 （ Ｐ Ｄ Ｉ ） 是一种 多功能的特 殊蛋 白，也是 调节脂联素合 成、分泌及 多聚体
ｆ ｏ ｒ ｍａ ｔ ｉ ｏ ｎ ．Ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｆ ｏ ｒ ｅ，ｔ ｈ ｉ ｓ ｐ ａ ｐ ｅ ｒ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ ｓ ｔ ｈ ｅ ｐ ｏ ｓ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ Ｐ ＤＩ ｏ ｎ ＤＣＭ ｂ ｙ ＡＰ Ｎ．
潘黎 明，李俊 明．脂联素和蛋 白质二硫键异构酶在糖尿病 心肌病 中的作 用研 究进展 ［ Ｊ ］ ． 中国全科 医学 ，２ ０ １ ４ ，
１ ７（ ５ ） ：６ ０ １— ６ ０ ３ ．［ ｗ ｗ ｗ ． ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ｇ ｐ ． ｎ ｅ ｔ ］
Ｒｏ ｌ ｅ ｏ ｆ Ａｄ ｉ ｐ ｏ ｎ ｅ ｃ ｔ ｉ ｎ ａ ｎ ｄ Ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ Ｄｉ ｓ ｕ ｌ ｉｄ ｆ ｅ ｌ ｓ ｏ ｍｅ ｒ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ＤＣＭ ： Ｐｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｐ Ａ Ｎ Ｌ ｉ — ｍｉ ｎ ｇ， Ｌ Ｉ Ｊ ｕ ｎ —ｍｉ ｎ ｇ ．
６ ０１・
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新 进 展
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脂 联 素和 蛋 白质 二硫 键 异 构 酶在 糖 尿 病 心肌 病 中的 作 用研 究进 展
潘黎 明，李俊明
【 摘要】 糖尿病 心肌病 （ Ｄ Ｃ Ｍ）与 多种心血 管疾病相关 ，如 ：猝死、心律 失常、心绞痛、心 源性休 克及 心力衰
竭等 ，是糖尿病患者死亡的主要 原因之一 。因 Ｄ Ｃ Ｍ的发病机制复杂 ， 目前尚无明确特效的治疗方案 。脂联 素是 主要 由 脂肪 细胞 、心肌细胞分泌的能调控糖 脂代谢 、保护 心肌和血 管的细胞 因子 ，其水平 降低可导致糖尿病心肌 易损性增加 ， 是Ｄ Ｃ Ｍ发病机制之一。蛋白质二硫键异构酶 （ Ｐ Ｄ Ｉ ） 是一种 多功能的特 殊蛋 白，也是 调节脂联素合 成、分泌及 多聚体
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潘黎 明，李俊 明．脂联素和蛋 白质二硫键异构酶在糖尿病 心肌病 中的作 用研 究进展 ［ Ｊ ］ ． 中国全科 医学 ，２ ０ １ ４ ，
１ ７（ ５ ） ：６ ０ １— ６ ０ ３ ．［ ｗ ｗ ｗ ． ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ｇ ｐ ． ｎ ｅ ｔ ］
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Fas诱导细胞凋亡与糖尿病心肌病变的研究
数理医药学杂志 ２００７年第２０卷第２期 文章编号：１００４－４３３７（２００７）０２－－０１４７－０３ 中图分类号：Ｒ５８７．１ 文献标识码：Ａ ・基础医学研究・
Ｆａｓ诱导细胞凋亡与糖尿病心肌病变的研究 何琼 张端莲 （十堰市人民医院心电图室十堰４４２０００）
摘要： 目的：探讨Ｆａｓ诱导细胞凋亡对糖尿病心肌病变的影响，为进一步研究糖尿病发病机制提供实验依据．方法：按体重 将动物随机分为正常对照组（１０只）和实验组（２０只）。各组大鼠禁食１２ｈ后，实验组大鼠以６０ｎｗ／ｋｇ的剂量一次性腹腔注射ＳＴＺ溶 液（用０．Ｉｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ一４．４的构橡酸盐缓冲液在冰浴下配制成ｌｌｒａｇ／ｍｌ的ＳＴＺ溶液），正常对照组大鼠（Ｎｃ）注射等体积的枸橡酸 盐缓冲液．观察动物饮水、进食及尿量变化等情况．１周后，采尾血浏血糖，以血糖浓度＞１６．６ｍｍｏｌ／Ｌ，饮水量＞４０ｍｌ／ｄ，尿糖强阳 性（＋＋＋～＋＋＋＋）的大鼠作为糖尿病大鼠．６周后将各组大鼠处死，切取心室肌组织，进行免疫组织化学实验观察．利用 Ｉ－－ＩＰＩＡＳ－２０００图像分析系统测定Ｆａｓ在以上两组中表达的平均光密度和平均阳性面积率．结果：糖尿病对照组心肌细胞胞浆内可见 极少量棕黄色颗粒，Ｆａｓ表达弱，实验组心肌细胞胞浆内可见较多棕黄色颗粒，Ｆａｓ呈强阳性表达．图像分析结果显示对照组与实验 组之间Ｆａｓ的平均光密度及阳性面积率的差异有显著性意义（Ｐ＜０．０５）．结论：糖尿病心肌病变过程中存在心肌细胞凋亡，心肌细胞 凋亡可能是导致糖尿病心脏功能障碍的重要原因之一． 关键词：糖尿病，心肌， Ｆａｓ，大鼠
