当前位置：文档之家 › ADC药物商业化进程、平台价值及治疗技术突破(2021年)

ADC药物商业化进程、平台价值及治疗技术突破(2021年)

  • 格式：pdf
  • 大小：2.44 MB
  • 文档页数：32

内容目录 1、 “魔法子弹”——ADC药物迎来黄金时代........................................................................................................ 6 1.1、 ADC药物集靶向性和杀伤性于一身，精确制导的“魔法子弹”威力凸显 ...................................................... 6 1.2、 三要素+组合技术打造ADC药物核心竞争力，技术平台专利价值凸显.................................................... 10 1.3、 ADC药物潜力丰富，有望持续拓宽肿瘤治疗边界 ................................................................................. 15 2、 靶点不断扩大，助力ADC成为肿瘤治疗平台型方法，非癌适应症有望成为下一片蓝海 ................................. 17 2.1、 HER2靶点开发趋于成熟，乳腺癌以外适应症有明显突破 ..................................................................... 17 2.2、 CD家族:ADC药物出现新起点，已验证靶点逐步增加促进药物开发 ...................................................... 22 2.3、 TROP2与BCMA靶点已有新药上市，后续有望出现多个me-better类药物上市 .................................... 23 2.4、 百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场 ................................................................................................... 25 2.5、 ADC技术未来将向XDC方面拓展，非癌适应症有望成为下一片蓝海 .................................................... 27 3、 中国ADC药物商业化元年开启，重点关注平台价值、疗效新突破以及外包产业投资机会 .............................. 29 3.1、 专利平台是管线扩张的关键，应为首要关注点...................................................................................... 30 3.2、 治疗新突破提升产品力，关注新适应症和疗效突破带来的爆款机会........................................................ 31 3.3、 ADC工艺难度极高，CDMO市场前景光明利好全产业链龙头 ............................................................... 32

1图表目录 图1：ADC结构及作用机理 ............................................................................................................................... 6 图2：ADC药物行业发展史 ............................................................................................................................... 7 图3：ADC药物经历三代技术变革 ..................................................................................................................... 7 图4：罗氏Kadcyla历年销售额（亿美元） ........................................................................................................ 9 图5：近20年ADC在研适应症的变化趋势 ........................................................................................................ 9 图6：ADC管线适应症的研发状态(截至2020-7-14) ............................................................................................ 9 图7：不同人源化IgG结构与功能的差异...........................................................................................................11 图8：小分子毒素的分类 ................................................................................................................................. 12 图9：Thiomab技术图解 ................................................................................................................................. 13 图10：ThioBridge技术介绍 ............................................................................................................................ 13 图11：非天然氨基酸法 ................................................................................................................................... 13 图12：分选酶A催化偶联 ............................................................................................................................... 14 图13：ADC的旁杀者效应 .............................................................................................................................. 15 图14： ADC药物可开发的实体瘤抗原靶点 ..................................................................................................... 17 图15：HER2导致细胞增殖和肿瘤发生的作用机理 ........................................................................................... 18 图16：罗氏的Kadcyla的EMILA研究结果 ...................................................................................................... 19 图17：罗氏的Kadcyla的KATHERINE研究结果 ............................................................................................. 19 图18：DS-8201设计结构 ............................................................................................................................... 19 图19：DS-8201在乳腺癌中治疗效果 .............................................................................................................. 20 图20：DS-8201在胃癌中治疗 ........................................................................................................................ 20 图21：RC48裸抗的亲和力 ............................................................................................................................. 21 图22：RC48治疗尿路上皮癌 ......................................................................................................................... 21 图23：Trop2的肿瘤侵袭机制 ......................................................................................................................... 23 图24：Trodelvy治疗效果 ............................................................................................................................... 24 图25：靶向BCMA的ADC作用机制 ............................................................................................................... 25 图26：ROR1在不同发育阶段的表达水平 ........................................................................................................ 27 图27：靶向ROR1的ADC示意图................................................................................................................... 27 图28：ADC研发管线的癌症和非癌症适应症分布 ............................................................................................. 28 图29：远大健康收购RDC药物....................................................................................................................... 28 图30：ADC药物生产过程 .............................................................................................................................. 32

