组织损伤时中药的作用

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组织损伤时中药的作用
组织损伤和炎症反应的必要步骤是白细胞跨内皮迁移至血管壁间隙,白细胞
与血管内皮的黏附是此过程早期重要的一步。白细胞与血管内皮黏附分子的相互
作用是组织损伤和炎症反应过程的重要分子基础。炎症的重要特征就是白细胞黏
附。炎症时血管内皮细胞被激活而出现选择素分子,与白细胞膜上的配体反应,
使白细胞在血管内皮上滚动。炎症性物质激活白细胞后,其表面的黏附分子受体
即为激活型,血管内皮上的相应配体与白细胞对合,导致白细胞内皮细胞之间的
强烈黏附,引起白细胞移动、趋化。白细胞和内皮细胞的黏附是有选择的。如急
性炎症反应主要是中性粒细胞与血管壁的黏附,而慢性炎症反应则以单核细胞黏
附为主。这是由于白细胞表达黏附分子的差异及细胞因子的不同调节所造成的。
另外,白细胞黏附功能异常将导致免疫功能下降,同样会引起炎症反应和组织损
伤。中药可通过调节白细胞或内皮细胞表面黏附分子的水平来改善白细胞黏附功
能,发挥抗炎作用,从而减少组织损伤。目前的研究主要集中在细胞间黏附分子
1(intercellular adhesion molecule1, ICAM1)及其配体的表达上。大致分以下四个方
面。

1 调节ICAM1表达,抑制白细胞内皮细胞黏附
ICAMl属于免疫球蛋白超家庭的成员,广泛地表达在各种血源性和非血源
性细胞的表面,如白细胞、血管内皮细胞、某些肿瘤细胞等,可以接受各种因素
的影响而呈诱发性表达。这些诱发性因素包括致炎性细胞因子以及高血压、缺氧
和缺血再灌注等。

缺血再灌注损伤是组织损伤的机制之一,黏附分子的作用是缺血再灌注的病
理分子基础,中药调节黏附分子的表达可能是治疗缺血再灌注损伤的机制之一。
正常情况下,脑内ICAM1表达水平很低;脑缺血再灌注时,脑微血管内皮细胞
上ICAMl等黏附分子表达上调,介导白细胞内皮细胞黏附,促进循环白细胞迁
移进入脑实质,导致炎症性脑损伤,多种抗黏附策略对脑缺血再灌注损伤均有保
护作用,应用ICAM1单抗亦能明显减轻缺血再灌注鼠脑组织损伤,表明ICAM1
在脑缺血后白细胞介导的脑缺血早期炎症损伤机制中发挥重要作用。用灯盏花素
50 mg/kg和75 mg/kg治疗,能减轻脑水肿,降低髓过氧化物酶(MPO)活性和抑
制ICAM1表达,从而减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注后脑水肿和中性粒细胞浸润。
粉防己碱可抑制ICAM1 mRNA的转录和核因子κB(NFκB)的激活,抑制脑缺血/
再灌注后中性粒细胞的募集。总之,中药可通过下调ICAM1及(或)其mRNA的
表达来发挥脑保护作用。ICAMl也是肾脏缺血/再灌注损伤所致急性肾衰竭的一
个关键介质,可能的作用是强化中性粒细胞和内皮细胞间的相互作用。

2 降低可溶性ICAM1表达,改善白细胞黏附功能
细胞黏附分子(CAM)是位于多种细胞表面的一类大分子糖蛋白,它通过介导
细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间的黏附作用参与一系列生理、病理过程,发
挥重要作用。在一些因素作用下,细胞黏附分子可以从细胞表面脱落进入血液循
环,形成可溶性细胞黏附分子。正常人血清中有低水平的可溶性slCAM1,它与
位于细胞表面的配体结合后,可抑制细胞过度黏附,从而参与细胞黏附功能的调
节。但生理情况下,sICAM1抗黏附作用很弱,仅有细微调节作用;而病理状态
下,sICAM1水平升高,抗黏附作用显著增强,使白细胞黏附功能明显降低,从
而导致免疫功能的下降。在心脏遭受严重损伤、心脏移植排斥反应、心肌缺血再
灌注及TNFα等细胞因子作用下,心肌细胞膜表面sICAM1量可成倍增加。
sICAM1表达减少可减轻白细胞之间及白细胞与血管内皮细胞之间的黏附,改善
微循环,从而起到抗组织损伤作用。