糖尿病是威胁人类健康的重大疾病之一，并呈持续增长， 对人们的身体健康造成极大威胁。我国２型糖尿病发病率的 上升速度远远快于世界水平，预计２０１０年我国２型糖尿病发 病率将达到１２ 。大量临床资料和流行病调查均显示心血管 疾病是糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病心肌病的概念于 １９７４年Ｈａｍｂｙ￣１］等首次提出，经过多年研究之后，学者们证 实，糖尿病心肌病系由代谢紊乱触发，引起心肌学改变，从而 出现亚临床的心功能异常，而后进展为心肌小血管病变、微循 环障碍及心脏自主神经病变，导致心功能不全［ ，是一种独立 的疾病。 细胞调亡是细胞主动发生的自然死亡过程，是生物体借 以拮抗有丝分裂所致的细胞增殖、调节细胞群体数目相对恒 定的重要方式。调亡就象秋天枯萎的树叶一样慢慢地、悄无 声息地从树干上飘零下来。细胞凋亡不仅是认识细胞死亡过 程的基础，而且对胚胎发育、造血、免疫乃至肿瘤的研究都有 极为重要的意义。细胞凋亡是细胞内死亡程序活化而导致的 细胞自杀过程。凋亡大多发生在生理情况下，某些病理性刺 激也可诱导细胞凋亡。 Ｆａｓ又称作ＡＰ（）－１，属于肿瘤坏死因子受体（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏ－ ｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， 婀 ）和神经生长因子受体（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＮＧＩ ）家族成员。它是广泛分布于 多种细胞表面的一种跨膜糖蛋，如活化的ＬＪ淋巴细胞、单核 细胞、维细胞、内皮细胞、肝胆细胞、肾小球系细胞及子宫内膜 细胞等。研究表明Ｆａｓ还可以通过神经鞘磷ｊ￣（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅ－ 收稿日期：２００６－０４－２３ 通讯作者：张端莲 ＊武汉大学医学院人体解割与组织胚胎学系 ｌｉｎｅ，ＳＭ）途径介导细胞凋亡信号的传导，即Ｆａｓ被激活后，胞 内鞘磷脂酶活化，水解ＳＭ产生神经酰胺（ｃｅｒａｍｉｄｅ，ＣＭ）， ＣＭ作为第二信使，传递凋亡信号［ 。目前关于糖尿病心肌病 变过程中心肌细胞凋亡作用的研究报道甚少。本实验以链脲 佐菌素（ ）建立糖尿病大鼠模型，观察糖尿病大鼠心肌细 胞凋亡，从而揭示心肌细胞凋亡在糖尿病心肌病变发生发展 中的作用。
糖心康对糖尿病心肌病心肌损伤保护作用的实验研究
鼠血 清 Ｉ ２ 从 而起到 防 治糖 尿 病心肌 病 的作 用。 Ｌ一 ，
关 键词 ： 尿病 心肌 病 ；Байду номын сангаас心康 ； 糖 糖 Ｉ ２ Ｌ一
中图分类 号 ： ２ ５ ５ Ｒ ８ ． １ ８ ． ；５ ７２ １
文 献标 识码 ： Ａ
文章 编号 ：０ ２— ３ ２ ２ １ ） １— ０ １— ３ １０ ２ ９ （ ０ ０ ０ ０ ３ ０
周 。喂养 高热量 饲 料 ｌ 后 ， ９周 空腹 称 重 ， 大 鼠 的体 按 表 面积与 成人剂 量之 问 的换 算关 系计算 给药 量 。糖 心 康高 、 中低 剂量组 给药 量 比为 ４ ２ １ 对照 组 给药 量 为 ：： ，
０ ４ ｍ ／ ｍｌ ０ ｇ 每 天灌 胃 １次 ， 白组 、 型组 以 ． ５ ｇ ２ Ｍ２ ０ ， 空 模
２１ ００年第 ３ ８卷第 １ 期
Ｖｏ． ８， ｏ １ ２ ０ １３ Ｎ ． ， ０１
中
医
药
学
报
・３ １・
Ａｃａ Ｃｈｎ ｓ ｄｃ ｎ ｎ ｈ ｒ ｃ ｌｇ ｔ ｉ ｅ ｅ Ｍｅ ｉｉ ｅ ａ ｄ Ｐ ａ ｍａ ｏｏ ｙ
糖 心康 对 糖 尿 病 心肌 病 心肌 损 伤 保 护 作 用 的实验 研 究
剂量组 、 剂量组 ６组 。运 用光镜 、 射 免疫 的检 测手段 和方 法 ， 讨 了糖 尿病 大 鼠心肌损 伤病 变机制 。 低 放 探
结果 ： 心康 可 改善 糖代 谢 ， 糖 降低糖 化血 红蛋 白、 轻胰 岛素抵 抗 、 轻 蛋 白非酶 糖基 化 ， 节糖 尿 病 大 减 减 调 鼠 Ｉ ２的水 平。 结论 ： 心康 有 良好 降糖 ， 高胰 岛素水 平 ， Ｌ一 糖 提 减轻 蛋 白酶 糖基 化 作 用 ， 并能上 调 Ｄ Ｃ大
关 键词 ： 尿病 心肌 病 ；Байду номын сангаас心康 ； 糖 糖 Ｉ ２ Ｌ一
中图分类 号 ： ２ ５ ５ Ｒ ８ ． １ ８ ． ；５ ７２ １
文 献标 识码 ： Ａ
文章 编号 ：０ ２— ３ ２ ２ １ ） １— ０ １— ３ １０ ２ ９ （ ０ ０ ０ ０ ３ ０
周 。喂养 高热量 饲 料 ｌ 后 ， ９周 空腹 称 重 ， 大 鼠 的体 按 表 面积与 成人剂 量之 问 的换 算关 系计算 给药 量 。糖 心 康高 、 中低 剂量组 给药 量 比为 ４ ２ １ 对照 组 给药 量 为 ：： ，
０ ４ ｍ ／ ｍｌ ０ ｇ 每 天灌 胃 １次 ， 白组 、 型组 以 ． ５ ｇ ２ Ｍ２ ０ ， 空 模
２１ ００年第 ３ ８卷第 １ 期
Ｖｏ． ８， ｏ １ ２ ０ １３ Ｎ ． ， ０１
中
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药
学
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・３ １・
Ａｃａ Ｃｈｎ ｓ ｄｃ ｎ ｎ ｈ ｒ ｃ ｌｇ ｔ ｉ ｅ ｅ Ｍｅ ｉｉ ｅ ａ ｄ Ｐ ａ ｍａ ｏｏ ｙ
糖 心康 对 糖 尿 病 心肌 病 心肌 损 伤 保 护 作 用 的实验 研 究
剂量组 、 剂量组 ６组 。运 用光镜 、 射 免疫 的检 测手段 和方 法 ， 讨 了糖 尿病 大 鼠心肌损 伤病 变机制 。 低 放 探