合集下载

2023年中国医药生物ADC行业深度系列调研报告

2023年中国医药生物ADC行业深度系列调研报告

[Table_Info1][Table_Date][Table_Report]2023年中国医药生物ADC行业深度系列调研报告目录1.“魔法子弹”高效杀伤肿瘤，精准靶向治疗时代呼之欲出 (4)1.1. 抗体+连接子+毒素—抗体偶联药物（ADC）兼具靶向性、杀伤性 (4)1.2. CDE频发指导意见规范ADC临床，为百亿赛道保驾护航 (5)1.3. ADC赛道交易不断，临床价值受国际认可 (6)1.4. ADC市场，大有可为 (11)1.5. 三次技术迭代造就今日ADC，治疗窗口扩充明显 (15)2. ADC药物协同共赢的技术核心—抗体、连接子、毒素、偶联技术 (19)2.1. 抗体与靶抗原—ADC的制导系统 (20)2.1.1. ADC靶点的选择 (20)2.1.2. ADC抗体的选择 (21)2.2. 毒素—ADC的杀伤系统 (22)2.2.1. ADC毒素的挑选原则 (22)2.2.2. ADC常用毒素介绍 (22)2.3. 连接子与偶联技术—ADC稳定性的关键因素 (24)2.3.1. 连接子的挑选原则和类型 (24)2.3.2. ADC偶联技术的介绍以及DAR值 (24)2.3.3. ADC药物DAR值的选择 (27)2.4. 海外核心ADC药物平台—Seagen (27)2.5. 海外核心ADC药物平台—第一三共 (29)2.6. ADC技术平台介绍—Synaffix技术 (31)2.7. CDMO企业ADC技术平台介绍 (33)1. “魔法子弹”高效杀伤肿瘤，精准靶向治疗时代呼之欲出1.1. 抗体+连接子+毒素—抗体偶联药物（ADC）兼具靶向性、杀伤性抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）最早起源于1913年，诺奖得主德国科学家保罗·埃尔利希Paul Ehrlich首次提出“Magic bullets”（魔法子弹）设想：将细胞毒药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。

ADC药物进入全面爆发期，全球8款上市，百奥泰、荣昌谁会成为国产第一家？

ADC药物进入全面爆发期，全球8款上市，百奥泰、荣昌谁会成为国产第一家？

ADC药物进入全面爆发期，全球8款上市，百奥泰、荣昌谁会成为国产第一家？今日，关于 ADC 药物的好消息不断。

4 月25 日，武田药品有限公司维布妥昔单抗的上市申请（JXSS1900015）在NMPA 的状态变更为「在审批」，这预示这国内第二款抗体偶联药物即将获批。

维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，Adcetris）由靶向 CD30 蛋白的一种单克隆抗体brentuximab 和一种微管破坏剂（单甲基auristatin E，MMAE）通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。

已获FDA 批准的适应症包括经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）和蕈样肉芽肿（MF）等, 是近 40 年来 FDA 批准的第一个 ALCL 新药，也是第一个针对 cHL 和 PTCL 的一线治疗药物。

第二条新闻是，美国FDA批准荣昌生物ADC新药RC48（disitamab vedotin，商品名：爱地希）直接进入II期临床试验，适应证为HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌。

RC48是我国第一个进入临床研究的ADC药物。

再加上 4 月23 日 Immunomedics 公司的 ADC 药物 Sacituzumab govitecan 获批，1 月 20 日，第一三共的 Enhertu （DS-8201）获批，这两款ADC 都是潜在的重磅炸弹，业内预测，到2024 年，它们的销售额都有望突破 10 亿美金。