3 调节CD11b/CD18表达,抑制白细胞内皮细胞黏附
炎症反应中黏附分子表达上调及内皮细胞白细胞黏附增加是炎症反应发展
的重要步骤,而多形核白细胞的黏附分子CD11b/CD18介导此全过程。正常情况
下,CD11b/CD18仅在单核细胞和中性粒细胞膜上呈低水平表达。当病理情况下,
其表达增加,通过与其配体――内皮细胞表达的ICAM1相互作用而介导白细胞
与内皮细胞黏附,此为炎症的早期反应,是组织损伤的关键步骤。

近年来,众多的研究证实,动脉硬化过程是炎症反应参与的结果,抑制慢性
炎症,可以预防血管病变。2型糖尿病患者运用中药复方(生地黄、赤芍、川芎、
当归、丹参、红花、山萸肉、山药、山楂、桑椹子、黄芪、太子参、葛根等)治
疗后,不仅降低了炎症反应的细胞因子TNFα,抑制了多形核白细胞黏附分子
CD11b/CDl8的表达,而且尿白蛋白排泄率的减少与TNFα降低及黏附分子
CD11b/CDl8的表达下降呈正相关。因而认为,该中药复方可能是通过抑制白细
胞的黏附、减少患者的炎症反应而发挥预防血管病变作用。

4 调节淋巴细胞黏附功能,改善免疫功能
现已证明细胞间黏附的分子基础是细胞表面众多黏附分子的相互作用,在免
疫反应发生时,体内产生大量白细胞介素1、TNF等细胞因子,上调细胞表面黏
附分子的表达,促进淋巴细胞与血管内皮细胞的黏附,从而进一步促进免疫反应。

调整淋巴细胞黏附功能是近年的研究热点之一。中药黄连、黄柏的活性成分
小檗碱具有多方面的药理作用,如抗菌、抗炎、抗癌等。研究结果显示,小檗碱
不仅能抑制静止的及IL1、TNF激活的内皮细胞与淋巴细胞的黏附,而且可抑制
IL1激活的淋巴细胞与血管内皮细胞的黏附,此作用主要通过抑制内皮细胞
ICAM1的表达来完成,提示抑制内皮细胞ICAM1的表达是小檗碱抑制淋巴细胞
与内皮细胞黏附的分子机制之一。淋巴细胞与内皮细胞的黏附有除CD18ICAM1
以外的黏附分子介导,如极晚抗原4与血管细胞黏附分子1等,所以小檗碱还可
能通过抑制其他黏附分子的表达而抑制细胞黏附,也可能通过使淋巴细胞
CD11/CDl8的构型改变而减弱与内皮细胞的亲和力。

一般认为黏附分子是辅助性T细胞(help T cell, Th)、细胞毒性T细胞
(cytotoxic T cell, CTL或Tc)活化、增殖及完成各种功能的一个不可缺少的因素,
而Th、Tc细胞是参与免疫反应的主要效应细胞,CD11a+、CD18+分子是其中
重要的黏附分子。用免疫方法复制炎症性肠病(IBD)模型,结果表明,LTR、IL2、
CD8+及T淋巴细胞表面黏附分子CD8+CD11a+、CD8+CD18+表达水平低
下,与正常组比较,差异有统计学意义(P<0.01),与人体发病相似。中药灌肠液
(黄芪15 g、大黄15 g、黄柏15 g、五倍子15 g、白芨15 g)可明显提高Tc细胞
表面CD8+水平及其黏附分子CD11a+、CD18+的表达,提示中药灌肠可能是
通过提高黏附分子CD11a+、CD18+在Tc细胞表面的表达,从而提高Tc细胞的
活化、增殖及其各种功能。

总之,调节黏附分子的表达可能是中药抗组织损伤机制之一。中药可以通过
调节白细胞或内皮细胞黏附分子的表达,减弱白细胞内皮细胞黏附,抑制炎症反
应,从而减少组织损伤,或调节淋巴细胞与内皮细胞的黏附,改善机体免疫功能
而发挥抗组织损伤的作用。