结果 ： 心康 可 改善 糖代 谢 ， 糖 降低糖 化血 红蛋 白、 轻胰 岛素抵 抗 、 轻 蛋 白非酶 糖基 化 ， 节糖 尿 病 大 减 减 调 鼠 Ｉ ２的水 平。 结论 ： 心康 有 良好 降糖 ， 高胰 岛素水 平 ， Ｌ一 糖 提 减轻 蛋 白酶 糖基 化 作 用 ， 并能上 调 Ｄ Ｃ大
糖尿病心肌病与心肌能量代谢
２ １０ ） ０ ９ ８
的Ｊ 。高血糖 能通过抑制 Ｐ３ ＩＫ—Ａ ｔ ｋ 信号通路 、 损伤线粒体而诱
导 心 肌 细 胞 凋 亡 。 也 有 研 究 认 为 ： 有 在 胰 岛 素 存 在 时 ， 血 糖 只 高
才对心肌细胞有毒性作用 ， 其机制在于高血糖降低胰岛素激活 的
磷酸化 Ａ ｔ ｋ 水平 ， 细胞 易于遭受 损伤刺激 ， 使 而单 独的高 血糖却
体产生 的 Ａ Ｐ为心肌细胞 提供能量。糖 尿病中普遍存在 心肌细 Ｔ 胞线粒体受损。胰岛素抵 抗是导致 心肌细胞线 粒体损伤 的重要 因素。在心肌细胞以游离脂肪酸作为主要能量 来源 时， 产生等量 Ａ Ｐ需要消耗更多 的氧 ， 生活性 氧而导致线 粒体 损伤” Ｔ 产 。在 Ｓ Ｚ造成的糖 尿病大 鼠心肌细胞发现线粒体丰度降低 ， Ｔ 单位线粒
据 显示 ， 尿病 患者 发 展 为 心 力 衰竭 可 以独 立 于 动 脉 粥 样 硬 化 和 糖 高 血压 。Ｈ ｍ ｙ等 于 １７ ａｂ ９ ４年 首 次 提 出糖 尿 病 心 肌 病 这 一 概 念 。 作 为独 立 的 糖 尿 病 并 发 症 ， 发 病 与 高 血 压 、 状 动 脉 疾 病 或 其 其 冠
ｐａ ｈ２敲除的小鼠发现 ， 心肌 的最 大氧化能力降 低 ， 粒体 呼吸链 线 的复合体 Ｉ 受损 ， 心磷脂水平 下降 。糖 尿病 心肌病时 ， 由于心
肌 细胞 产 生 同等 Ａ Ｐ的 氧 耗 增 加 ， 心 肌 对 缺 血 缺 氧 的 耐 受 降 Ｔ 使 低 ， 而 Ａ Ｋ可 能 在 保 护 心 肌 方 面起 重 要 作 用 。在 一 心血 管 因 ＭＰ
中外 医学 研 究
ｒ ’
２１ ０ ０年 ２月 第 ８卷
÷ ●
关于糖尿病心脏自主神经病变研究的最新进展概述
al Fibrillation Model^J].Korean Circ J,2016,46():335—342.[38]Yang D,Shao J,Hu R,et al.Angiotensin II promotes the anticoagulant effects of rivaroxaban via angiotensin type2receptor signaling in mice.Sii Rep,2017,7(1):369.(收稿日期：2019—04—16)关于糖尿病心脏自主神经病变研究的最新进展概述李爽，梁梅花摘要：糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)是糖尿病的主要并发症之一，其对心血管疾病发病风险增加，死亡率较高，严重地影响了患者的预后。
本文对DCAN的临床相关因素、发病机制及新的降糖药物对DCAN治疗的进展进行概述。
关键词：糖尿病；糖尿病神经病变；胰高血糖素样肽1文章编号：10080074(2021)02-219-04中图分类号：R587.1文献标识码：A Doi：103969/J，issn1008—007420210224Overview of latest advances for diabetic cardiac autonomic neuropathy/LI Shuang,LIANG Mei-hua//Depart-ment of Endocrinology and Metabolic Diseases,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,He—longjiang,150081,ChinaCorresponding aul^hor：LIANG Mei-hua,E-mail：151****3366@Abstract:Diabetic cardiac autonomic neuropathy(DCAN)is one of the major complications of diabetes mellitus.It for risk of cardiovascular diseases increases and its mortality is high,which seriously affects patients'prognosis.The present article makes an overview about progress in clinical related factors,pathogenesis of DCAN and DCAN treat-mentbynewhypoglycemicdrugsKey words:Diabetes mellitus；Diabetic neuropathies；Glucagon-like peptide11背景糖尿病神经病变包括心血管自主神经病变(Cardiovas-cularautonomicneuropathy，CAN)，是1型(Type1diabetes me l itus，T1DM)和2型糖尿病(Type2diabetes me l itus，T2DM)的常见并发症，导致较高发病率和死亡率，在我国T2DM患者中CAN的患病率为12.2%〜22.1%,在不同的研究和人群中表现出广泛的差异［］。
糖尿病心肌病研究现状及回顾
（ ３ ０ １ ４０７）
的异 常［ １ １。 ｏ ２２ 肾素 ． ． 血管 紧张 素． 固酮系统 （ Ａ ） 醛 Ｒ ＡＳ 的激活
・ 讯作者： ， 任医师 ， 教授： 通 女 主 副 单位 同上