接连的好消息，也预示着 ADC 药物经过几十年的发展，终于要爆发了。

惊艳的临床数据2020 年 FDA 新获批的两款 ADC 无疑更具有代表性：Enhertu 是一种靶向HER2 的抗体药物偶联物（ADC），由曲妥珠单抗与依喜替康衍生物组成，用于治疗在转移性疾病中已接受过2 种或 2 种以上抗 HER2 药物治疗的 HER2 阳性、不可切除性或转移性乳腺癌成人患者。

ADC在胃癌治疗中的进展完整版

ADC在胃癌治疗中的进展完整版

ADC在胃癌治疗中的进展完整版胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，表现出显著的分子和表型异质性。

2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。

胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。

胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。

胃癌发生遗传畸变的积累，包括生长因子和/或受体的表达、DNA损伤反应的改变和基因组稳定性的丧失，这些表型为靶向治疗提供了各种靶点。

目前癌症治疗的有效靶点包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。

靶向治疗采用小分子激酶抑制剂（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、双特异性抗体（ZW25、JSKN003）、CAR-T 疗法和抗体偶联药物（ADC）。

ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。

ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内，通过溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。

目前，全球已有100多种候选ADC药物进行临床试验，其中15种ADC 已获批上市。

其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批准用于晚期胃癌治疗。

因此，开发新的ADC药物和治疗模型很重要，它们可能为选择有限的晚期胃癌患者提供新的可能性。

ADC在胃癌的治疗靶点目前临床上批准用于胃癌治疗的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC可能无法完全满足患者的治疗需求。

因此，越来越多的新靶点正在临床试验中被探索和使用。

EGFR，HER3，claudin18.2、GCC、TROP2和SLC44A4均在胃癌患者中过表达，已成为ADC研究的热门靶点。

ADC药物开发面临的挑战

ADC药物开发面临的挑战

ADC药物开发面临的挑战抗体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）最早起源于1913，诺奖得主德国科学家保罗·埃尔利希Paul Ehrlich 首次提出“Magic bullets”（魔法子弹）设想：将细胞毒药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。

ADC的发展历程作为一种新型的肿瘤治疗方法，ADC主要通过选择性地将强效化疗细胞毒素直接投递到肿瘤细胞来发挥功能，此类新型靶向药物的理论基础区别于传统上单纯的靶向联合化疗，以单克隆抗体作为化疗的载体，既能够实现1+1>2的抗肿瘤效应，又能体现高效低毒的治疗优势。

相比之下，传统的化疗无法将健康细胞从肿瘤细胞中区分出来，而抗体药物偶联物具有独特的靶向能力，在经历三代技术迭代，现阶段抗体偶联药物已经能够做到低毒性基础上定向杀死肿瘤细胞，同时旁观效应可以更大程度上保证肿瘤临近细胞的清除，因此，抗体偶联药物正在成为肿瘤治疗领域的一代新星。

ADC研发面临的挑战药物的研发要实现临床有效性和安全性的统一，不能顾此失彼，Mylotarg从上市到退市再到重新上市的历程充分说明了安全性在药物研发中的重要性。

各大药企分别从ADC的各个组成要素切入，以求得到具有高临床价值的ADC产品，但ADC药物作为一个非常复杂的实体，并非几个要素简单组合一下就对患者具有临床获益，即使现在最新一代ADC药物中采用的定点偶联技术也不能保证能研发出疗效良好的产品，代表性的如基因泰克研发的开发的MEDI4276均因安全性问题而折戟沉沙。

由此可见，ADC的开发当前仍面临不少挑战。

01复杂的药代动力学特征ADC给药（主要通过静脉注射）后，主要以结构完整的ADC、裸抗体和游离的载药三种形式存在于体循环中，随着ADC识别靶抗原、内化、去偶联这三种存在形式处于动态变化中。

典型的ADC 药代动力学特征是结构完整的ADC和裸抗体的浓度随着ADC的内化和抗体的清除而不断降低。