心脏 局部 存在 Ｒ ， Ｒ 与 维持 和改变 心肌 的 ＡＳ 而 ＡＳ
结构有 关 。在糖 尿 病环 境 下 ， 心脏 局部 Ｒ ＡＳ系统 被
Ｃ是促 使正常心 肌发 生糖尿病 心肌病 变的重要媒介 ， 且心 肌损 伤 的程度 与 蛋 白激酶 Ｃ增 强的活性成 正 比
静 脉明显 充盈 、 腔和腹 腔积 液 以及 奔马率 等 。 胸 ２ 心 电图。可 正常 ， ） 也可 呈见 多种心 律 失常 ， 如
左心 房 的增 大 、 室传 导阻滞 以及 室 内传 导 阻滞 ， 房 有
维普资讯
２０ 年第 １ 第 ５ Ｏｒ ７ ７卷
・
２８ ・ ７
糖 尿病心肌 病研究 现状及 回顾
柯 浩亮 张莹 雯
武汉 ４ ０ ７ ３ ０１ 武汉 大学中南医 院中西医结合科
【 中图分类号 ］ ５２２ Ｒ ４．
【 文献标识码 】 Ａ
【 文章编号 】０ ４５ Ｓ－ ＴＴ的改变 是唯 一的变 化 。 ３ 超 声心动 图 。左心 房增 大 、 ） 左心 室舒 张功 能 降低 是糖 尿病心肌病 的早 期表现 【， ２ 中后期 表现为心 】 肌局 限性 回声增 强、 增粗 呈斑 点状 反射 、 左心 室壁增 厚、 等容 收缩期（Ｅ ） 长和左 心 室射 血时 间（Ｖ Ｔ Ｐ Ｐ延 Ｌ Ｅ） 缩 短 、Ｅ ／Ｖ Ｔ增 大等【 。 Ｐ ＰＬ Ｅ ３ 】
２ 糖尿病 心肌病 的发病机 理
２１ 心肌 细胞 代 谢 障碍 ． ２１１ 糖 代谢 障碍 高 血糖 本 身可诱 导冠状 动脉 、 ．． 主 动脉 弓、主动 脉 瓣 的粥样 硬化 损伤 ， 可造 成心脏 微 血管 细胞 间层 的改变 ， 还可 以引起 正 常心肌 发 它
的异 常［ １ １。 ｏ ２２ 肾素 ． ． 血管 紧张 素． 固酮系统 （ Ａ ） 醛 Ｒ ＡＳ 的激活
・ 讯作者： ， 任医师 ， 教授： 通 女 主 副 单位 同上
心脏 局部 存在 Ｒ ， Ｒ 与 维持 和改变 心肌 的 ＡＳ 而 ＡＳ
结构有 关 。在糖 尿 病环 境 下 ， 心脏 局部 Ｒ ＡＳ系统 被
Ｃ是促 使正常心 肌发 生糖尿病 心肌病 变的重要媒介 ， 且心 肌损 伤 的程度 与 蛋 白激酶 Ｃ增 强的活性成 正 比
静 脉明显 充盈 、 腔和腹 腔积 液 以及 奔马率 等 。 胸 ２ 心 电图。可 正常 ， ） 也可 呈见 多种心 律 失常 ， 如
左心 房 的增 大 、 室传 导阻滞 以及 室 内传 导 阻滞 ， 房 有
维普资讯
２０ 年第 １ 第 ５ Ｏｒ ７ ７卷
・
２８ ・ ７
糖 尿病心肌 病研究 现状及 回顾
柯 浩亮 张莹 雯
武汉 ４ ０ ７ ３ ０１ 武汉 大学中南医 院中西医结合科
【 中图分类号 ］ ５２２ Ｒ ４．
【 文献标识码 】 Ａ
【 文章编号 】０ ４５ Ｓ－ ＴＴ的改变 是唯 一的变 化 。 ３ 超 声心动 图 。左心 房增 大 、 ） 左心 室舒 张功 能 降低 是糖 尿病心肌病 的早 期表现 【， ２ 中后期 表现为心 】 肌局 限性 回声增 强、 增粗 呈斑 点状 反射 、 左心 室壁增 厚、 等容 收缩期（Ｅ ） 长和左 心 室射 血时 间（Ｖ Ｔ Ｐ Ｐ延 Ｌ Ｅ） 缩 短 、Ｅ ／Ｖ Ｔ增 大等【 。 Ｐ ＰＬ Ｅ ３ 】
２ 糖尿病 心肌病 的发病机 理
２１ 心肌 细胞 代 谢 障碍 ． ２１１ 糖 代谢 障碍 高 血糖 本 身可诱 导冠状 动脉 、 ．． 主 动脉 弓、主动 脉 瓣 的粥样 硬化 损伤 ， 可造 成心脏 微 血管 细胞 间层 的改变 ， 还可 以引起 正 常心肌 发 它
SGLT2i对糖尿病心肌保护作用及机制研究进展
SGLT2i对糖尿病心肌保护作用及机制研究进展
沈泽昱;许富康;唐伟良
【期刊名称】《医药前沿》
【年(卷),期】2024(14)6
【摘要】钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT2i)是新型的降糖药物,通过其独特的降糖机制来调整患者的血糖。
目前的很多研究发现SGLT2i在降低血糖的同时也能使患者的心功能受益,但是目前其作用机制尚未完全明确,本文对其相关机制的研究进展进行综述。
【总页数】5页(P27-30)
【作者】沈泽昱;许富康;唐伟良
【作者单位】绍兴文理学院内科学系;绍兴市人民医院心内科
【正文语种】中文
【中图分类】R542.2
【相关文献】
1.外源性硫化氢对糖尿病心肌病保护作用机制的研究进展
2.缺血后处理对糖尿病患者缺血再灌注心肌保护作用弱化机制的研究进展
3.SGLT2i恩格列净对2型糖尿病患者心脏保护作用的研究进展
4.抗菌肽LL-37对糖尿病心肌病大鼠心肌损伤的保护作用及其机制
5.SGLT2i对老年糖尿病病人心血管保护机制的研究进展
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１．２
１９７４年，Ｈａｍｂｒｙ等１２嗵过进一步病
ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活在氧化损伤中的作用。
理研究，首次提出了糖尿病心肌病（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ。 ＤＣＭ）的概念，并认为糖尿病心肌病与糖尿病特有的代谢有 关。ＤＣＭ现已被公认为是一个独立的、特异的心肌疾病，其临 床特征早期以心脏舒张功能不全、晚期以收缩功能不全为 主，容易发生充血性心力衰竭，但它的发病机制仍是众说纷 纭。近３０年来，依据大量的流行病学、病理解剖学及动物、临 床研究，糖尿病心肌病作为一种独立性疾病，不同于高血压、 冠心病及其他原因心脏疾病的病理生理改变。研究∞｝ｉ正实糖 尿病心肌病（ＤＣＭ）是由糖尿病引起的、与血管疾病间时伴行 或单独发牛的特殊性心肌病。糖尿病心肌病是心肌对糖尿病 的急性反应而导致的慢性病理改变。这些急性反应包括基因 表达异常、信号传导改变及细胞凋亡。 高血糖是糖尿病心肌病的主要病因，但其诱导的炎症反 应引起心肌细胞凋亡成为近几年学者研究的热点，本文就其 研究进展做一综述。
的酶解物ＮＡＤＰＨ与ｇｐ９１ｐｈｏｘ连接在细胞膜的胞浆面释放 两个电子，传递给ＦＡＤ形成两个亚铁血红素组，最后在接受 膜对面的两个阴离子通过细胞膜，通过通道与一方面的质子 的传递达到电的平衡。一但被激动吞噬细胞会产生大量的过 氧化物导致氧化损伤。目前研究的结果是心力衰竭终末期心 脏中ＮＡＤＰＨ氧合酶活性的增加是心肌纤维膜上的ｐ４７ｐｈｏｘ 的易位而不是氧合酶亚单位表达的显著增加。氧化应激的增 强可以激活氧化还原信息途径而导致改变基因的表达，而这 种表达与心脏的肥厚、纤维化和重构有关。氧化应激可以促 进心肌细胞凋亡、减低ＮＯ的生物活性而导致内皮功能障碍。 １．３一氧化氮—一氧化氮合酶一过氧亚硝酸盐离子系统的作用 ＮＯ对心脏具有保护和损伤双重作用。在体内，ＮＯ由一 氧化氮合酶（ＮＯＳ）催化左旋精氨酸形成。ＮＯＳ主要有ｃＮＯＳ （结构型ＮＯＳ）和ｉＮＯＳ（诱导型ＮＯＳ），ｅＮＯＳ又分为内皮型和 神经型。近年来研究发现…ｌＮｏ是通过一氧化氮一一氧化氮合
参考文献：
【ｌ】Ａａｂｕｎ Ｊ，Ｖｉｌｌａｒｒｅａｌ ＦＪ．１１１８ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｌｂｒｏｓｉｓ
ｔｈｅ ｓｅｔｔｉｎｇ ｏｆ
ｉｎ
Ｓｏｎｇ等｜１９噬于自己的研究及他人的研究，在体外条件下，补
锌可以防止糖尿病诱导的动物心肌损伤。初步证明，糖尿病 诱导全身性氧化应激，而且锌的不足经常增加心脏对氧化损 伤的易感性。因此，补锌可以预防或延迟糖尿病心肌病的发 生。然而目前锌和金属硫蛋白的抗氧化作用机制仍在探讨 中，这鼓励我们去探索补锌直接应用于糖尿病心肌病的预 防。 ３．２细胞转录因子Ｎｒｆ２防御氧化损伤的作用 细胞转录因子Ｎｒｆ２
糖不仅增加了细胞凋亡的发生，也增加了线粒体细胞色素。
释放和ｃａ８ｐａｓｅ一３活性。这说明，线粒体细胞色素。调节 ｃ鹊ｐａｓｅ一３的激活参与了高糖诱导的心肌细胞凋亡。 ２．３膜受体死亡通路 Ｆｎｓ／ＦａｓＬ系统为上的膜受体死亡通路在细胞凋亡的发生 中起重要作用。当Ｆａｓ和ＦａｓＬ结合后可引起Ｆａｓ受休二三聚体 化，然后在细胞膜上形成凋亡诱导复合物，这个复合物中包 括带有死亡结构域的Ｆａｓ相关蛋白ＦＡＤＤ。ＦＡＤＤ是死亡信 号转录中的一个连接蛋白，通过与下游分子的连接最终 ｃａｏｐａｓｅ一８而诱导细胞凋亡的发生。Ｂｏｊｕｎｇａ等Ｉ”Ｉ的研究显示， 高血糖增加心肌细胞凋亡的同时，也增加了心肌Ｆａｓ受体和
的证据峨７嚷明，血管紧张素ＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）是ＲＡＳ系统中的关键效
应分子，能诱导血管壁和心脏的炎症反应。Ａｎｇ ＩＩ激活受体 ＡＴＩ和ＡＴ２，进而通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
收稿日期：２００９—０２—２０
万方数据
１９６５
酶一过氧亚硝酸盐离子系统综合地影响着糖尿病心血管合并 疾病的发生、发展。在炎症基础上，ｉＮＯＳ催化合成大量的 ＮＯ，进一步可能导致较高浓度的ＯＮＯＯ一产生。ＮＯ与超氧 阴离子（０２一）可快速反应生成强氧化剂ＯＮＯＯ一，低浓度的 ＯＮＯＯ一具有扩张血管、抑制血小板的黏附聚集和白细胞趋 化激活等与ＮＯ类似的作用，而在高浓度却可以通过对氨基 酸的硝化作用导致蛋内质结构破坏，引起过氧化损伤产生强 烈的细胞毒作用。３一硝基酪氨酸是ＯＮＯＯ一与蛋白质酪氨酸
２糖尿病心肌病中心肌细胞凋亡过程 早在２０００年Ａｎｄｒｅａ Ｆｒｕｓｔａｃｉ等学者【１３１研究发现糖尿
了心肌细胞的凋亡，同时线粒体细胞色素。释放和Ｃａｓｐａｓｅ一３ 活性增加。用高糖环境万培养的心肌细胞研究也显示，高血
病患者心肌中有较高数量的心肌细胞死亡现象。糖尿病患者
如合并高血压，心肌细胞死亡的现象更为明显。但在当时，这 一现象对ＤＣＭ发生的重要性尚未被人们所认识。２００６年 Ｃａｉ等ｆ１４１利用转基因糖尿病小鼠模型系统地证明了在糖尿 病早期，高血糖可诱导心脏产生过多的氧或氮自由基。并降低
目前有研究ｆ８陡明ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活与高糖诱导的
心功能不全发生发展密切相关。ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活通过
以下途径唧：①易位后蛋白的修饰和调节亚单位的易位；②氧
合酶亚单位表达的增加。活化的细胞ＮＡＤＰＨ氧合酶是吞噬 细胞（中性粒细胞、单核／巨噬细胞）产生活性氧（ＲＯＳ）的主要 来源。这个过程需要４个亚单位【１０】：ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ、 ｐ４７ｐｈｏｘ和ｇｐ６７ｐｈＯＸ。这些酶的附加部分包括ｐ４０ｐｈｏｘ和小 Ｇ蛋白Ｒａｃ和ＲａｐｌＡ。ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ组成细胞膜的复合 物称为细胞色素ｂ５５８，、位于细胞器和细胞膜的胞浆面。 ｇｐ９１ｐｈｏｘ是这些细胞色素氧合酶的激动剂，连接３个修复成 分：１个ＦＡＤ和２个亚铁血红素分子。另一个蛋白复合物由 ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ、ｐ４０ｐｈｏｘ组成，是在不与细胞色素酶发生 作用的静息的细胞质中。激动了的细胞浆复合物的构型发生 变化，释放ｐ４０ｐｈｏｘ与Ｒａｃ连接。这个激动的细胞浆复合物 与位于细胞膜上的细胞色素酶连接形成的功能酶体被认为 是包括每一个ｐｈｏｘ亚单位的复合体，如Ｒａｃ和ＲａｐｌＡ。还原
ｌｙｍｐｈｏｍａ／ｌｅｕｋｅｍｉａ一２，Ｂｃｌ一
ｃａｓｐａｓｅ一８的表达。从而提示，Ｆａｓ介导的死亡受体通路可能 也参与了高血糖诱导的心肌细胞凋亡。
２）蛋白家族：该家族包括众多成员，该家族的蛋白产物从功能 上可分为两大类。一类是具有凋亡抑制作用的Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘｌ 和Ｂｃｌ—Ｗ等，另一类是具有凋亡促进作用的Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂａｄ和 Ｂｉｄ等，蛋内在生理情况下，抑制凋亡和促进凋亡的成分维持 动态平衡，当促进凋亡的蛋白表达增加时，两者的平衡被打 破，细胞发生凋亡。Ｂ０ｊｕｎｇａ等【１≯用链脲佐菌素诱导的糖尿病 大鼠研究显示，高血糖促进蛋白Ｂａｋ和Ｂａｘ的表达，使心肌 细胞凋亡增加二用抗氧化剂处理后，心肌细胞凋亡减少，同 时Ｂａｋ和Ｂａｘ的表达下降。而Ｂｃｌ一２表达进一步增加。从而 提示，Ｂｃｌ一２蛋自家族成员失衡参与了高糖诱导的心肌细胞 凋亡。 Ｂｃｌ一２基因家族是细胞凋亡紧密相关的原癌基因家族。 其中Ｂａｘ和Ｂｃｌ一２是最主要的凋亡相关蛋白。Ｂｃｌ一２主要位
残基结合牛成的稳定终末代谢物，能敏感反映ＯＮ００一含
量，也是近年来细胞损伤机制研究的热点之一。还有研究［１２１ 表明慢性或急性的活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ
ｏｘｙｇｅｎ
ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）在此
过程中的过量产生也参与糖尿病心血管疾病的发生。ＲＯＳ在 信息传递、基因转录、细胞生长和凋亡及内皮依赖性的血管 舒张中的作用使其成为糖尿病心肌病氧化损伤中主要的部 分。
１高血糖诱导心肌氧化损伤 １．１血管紧张素ＩＩ在氧化损伤中的作用。 肾素一血管紧张素系统（ＲＡＳ）在心血管疾病中起关键作 用，糖尿病增加了机体肾素一血管紧张索系统（ＲＡＳ）的活性，使 血管紧张素ＩＩ的合成增加。Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｏ等１５ｌ的研究显示，链脲佐 菌素诱导的糖尿病大鼠心肌细胞中肾素、血管紧张素原和血 管紧张素ＩＩ水平升高。同时，心肌细胞凋亡增加，且在时间和 空间分布上，血管紧张素ＩＩ水平和心肌细胞凋亡数量一致， 血管紧张素ＩＩ合成的抑制也降低了细胞凋亡的发生。在糖尿 病患者的心脏标本中也发现，局部的血管紧张素ＩＩ合成增 加，同时反映氧化应激的硝基酪氨酸也增加。目前越来越多
万方数据ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
１９６６
究ＭＴ－ＴＧ转基因小鼠发现ＭＴ有抗糖尿病心肌病细胞凋亡 和抗氧化作用。Ｚｈｏｕ等ｆ７１检测ＭＴ－ＴＧ和ＷＴ小鼠的ＡｎｇｌＩ 引起严重的慢性心脏反应。研究发现在早期糖尿病和非糖尿 病心脏损害时，金属硫蛋白抑制Ａｎｇｌｌ诱导的ＮＯＸ依赖性亚 硝酸化损伤和细胞死亡，同时预防晚期ＡｎｇＩＩ诱导的糖尿病 心肌病。 锌是金属硫蛋白基因表达的诱导因子。ＭＴ是富含半胱 氨酸、可有诱导的、多功能、小分子量金属结合蛋白，自抗氧 化、维持微量元素自稳态、重金属解毒等方面有重要作用。锌 可与２００多种金属镁结合，ＭＴ就是其中一种，锌可诱导ＭＴ 合成，可与ＭＴ形成复合物，保护机体免受自由基损伤。同时 锌通过调控ＭＴ表达进而参与机体内稳态维持和功能调节。
于线粒体膜、滑面内质网及核膜上，是从滤泡Ｂ细胞瘤中克 隆出的第一个拈抗凋亡的蛋白，可抑制多种原因引起的细胞 一程序性死亡；Ｂａｘ是Ｂｃｌ一２家族中的促凋亡成员，它是一个可 溶性蛋白分子，主要位于细胞质中，当凋亡信号发生时，Ｂａｘ 从胞质中转移到线粒体并与线粒体膜相结合，发挥促凋亡作 用。相关研究证实Ｂｃｌ一２和Ｂａｘ在细胞内是以同源二聚体 （Ｂａｘ／Ｂａｘ）或异源二聚体（Ｂａｘ／Ｂｃｌ一２）形式存在的，Ｂａｘ与 Ｂｃｌ一２的蛋白量决定同源二聚体与异源二聚体的比值，这对 决定细胞凋亡的易感性起关键作用ｆ１６１。 ２．２线粒体死亡通路 实验表明细胞色素Ｃ从线粒体释放是细胞凋亡的关键 步骤。释放到细胞浆的细胞色素Ｃ在ｄＡＴＰ存在的条件下能 与凋亡相关因子ｌ（Ａｐａｆ一１）结合，使其形成多聚体，并促使 Ｃａｓｐａｓｅ一９与其结合并被激活，从而诱导细胞凋亡。此外，线 粒体还释放凋亡诱导因子，如ＡＩＦ，参与激活Ｃａｓｐａｓｅ。Ｃａｉ等 【１７】用链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠研究显示，糖尿病增加
１９７４年，Ｈａｍｂｒｙ等１２嗵过进一步病
ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活在氧化损伤中的作用。
理研究，首次提出了糖尿病心肌病（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ。 ＤＣＭ）的概念，并认为糖尿病心肌病与糖尿病特有的代谢有 关。ＤＣＭ现已被公认为是一个独立的、特异的心肌疾病，其临 床特征早期以心脏舒张功能不全、晚期以收缩功能不全为 主，容易发生充血性心力衰竭，但它的发病机制仍是众说纷 纭。近３０年来，依据大量的流行病学、病理解剖学及动物、临 床研究，糖尿病心肌病作为一种独立性疾病，不同于高血压、 冠心病及其他原因心脏疾病的病理生理改变。研究∞｝ｉ正实糖 尿病心肌病（ＤＣＭ）是由糖尿病引起的、与血管疾病间时伴行 或单独发牛的特殊性心肌病。糖尿病心肌病是心肌对糖尿病 的急性反应而导致的慢性病理改变。这些急性反应包括基因 表达异常、信号传导改变及细胞凋亡。 高血糖是糖尿病心肌病的主要病因，但其诱导的炎症反 应引起心肌细胞凋亡成为近几年学者研究的热点，本文就其 研究进展做一综述。
的酶解物ＮＡＤＰＨ与ｇｐ９１ｐｈｏｘ连接在细胞膜的胞浆面释放 两个电子，传递给ＦＡＤ形成两个亚铁血红素组，最后在接受 膜对面的两个阴离子通过细胞膜，通过通道与一方面的质子 的传递达到电的平衡。一但被激动吞噬细胞会产生大量的过 氧化物导致氧化损伤。目前研究的结果是心力衰竭终末期心 脏中ＮＡＤＰＨ氧合酶活性的增加是心肌纤维膜上的ｐ４７ｐｈｏｘ 的易位而不是氧合酶亚单位表达的显著增加。氧化应激的增 强可以激活氧化还原信息途径而导致改变基因的表达，而这 种表达与心脏的肥厚、纤维化和重构有关。氧化应激可以促 进心肌细胞凋亡、减低ＮＯ的生物活性而导致内皮功能障碍。 １．３一氧化氮—一氧化氮合酶一过氧亚硝酸盐离子系统的作用 ＮＯ对心脏具有保护和损伤双重作用。在体内，ＮＯ由一 氧化氮合酶（ＮＯＳ）催化左旋精氨酸形成。ＮＯＳ主要有ｃＮＯＳ （结构型ＮＯＳ）和ｉＮＯＳ（诱导型ＮＯＳ），ｅＮＯＳ又分为内皮型和 神经型。近年来研究发现…ｌＮｏ是通过一氧化氮一一氧化氮合
参考文献：
【ｌ】Ａａｂｕｎ Ｊ，Ｖｉｌｌａｒｒｅａｌ ＦＪ．１１１８ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｌｂｒｏｓｉｓ
ｔｈｅ ｓｅｔｔｉｎｇ ｏｆ
ｉｎ
Ｓｏｎｇ等｜１９噬于自己的研究及他人的研究，在体外条件下，补
锌可以防止糖尿病诱导的动物心肌损伤。初步证明，糖尿病 诱导全身性氧化应激，而且锌的不足经常增加心脏对氧化损 伤的易感性。因此，补锌可以预防或延迟糖尿病心肌病的发 生。然而目前锌和金属硫蛋白的抗氧化作用机制仍在探讨 中，这鼓励我们去探索补锌直接应用于糖尿病心肌病的预 防。 ３．２细胞转录因子Ｎｒｆ２防御氧化损伤的作用 细胞转录因子Ｎｒｆ２
糖不仅增加了细胞凋亡的发生，也增加了线粒体细胞色素。
释放和ｃａ８ｐａｓｅ一３活性。这说明，线粒体细胞色素。调节 ｃ鹊ｐａｓｅ一３的激活参与了高糖诱导的心肌细胞凋亡。 ２．３膜受体死亡通路 Ｆｎｓ／ＦａｓＬ系统为上的膜受体死亡通路在细胞凋亡的发生 中起重要作用。当Ｆａｓ和ＦａｓＬ结合后可引起Ｆａｓ受休二三聚体 化，然后在细胞膜上形成凋亡诱导复合物，这个复合物中包 括带有死亡结构域的Ｆａｓ相关蛋白ＦＡＤＤ。ＦＡＤＤ是死亡信 号转录中的一个连接蛋白，通过与下游分子的连接最终 ｃａｏｐａｓｅ一８而诱导细胞凋亡的发生。Ｂｏｊｕｎｇａ等Ｉ”Ｉ的研究显示， 高血糖增加心肌细胞凋亡的同时，也增加了心肌Ｆａｓ受体和
的证据峨７嚷明，血管紧张素ＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）是ＲＡＳ系统中的关键效
应分子，能诱导血管壁和心脏的炎症反应。Ａｎｇ ＩＩ激活受体 ＡＴＩ和ＡＴ２，进而通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
收稿日期：２００９—０２—２０
万方数据
１９６５
酶一过氧亚硝酸盐离子系统综合地影响着糖尿病心血管合并 疾病的发生、发展。在炎症基础上，ｉＮＯＳ催化合成大量的 ＮＯ，进一步可能导致较高浓度的ＯＮＯＯ一产生。ＮＯ与超氧 阴离子（０２一）可快速反应生成强氧化剂ＯＮＯＯ一，低浓度的 ＯＮＯＯ一具有扩张血管、抑制血小板的黏附聚集和白细胞趋 化激活等与ＮＯ类似的作用，而在高浓度却可以通过对氨基 酸的硝化作用导致蛋内质结构破坏，引起过氧化损伤产生强 烈的细胞毒作用。３一硝基酪氨酸是ＯＮＯＯ一与蛋白质酪氨酸
２糖尿病心肌病中心肌细胞凋亡过程 早在２０００年Ａｎｄｒｅａ Ｆｒｕｓｔａｃｉ等学者【１３１研究发现糖尿
了心肌细胞的凋亡，同时线粒体细胞色素。释放和Ｃａｓｐａｓｅ一３ 活性增加。用高糖环境万培养的心肌细胞研究也显示，高血
病患者心肌中有较高数量的心肌细胞死亡现象。糖尿病患者
如合并高血压，心肌细胞死亡的现象更为明显。但在当时，这 一现象对ＤＣＭ发生的重要性尚未被人们所认识。２００６年 Ｃａｉ等ｆ１４１利用转基因糖尿病小鼠模型系统地证明了在糖尿 病早期，高血糖可诱导心脏产生过多的氧或氮自由基。并降低
目前有研究ｆ８陡明ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活与高糖诱导的
心功能不全发生发展密切相关。ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活通过
以下途径唧：①易位后蛋白的修饰和调节亚单位的易位；②氧
合酶亚单位表达的增加。活化的细胞ＮＡＤＰＨ氧合酶是吞噬 细胞（中性粒细胞、单核／巨噬细胞）产生活性氧（ＲＯＳ）的主要 来源。这个过程需要４个亚单位【１０】：ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ、 ｐ４７ｐｈｏｘ和ｇｐ６７ｐｈＯＸ。这些酶的附加部分包括ｐ４０ｐｈｏｘ和小 Ｇ蛋白Ｒａｃ和ＲａｐｌＡ。ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ组成细胞膜的复合 物称为细胞色素ｂ５５８，、位于细胞器和细胞膜的胞浆面。 ｇｐ９１ｐｈｏｘ是这些细胞色素氧合酶的激动剂，连接３个修复成 分：１个ＦＡＤ和２个亚铁血红素分子。另一个蛋白复合物由 ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ、ｐ４０ｐｈｏｘ组成，是在不与细胞色素酶发生 作用的静息的细胞质中。激动了的细胞浆复合物的构型发生 变化，释放ｐ４０ｐｈｏｘ与Ｒａｃ连接。这个激动的细胞浆复合物 与位于细胞膜上的细胞色素酶连接形成的功能酶体被认为 是包括每一个ｐｈｏｘ亚单位的复合体，如Ｒａｃ和ＲａｐｌＡ。还原
ｌｙｍｐｈｏｍａ／ｌｅｕｋｅｍｉａ一２，Ｂｃｌ一
ｃａｓｐａｓｅ一８的表达。从而提示，Ｆａｓ介导的死亡受体通路可能 也参与了高血糖诱导的心肌细胞凋亡。
２）蛋白家族：该家族包括众多成员，该家族的蛋白产物从功能 上可分为两大类。一类是具有凋亡抑制作用的Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘｌ 和Ｂｃｌ—Ｗ等，另一类是具有凋亡促进作用的Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂａｄ和 Ｂｉｄ等，蛋内在生理情况下，抑制凋亡和促进凋亡的成分维持 动态平衡，当促进凋亡的蛋白表达增加时，两者的平衡被打 破，细胞发生凋亡。Ｂ０ｊｕｎｇａ等【１≯用链脲佐菌素诱导的糖尿病 大鼠研究显示，高血糖促进蛋白Ｂａｋ和Ｂａｘ的表达，使心肌 细胞凋亡增加二用抗氧化剂处理后，心肌细胞凋亡减少，同 时Ｂａｋ和Ｂａｘ的表达下降。而Ｂｃｌ一２表达进一步增加。从而 提示，Ｂｃｌ一２蛋自家族成员失衡参与了高糖诱导的心肌细胞 凋亡。 Ｂｃｌ一２基因家族是细胞凋亡紧密相关的原癌基因家族。 其中Ｂａｘ和Ｂｃｌ一２是最主要的凋亡相关蛋白。Ｂｃｌ一２主要位
残基结合牛成的稳定终末代谢物，能敏感反映ＯＮ００一含
量，也是近年来细胞损伤机制研究的热点之一。还有研究［１２１ 表明慢性或急性的活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ
ｏｘｙｇｅｎ
ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）在此
过程中的过量产生也参与糖尿病心血管疾病的发生。ＲＯＳ在 信息传递、基因转录、细胞生长和凋亡及内皮依赖性的血管 舒张中的作用使其成为糖尿病心肌病氧化损伤中主要的部 分。
１高血糖诱导心肌氧化损伤 １．１血管紧张素ＩＩ在氧化损伤中的作用。 肾素一血管紧张素系统（ＲＡＳ）在心血管疾病中起关键作 用，糖尿病增加了机体肾素一血管紧张索系统（ＲＡＳ）的活性，使 血管紧张素ＩＩ的合成增加。Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｏ等１５ｌ的研究显示，链脲佐 菌素诱导的糖尿病大鼠心肌细胞中肾素、血管紧张素原和血 管紧张素ＩＩ水平升高。同时，心肌细胞凋亡增加，且在时间和 空间分布上，血管紧张素ＩＩ水平和心肌细胞凋亡数量一致， 血管紧张素ＩＩ合成的抑制也降低了细胞凋亡的发生。在糖尿 病患者的心脏标本中也发现，局部的血管紧张素ＩＩ合成增 加，同时反映氧化应激的硝基酪氨酸也增加。目前越来越多
万方数据ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
１９６６
究ＭＴ－ＴＧ转基因小鼠发现ＭＴ有抗糖尿病心肌病细胞凋亡 和抗氧化作用。Ｚｈｏｕ等ｆ７１检测ＭＴ－ＴＧ和ＷＴ小鼠的ＡｎｇｌＩ 引起严重的慢性心脏反应。研究发现在早期糖尿病和非糖尿 病心脏损害时，金属硫蛋白抑制Ａｎｇｌｌ诱导的ＮＯＸ依赖性亚 硝酸化损伤和细胞死亡，同时预防晚期ＡｎｇＩＩ诱导的糖尿病 心肌病。 锌是金属硫蛋白基因表达的诱导因子。ＭＴ是富含半胱 氨酸、可有诱导的、多功能、小分子量金属结合蛋白，自抗氧 化、维持微量元素自稳态、重金属解毒等方面有重要作用。锌 可与２００多种金属镁结合，ＭＴ就是其中一种，锌可诱导ＭＴ 合成，可与ＭＴ形成复合物，保护机体免受自由基损伤。同时 锌通过调控ＭＴ表达进而参与机体内稳态维持和功能调节。
于线粒体膜、滑面内质网及核膜上，是从滤泡Ｂ细胞瘤中克 隆出的第一个拈抗凋亡的蛋白，可抑制多种原因引起的细胞 一程序性死亡；Ｂａｘ是Ｂｃｌ一２家族中的促凋亡成员，它是一个可 溶性蛋白分子，主要位于细胞质中，当凋亡信号发生时，Ｂａｘ 从胞质中转移到线粒体并与线粒体膜相结合，发挥促凋亡作 用。相关研究证实Ｂｃｌ一２和Ｂａｘ在细胞内是以同源二聚体 （Ｂａｘ／Ｂａｘ）或异源二聚体（Ｂａｘ／Ｂｃｌ一２）形式存在的，Ｂａｘ与 Ｂｃｌ一２的蛋白量决定同源二聚体与异源二聚体的比值，这对 决定细胞凋亡的易感性起关键作用ｆ１６１。 ２．２线粒体死亡通路 实验表明细胞色素Ｃ从线粒体释放是细胞凋亡的关键 步骤。释放到细胞浆的细胞色素Ｃ在ｄＡＴＰ存在的条件下能 与凋亡相关因子ｌ（Ａｐａｆ一１）结合，使其形成多聚体，并促使 Ｃａｓｐａｓｅ一９与其结合并被激活，从而诱导细胞凋亡。此外，线 粒体还释放凋亡诱导因子，如ＡＩＦ，参与激活Ｃａｓｐａｓｅ。Ｃａｉ等 【１７】用链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠研究显示，糖尿病增加